DEPT (lääke) - DEPT (medicine)
Suunnattu entsyymi -aihiolääkehoito ( DEPT ) käyttää kehoon keinotekoisesti lisättyjä entsyymejä muuntaakseen aihiolääkkeet , joilla ei ole biologista aktiivisuutta lainkaan tai heikosti, aktiiviseen muotoon halutussa paikassa kehossa. Monilla syövän kemoterapialääkkeillä ei ole kasvainspesifisyyttä, ja kasvaimen terapeuttisten tasojen saavuttamiseen tarvittavat annokset ovat usein myrkyllisiä muille kudoksille. DEPT -strategiat ovat kokeellinen menetelmä lääkkeen systeemisen toksisuuden vähentämiseksi saavuttamalla korkeat aktiivisen lääkkeen tasot vain halutussa paikassa. Tässä artikkelissa kuvataan DEPT -tekniikan muunnelmia.
Vasta-aineohjattu entsyymi aihiolääkitys (ADEPT)
ADEPT on strategia voittaa kasvaimen selektiivisyyden puutteen ongelmat . Vasta-aine on suunniteltu / kehitetty vastaan kasvaimen antigeeni on liitetty entsyymi , ja injektoitiin veressä, johtaen valikoiva sitoutuminen entsyymin kasvain. Kun kasvaimen ja normaalien kudosentsyymitasojen välinen erottelu on riittävä, aihiolääke annetaan verenkiertoon, joka muuttuu aktiiviseksi sytotoksiseksi lääkeaineeksi entsyymin vaikutuksesta vain kasvaimeen. Selektiivisyys saavutetaan vasta -aineen kasvainspesifisyydellä ja viivästyttämällä aihiolääkkeen antamista, kunnes kasvain- ja kudosentsyymitasojen välillä on suuri ero.
ADEPT on osoittanut kasvaimenvastaista aktiivisuutta ihmisen koriokarsinooman sekä paksusuolen ja rintasyövän eläinkasvainmalleissa .
ADEPT -historia
Ensimmäinen ADEPT: n pilottimittainen kliininen tutkimus tehtiin Charing Cross Hospitalissa , Lontoossa , käyttäen anti-CEA F (ab ') 2 -vasta-ainetta, joka oli konjugoitu bakteeri-entsyymiin karboksipeptidaasi G2 (CPG2).
Ensimmäisessä ADEPT -kliinisessä tutkimuksessa käytetty vasta -aine oli peräisin hiiristä ja entsyymi oli bakteeri. AEC: n molempien komponenttien isäntävasta-aineita oli läsnä kaikkien potilaiden veressä, joilla ei ole immunosuppressiota, päivään 10 mennessä AEC-infuusion jälkeen. Useat potilaat saivat siklosporiinia, koska kaneilla oli osoitettu, että tämä voi viivästyttää isäntävasta -aineiden ilmestymistä liukoisiin proteiineihin.
Myöhemmässä pienimuotoisessa tutkimuksessa Royal Free Hospitalissa , Lontoossa, käytettiin samoja aineita kuin Charing Cross Hospital -tutkimuksessa, mutta protokollaa muutettiin tarjoamaan lisää farmakokineettisiä tietoja ja useimmat potilaat saivat vain yhden hoitojakson.
Geenipohjainen entsyymi-aihiolääkitys (GDEPT)
GDEPT on itsemurhageeniterapia , jossa aihiolääkkeen muuntamiseen tarvittava entsyymi tuotetaan kohdesolussa käyttämällä geeniterapian avulla sille toimitettua geeniä. Kun kohdesolun ja endogeenisen kudoksen välillä on riittävä ero, myrkytöntä aihiolääkettä annetaan ja se muutetaan myöhemmin sen toksiseksi muotoksi kohdesolussa. Järjestelmät, jotka käyttävät virusvektoreita geenin toimittamiseen, tunnetaan nimellä VDEPT .
Virus-ohjattu entsyymi aihiolääkitys (VDEPT)
VDEPT on termi, joka annetaan viruksen käytölle GDEPT -geenin toimittamiseksi. VDEPT: tä voidaan mahdollisesti käyttää parantamaan onkolyyttisten virusten terapeuttista potentiaalia .
Lektiiniohjattu entsyymiaktiivinen aihiolääkitys (LEAPT)
LEAPT on DEPT -muunnelma, jossa hiilihydraattien käsittelyä entsyymin pinnalla käytetään kohdistamaan entsyymiaktiivisuus kyseiseen soluun. Tämä mahdollistaa hyödyntäminen joskus hyvin erityinen sokeri - lektiini vuorovaikutukset löytyy organismeja, mukaan lukien ihmisissä. Periaatteen osoittavat esimerkit ovat osoittaneet, että ne toimittavat kohde-elimille entsyymejä, jotka vapauttavat erityisesti sytotoksisia aineita kasvainten hoitoon.
Polymeeri-ohjattu entsyymi aihiolääkitys (PDEPT)
PDEPT käyttää polymeeri-lääke-konjugaatteja , lääkkeitä, jotka sisältyvät polymeerikuoreen, kuten pHPMA ja jotka on suunniteltu vapautumaan vain tietyn entsyymin vaikutuksesta.
Clostridia-suunnattu entsyymi aihiolääkitys (CDEPT)
CDEPT on Clostridian käyttö aihiolääkkeiden muuttamiseksi aktiivisiksi lääkeaineiksi. CDEPT hyödyntää kiinteiden kasvainten hypoksista ympäristöä kohdistaakseen lääkkeet kasvaimiin käyttämällä kasvaimessa asuvia anaerobisia bakteereja muuntaakseen esilääkkeen aktiiviseen muotoon. Laskimonsisäisesti ruiskutetuilla klostridium -itiöillä on spesifisyys kasvaimia kohtaan, kolonisoimalla kasvainten hypoksiset alueet.
CDEPT -strategia
Ehkä haastavin kysymys syövän hoidossa on se, miten vähennetään injektoitujen syöpälääkkeiden sivuvaikutuksia, joilla on suuri sytotoksisuuspotentiaali . Laajalti käytetty ratkaisu on käyttää entsyymejä, jotka kykenevät muuttamaan suhteellisen myrkyttömän aihiolääkkeen esiasteen aktiiviseksi lääkemuotoksi. Clostridial-suunnattu entsyymi aihiolääkitys (CDEPT) on yksi mahdollisista lähestymistavoista.
Kiinteät kasvaimet , toisin kuin normaalit kudokset, kasvavat nopeasti. Tämän seurauksena syöpäkudokset voivat kärsiä riittämättömästä veren ja hapen saannista. Siksi klostridiat voivat kasvaa kasvaimessa ja tuhota sen erityisesti. (Alun perin Parker ja työtoverit osoittivat, että Clostridium histolyticum -itiöiden injektio hiirien siirrettyihin sarkoomiin johtaa merkittävään kasvaimen hajoamiseen. Pian sen jälkeen osoitettiin, että suora injektio ei ole tarpeen ja että kasvaimen kolonisaatio saatiin helposti itiöiden laskimonsisäinen anto).
CDEPT: ssä aihiolääkettä muuntava entsyymi, jota ilmentää klostridiaalinen ilmentymisplasmidi, muuttaa aihiolääkkeen aktiiviseksi lääkemuodoksi kasvaimessa. Vaikka aihiolääke on inaktiivinen muoto ja sitä voidaan antaa vereen, aihiolääkkeen pilkkomisen tuotteet ovat erittäin sytotoksisia ja osoittavat vaikutuksensa vain kasvainsolujen läheisyydessä.
Vaikeudet klostridiaalisten kantojen suunnittelussa ovat rajoittaneet muiden entsyymi -aihiolääkitysjärjestelmien käyttöä. Tähän mennessä CDEPT: ssä on käytetty kahta entsyymiä: sytosiinideaminaasia ja nitroreduktaasia .