Alfa -1 -antitrypsiinipuutos - Alpha-1 antitrypsin deficiency

Alfa-1-antitrypsiinin puute
Muut nimet	α1-antitrypsiinin puute
Alfa-1-antitrypsiinin rakenne
Erikoisuus	Pulmonologia , hepatologia , lääketieteellinen genetiikka
Oireet	Hengenahdistus , hengityksen vinkuminen , kellertävä iho
Komplikaatiot	COPD , kirroosi , vastasyntyneen keltaisuus , pannikuliitti
Tavallinen alku	20-50 vuotta vanha
Syyt	Mutaatio SERPINA1 geenissä
Riskitekijät	Pohjois- Euroopan ja Iberian syntyperä
Diagnostinen menetelmä	Perustuu oireisiin, verikokeisiin , geneettisiin testeihin
Differentiaalinen diagnoosi	Astma
Hoito	Lääkkeet, keuhkosiirto , maksansiirto
Lääkitys	Keuhkoputkia laajentavat aineet , inhaloidut steroidit , antibiootit , A1AT -proteiinin infuusio laskimoon
Ennuste	Elinajanodote ~ 50 vuotta (tupakoitsijat), lähes normaali (tupakoimaton)
Taajuus	1/2 500 (eurooppalaiset)

Alfa-1 antitrypsiinin puute ( A1AD tai AATD ) on geneettinen sairaus , joka voi aiheuttaa keuhkosairaus tai maksasairaus . Keuhko -ongelmat alkavat tyypillisesti 20-50 vuoden iässä. Tämä voi johtaa hengenahdistus , hengityksen vinkuminen tai lisääntynyt riski keuhkojen infektioiden . Komplikaatioita voivat olla krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), kirroosi , vastasyntyneen keltaisuus tai pannikuliitti .

A1AD johtuu SERPINA1- geenin mutaatiosta, joka johtaa riittämättömään alfa-1-antitrypsiiniin (A1AT). Keuhkosairauksien riskitekijöitä ovat tupakointi ja ympäristön pöly . Taustalla oleva mekanismi sisältää estetyn neutrofiilielastaasin ja epänormaalin A1AT: n kertymisen maksaan. Se on autosomaalinen rinnakkainen , mikä tarkoittaa, että yksi viallinen alleeli johtaa yleensä lievempään sairauteen kuin kaksi viallista alleelia. Diagnoosia epäillään oireiden perusteella ja se vahvistetaan verikokeilla tai geneettisillä testeillä .

Keuhkosairauksien hoito voi sisältää keuhkoputkia laajentavia aineita , inhaloitavia steroideja ja infektioiden sattuessa antibiootteja . Myös A1AT -proteiinin laskimonsisäisiä infuusioita tai vakavan sairauden keuhkosiirtoa voidaan suositella. Niille, joilla on vaikea maksasairaus, maksansiirto voi olla vaihtoehto. Tupakoinnin välttäminen on suositeltavaa. Myös influenssa- , pneumokokki- ja hepatiittirokotusta suositellaan. Tupakoivien elinajanodote on 50 vuotta, kun taas tupakoimattomien se on lähes normaalia.

Tauti vaikuttaa noin yhdelle 2500 eurooppalaisesta ihmisestä. Vakava puute esiintyy noin yhdellä tuhannesta. Vuonna aasialaiset se on harvinaista. Noin 3%: lla COPD -potilaista uskotaan olevan sairaus. Alfa-1-antitrypsiinipuutos kuvattiin ensimmäisen kerran 1960-luvulla.

Merkit ja oireet

Yksilöt, joilla on A1AD, voivat kehittää kroonista obstruktiivista keuhkosairautta ( emfyseemaa ) kolmekymppisenä tai nelikymppisenä jopa ilman tupakointia , vaikka tupakointi lisää huomattavasti riskiä. Oireita voivat olla hengenahdistus (rasituksen ja myöhemmin levossa), hengityksen vinkuminen ja ysköksen tuotanto. Oireet voivat muistuttaa toistuvia hengitystieinfektioita tai astmaa .

A1AD voi aiheuttaa useita maksasairauteen liittyviä ilmenemismuotoja, kuten maksan vajaatoimintaa ja kirroosia . Vastasyntyneillä alfa-1-antitrypsiinin puute voi johtaa varhaiseen keltaisuuteen, jota seuraa pitkäaikainen keltaisuus. 3–5%: lla lapsista, joilla on ZZ-mutaatioita, kehittyy hengenvaarallinen maksasairaus, mukaan lukien maksan vajaatoiminta. A1AD on johtava syy maksansiirtoon vastasyntyneillä. Vastasyntyneillä ja lapsilla A1AD voi aiheuttaa keltaisuutta, huonoa ruokintaa, huonoa painonnousua, hepatomegaliaa ja splenomegaliaa .

Olosuhteet, jotka liittyvät alfa-1-antitrypsiinin puutteeseen, johtuen AAT: n vähäisyydestä verenkierrossa, mikä mahdollistaa estämättömän tulehduksen keuhkoissa ja mutatoituneen AAT: n kertymisen maksaan

Keuhkoahtaumataudin ja kroonisen maksasairauden lisäksi α ₁ -antitrypsiinin puutos on yhdistetty nekrotisoivaan pannikuliittiin (ihosairaus) ja granulomatoosiin ja polyangiittiin , jossa verisuonitulehdus voi vaikuttaa useisiin elimiin, mutta pääasiassa keuhkoihin ja munuaisiin.

Genetiikka

Serpin-peptidaasin estäjä, klade A, jäsen 1 ( SERPINA1 ) on geeni, joka koodaa proteiini alfa-1-antitrypsiiniä . SERPINA1 on lokalisoitu kromosomiin 14q32. Yli 75 SERPINA1 -geenin mutaatiota on tunnistettu, ja monilla niistä on kliinisesti merkittäviä vaikutuksia. Yleisin syy vakavaan puutteeseen, PiZ, on yhden emäsparin substituutio, joka johtaa glutamiinihapon ja lysiinin mutaatioon kohdassa 342 (dbSNP: rs28929474), kun taas PiS: n aiheuttaa glutamiinihapon ja valiinin mutaatio kohdassa 264 (dbSNP : rs17580). Muita harvinaisempia muotoja on kuvattu.

Patofysiologia

Valokuva mikrobiopsiasta potilaalta, jolla on alfa-1-antitrypsiinipuutos. PAS, jossa on diastaasivärjäys, näyttää tälle taudille tyypillisiä diastaasia kestäviä vaaleanpunaisia ​​palloja.

A1AT pääasiassa tuotetaan maksassa , joidenkin tuotettu enterosyyttien ja monosyyttien , ja yksi sen toiminnoista on suojata keuhkoja päässä neutrofiilielastaasi , entsyymiä, joka voi häiritä sidekudosta. Normaalit alfa-1-antitrypsiinin pitoisuudet veressä voivat vaihdella analyysimenetelmän mukaan, mutta ovat tyypillisesti noin 1,0-2,7 g/l. Yksilöillä, joilla on PiSS-, PiMZ- ja PiSZ -genotyypit , A1AT -pitoisuus veressä laskee 40-60%: iin normaalitasosta; tämä yleensä riittää suojaamaan keuhkoja elastaasin vaikutuksilta tupakoimattomilla. Kuitenkin yksilöillä, joilla on PiZZ -genotyyppi, A1AT -tasot ovat alle 15% normaalista, ja he todennäköisesti kehittävät panlobulaarisen emfyseeman nuorena. Tupakansavu on erityisen haitallista henkilöille, joilla on A1AD. Lisäksi lisäämään tulehduksellinen reaktio hengitysteissä , tupakansavu suoraan inaktivoi alfa-1-antitrypsiini, jonka hapettamalla olennainen metioniini tähteitä sulfoksidiksi muotoja, vähentäen entsyymin aktiivisuutta tekijällä 2000.

A1AT -puutteen vuoksi keuhkosairauden patogeneesi on erilainen kuin maksasairauden patogeneesi, joka johtuu epänormaalien A1AT -proteiinien kertymisestä maksaan, mikä johtaa maksavaurioon. Sellaisena keuhkosairaus ja A1AT -puutteen maksasairaus eivät näytä liittyvän toisiinsa, ja yhden esiintyminen ei näytä ennustavan toisen läsnäoloa. 10-15% ihmisistä, joilla on PiZZ -genotyyppi, kehittyy maksafibroosiin tai maksakirroosiin , koska A1AT: tä ei eritetä kunnolla ja siksi se kertyy maksaan. A1AT -proteiinin mutantti Z -muoto kärsi tehottomasta proteiinin laskostumisesta (fyysinen prosessi, jossa proteiiniketju saavuttaa lopullisen konformaationsa). 85 prosenttia Z -mutanttimuodosta ei pysty erittymään ja pysymään hepatosyytissä. Lähes kaikki A1AT: n aiheuttamat maksasairaudet johtuvat PiZZ -genotyypistä, vaikka muut genotyypit, joihin liittyy erilaisia ​​mutatoituneiden alleelien yhdistelmiä (heterosygoottiyhdisteet), voivat myös johtaa maksasairauteen. Maksabiopsia tällaisissa tapauksissa paljastaa PAS -positiivisia, diastaasin kestävä sulkeumina hepatosyyteissä. Toisin kuin glykogeeni ja muut diastaasille herkät mukiinit (eli diastaasihoito poistaa PAS -värjäyksen käytöstä), A1AT -puutteelliset hepatosyytit värjäytyvät PAS: llä myös diastaasihoidon jälkeen - tila, jota täten kutsutaan "diastaasiresistentiksi". Näiden sulkeumien tai pallojen kertyminen on tärkein syy maksavaurioon A1AT -puutteessa. Kaikki PiZZ -genotyyppiset henkilöt eivät kuitenkaan kehitä maksasairautta ( epätäydellinen läpäisevyys ), vaikka maksassa on kertynyt mutatoitunut proteiini. Siksi lisätekijät (ympäristöön liittyvät, geneettiset jne.) Vaikuttavat todennäköisesti maksasairauden kehittymiseen.

Diagnoosi

Emfyseema, joka johtuu alfa-1-antitrypsiinin puutteesta

Keuhkojen tietokonetomografia , josta ilmenee keuhkolaajentuma ja pullistumat potilailla , joilla on tyypin ZZ alfa-1-antitrypsiinipuutos. Myös keuhkojen tiheys lisääntyy alueilla, joilla keuhkokudos puristuu bullaeilla.

A1AD -diagnoosin kultastandardi koostuu verikokeista AAT -proteiinin fenotyypin tai DNA: n genotyyppianalyysin määrittämiseksi. Maksan biopsia on kultainen standardi maksafibroosin laajuuden määrittämiseksi ja kirroosin esiintymisen arvioimiseksi.

A1AT -puutos on edelleen diagnosoimatta monilla potilailla. Potilaat merkitään yleensä COPD: ksi ilman perimmäistä syytä. On arvioitu, että noin 1 prosentilla kaikista keuhkoahtaumatautipotilaista on todella A1AT -puutos. Testausta suositellaan niille, joilla on keuhkoahtaumatauti, selittämätön maksasairaus , selittämätön keuhkoputkentulehdus, granulomatoosi ja polyangiitti tai nekroottinen pannikuliitti. Amerikkalaiset ohjeet suosittelevat, että kaikki keuhkoahtaumatautia sairastavat ihmiset testataan, kun taas brittiläiset ohjeet suosittelevat tätä vain niille, jotka kehittävät keuhkoahtaumataudin nuorena, jolla on rajoitettu tupakointihistoria tai joilla on suvussa. Ensimmäinen suoritettu testi on seerumin A1AT -taso. Alhainen A1AT -taso vahvistaa diagnoosin ja lisäarviointi A1AT -proteiinin fenotyypillä ja A1AT -genotyypillä tulee suorittaa myöhemmin.

Koska proteiinielektroforeesi ei tee täysin eroa A1AT: n ja muiden alfa-1-asemassa olevien pienien proteiinien (agaroosigeeli) välillä, antitrypsiini voidaan mitata suoraan ja spesifisemmin käyttäen nefelometristä tai immunoturbidimetristä menetelmää. Siten proteiinielektroforeesi on hyödyllinen seulontaan ja yksilöimään yksilöitä, joilla todennäköisesti on puutos. A1AT analysoidaan edelleen isoelektrisellä fokusoinnilla (IEF) pH-alueella 4,5-5,5, jossa proteiini kulkee geelissä sen isoelektrisen pisteen tai varauksen mukaan pH-gradientissa. Normaalia A1AT: tä kutsutaan M: ksi, kun se kulkee kohti tällaisen IEF -geelin keskustaa. Muut vaihtoehdot ovat vähemmän toiminnallisia ja niitä kutsutaan AL: ksi ja NZ: ksi riippuen siitä, kulkevatko ne proksimaalisesti vai distaalisesti M -kaistalle. Poikkeavien nauhojen esiintyminen IEF: ssä voi merkitä alfa-1-antitrypsiinin puutteen esiintymistä. Koska tunnistettujen mutaatioiden määrä on ylittänyt aakkosten kirjainten määrän, alanimikkeitä on lisätty viimeisimpiin löytöihin tällä alalla, kuten edellä kuvatussa Pittsburghin mutaatiossa. Koska jokaisella ihmisellä on kaksi kopiota A1AT -geeniä, heterosygootilla, jossa on kaksi erilaista geenikopiota, voi olla kaksi erilaista juovaa, jotka näkyvät sähkötarkennuksessa, vaikka heterotsygootilla, jossa on yksi nollamutantti, joka poistaa geenin ilmentymisen, näkyy vain yksi vyöhyke. Verikokeiden tuloksissa IEF -tulokset merkitään esim. PiMM: ksi, jossa Pi tarkoittaa proteaasi -inhibiittoria ja "MM" on kyseisen henkilön raidallinen kuvio.

Muita havaitsemismenetelmiä ovat entsyymiin kytketyn immunosorbenttimääritysten käyttö in vitro ja radiaalinen immunodiffuusio . Alfa-1-antitrypsiinitasot veressä riippuvat genotyypistä. Jotkut mutanttimuodot eivät taittu kunnolla ja ovat siten kohdennettuja tuhoutumiseen proteasomissa , kun taas toisilla on taipumus polymeroitua , minkä jälkeen ne säilyvät endoplasmisessa verkkokalvossa . Joidenkin yleisten genotyyppien seerumitasot ovat:

• PiMM: 100% (normaali)
• PiMS: 80% normaalista A1AT -seerumitasosta
• PiSS: 60% normaalista A1AT -seerumitasosta
• PiMZ: 60% normaalista A1AT -seerumitasosta
• PiSZ: 40% normaalista A1AT -seerumitasosta
• PiZZ: 10-15% (vaikea alfa-1-antitrypsiinipuutos)

Hoito

Keuhkosairauksien hoito voi sisältää keuhkoputkia laajentavia aineita , inhaloitavia steroideja ja infektioiden sattuessa antibiootteja . Myös A1AT -proteiinin laskimonsisäisiä infuusioita tai vakavan sairauden keuhkosiirtoa voidaan suositella. Niille, joilla on vaikea maksasairaus, maksansiirto voi olla vaihtoehto. Tupakoinnin välttämistä ja influenssa- , pneumokokki- ja hepatiittirokotusta suositellaan myös.

Ihmiset, joilla on A1AD: n aiheuttama keuhkosairaus, voivat saada laskimonsisäisiä alfa-1-antitrypsiini-infuusioita, jotka on peräisin luovutetusta ihmisen plasmasta. Tämän lisäterapian uskotaan pysäyttävän taudin kulun ja pysäyttävän keuhkovauriot. Pitkäaikaisia ​​tutkimuksia A1AT-korvaushoidon tehokkuudesta ei ole saatavilla. Tällä hetkellä suositellaan, että potilaat aloittavat augmenttihoidon vasta emfyseeman oireiden ilmaantumisen jälkeen. Vuodesta 2015 lähtien Yhdysvalloissa, Kanadassa ja useissa Euroopan maissa oli neljä IV -augmenttiterapian valmistajaa. IV -hoidot ovat vakiomuotoinen lisäyshoito.

A1AD: n aiheuttama maksasairaus ei sisällä mitään erityistä hoitoa kroonisen maksasairauden tavanomaisen hoidon lisäksi. Kuitenkin kirroosin esiintyminen vaikuttaa hoitoon useilla tavoilla. Maksakirroosia ja portaalihypertensiota sairastavien tulisi välttää kontaktiurheilua pernavamman riskin minimoimiseksi . Kaikki A1AD: tä ja kirroosia sairastavat ihmiset on tutkittava ruokatorven suonikohjujen varalta , ja heidän tulee välttää alkoholin käyttöä . Ei -steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) tulee myös välttää, koska nämä lääkkeet voivat pahentaa maksasairautta yleensä ja nopeuttaa erityisesti A1AD: hen liittyvää maksavaurioita. Lisääntymishoito ei sovellu ihmisille, joilla on maksasairaus. Jos kehittyy progressiivinen maksan vajaatoiminta tai dekompensoitu kirroosi, maksansiirto voi olla tarpeen.

Epidemiologia

PiZZ: n jakelu Euroopassa

Ihmiset Pohjois Euroopan ja Iberian syntyperä ovat korkeimmalla riski A1AD. Neljä prosenttia heistä kantaa PiZ -alleelia ; 1 625 ja 1 2000 ovat homotsygoottisia .

Toinen tutkimus havaitsi esiintymistiheyden 1 1550 yksilöstä. Suurin PiZZ -variantin esiintyvyys kirjattiin Pohjois- ja Länsi -Euroopan maissa keskimääräisellä geenitaajuudella 0,0140. Maailmanlaajuisesti arviolta 1,1 miljoonalla ihmisellä on A1AT -puutos ja noin 116 miljoonaa on mutaatioiden kantajia.

A1AD on yksi yleisimmistä geneettisistä sairauksista maailmanlaajuisesti ja toiseksi yleisin maksaan vaikuttava aineenvaihduntasairaus.

Historia

Carl-Bertil Laurell (1919–2001) löysi A1AD: n vuonna 1963 Lundin yliopistossa Ruotsissa. Laurell, yhdessä lääkärin asuva, Sten Eriksson, tehty löytö todettuaan puuttuessa α ₁ bändi proteiini elektroforeesi viidessä 1500 näytteitä; kolmella viidestä potilaasta todettiin kehittyneen emfyseema nuorena.

Yhteys maksasairauteen tehtiin kuusi vuotta myöhemmin, kun Harvey Sharp et ai. kuvattu A1AD maksasairauden yhteydessä.

Tutkimus

A1AT: n rekombinantteja ja inhaloitavia muotoja tutkitaan. Muiden kokeellisten hoitojen tarkoituksena on estää polymeerin muodostuminen maksassa.

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Alfa-1-antitrypsiinin puute Orphanetissa