Autokriininen signalointi - Autocrine signaling

Autokriininen signalointi on muoto solun signaloinnin , jossa solu erittää hormonin tai kemiallinen lähetti (kutsutaan autokriininen aine), joka sitoutuu autokriiniseen reseptoreihin että samassa solussa, mikä johtaa muutoksiin solussa. Tätä voidaan verrata parakriinisen signaloinnin , intrakriinisen signaloinnin tai klassisen hormonaalisen signaloinnin kanssa.

Esimerkkejä

Eräs esimerkki autokriininen aine on sytokiini interleukiini-1 on monosyyttien . Kun interleukiini-1 tuotetaan vastauksena ulkoisiin ärsykkeisiin, se voi sitoutua solupinnan reseptoreihin samalla solulla, joka tuotti sen.

Toinen esimerkki esiintyy aktivoitujen T-solujen lymfosyyttien , toisin sanoen, kun T-solu indusoidaan kypsyä sitomalla peptidi : MHC kompleksi on antigeeniä esittelevä solu ja, että B7 : CD28- kostimulatorisen signaalin. Aktivoinnin jälkeen "matala-affiniteettiset" IL-2- reseptorit korvataan "korkean affiniteetin" IL-2-reseptoreilla, jotka koostuvat a-, p- ja y-ketjuista. Sitten solu vapauttaa IL-2: n, joka sitoutuu omiin uusiin IL-2-reseptoreihin aiheuttaen itsestimulaation ja lopulta monoklonaalisen T - solupopulaation. Nämä T-solut voivat sitten suorittaa efektoritoimintoja, kuten makrofagien aktivaatio, B-solujen aktivaatio ja soluvälitteinen sytoksisuus .

Syöpä

Kasvaimen kehitys on monimutkainen prosessi, joka vaatii solujen jakautumista , kasvua ja selviytymistä. Yksi lähestymistapa, jota kasvaimet käyttävät kasvun ja eloonjäämisen säätelemiseen, on kasvu- ja eloonjäämistekijöiden autokriininen tuotanto. Autokriinisellä signaloinnilla on kriittinen rooli syövän aktivaatiossa ja myös itsensä ylläpitävien kasvusignaalien tarjoamisessa kasvaimille.

Wnt-polulla

Normaalisti Wnt-signalointireitti johtaa β-kateniinin stabiloitumiseen inaktivoimalla proteiinikompleksi, joka sisältää tuumorisuppressoreita APC ja Axin . Tämä tuho kompleksi yleensä laukaisee β-kateniini fosforylaation , joka indusoi sen hajoamisen. Autokriinisen Wnt-signalointireitin säätelyn poistaminen APC: n ja Axinin mutaatioiden kautta on yhdistetty erityyppisten ihmisen syöpien aktivoitumiseen . Geneettiset muutokset, jotka johtavat autokriinisen Wnt-reitin säätelyn purkamiseen, johtavat epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) ja muiden reittien transaktivaatioon , mikä puolestaan ​​edistää kasvainsolujen lisääntymistä. In kolorektaalisyövän , esimerkiksi mutaatiot APC, ak- siini, tai β-kateniinin edistää β-kateniinin stabilointi ja transkription ja geenien , jotka koodaavat syöpään liittyvien proteiinien . Lisäksi ihmisen rintasyövässä häiriö säätelemättömään Wnt-signalointireittiin vähentää syövän lisääntymistä ja eloonjäämistä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että häiriö Wnt-signalointiin ligandireseptoritasolla voi parantaa syöpähoitojen tehokkuutta.

IL-6

Interleukiini 6 (lyhenne: IL-6) on sytokiini, joka on tärkeä monille solubiologian osa-alueille, mukaan lukien immuunivasteet, solujen eloonjääminen, apoptoosi ja lisääntyminen. Useat tutkimukset ovat hahmottaneet autokriinisen IL-6-signaloinnin merkitystä keuhko- ja rintasyövissä. Esimerkiksi, yksi ryhmä sai positiivinen korrelaatio jatkuvasti aktivoitu tyrosiini-fosforyloituu STAT3 (pSTAT3), löytyy 50% keuhkojen adenokarsinoomat, ja IL-6. Lisätutkimus paljasti, että mutantti EGFR voisi aktivoida onkogeenisen STAT3-reitin säätellyn IL-6-autokriinisignaloinnin kautta.

Vastaavasti HER2: n yli-ilmentyminen tapahtuu noin neljänneksessä rintasyöpistä ja korreloi huonojen ennusteiden kanssa. Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat, että HER2: n yliekspression indusoima IL-6-eritys aktivoi STAT3: n ja muuttuneen geeniekspression, mikä johti IL-6 / STAT3-ekspression autokriiniseen silmukkaan. Sekä hiiren että ihmisen in vivo HER2-yliekspressoivien rintasyöpien mallit tukeutuivat kriittisesti tähän HER2 – IL-6 – STAT3-signalointireittiin. Toinen ryhmä havaitsi, että korkeat seerumin IL-6-tasot korreloivat huonojen lopputulosten kanssa rintasyöpäkasvaimissa. Heidän tutkimuksensa osoittivat, että autokriininen IL-6-signalointi indusoi pahanlaatuisia piirteitä Notch-3: ta ilmentävissä mammosfääreissä.

IL-7

Tutkimus osoittaa, kuinka T-solujen akuutin lymfoblastisen leukemian (T-ALL) välittämä IL-7-sytokiinin autokriininen tuotanto voi osallistua T-ALL: n onkogeeniseen kehitykseen ja tarjota uusia oivalluksia T-ALL-leviämiseen.

VEGF

Toinen autokriinisen syövän signalointiin osallistuva aine on verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF). VEGF, joka on tuotettu karsinoomasoluja, toimii kautta parakriinistä viestintää on endoteelisolujen ja läpi autokriininen signaloinnin karsinoomasoluja. Todisteet osoittavat, että autokriininen VEGF on mukana invasiivisen karsinooman kahdessa pääkohdassa: selviytymisessä ja migraatiossa. Lisäksi osoitettiin, että kasvaimen eteneminen valitsee solut, jotka ovat riippuvaisia ​​VEGF: stä, haastamalla uskomuksen, että VEGF: n rooli syövässä rajoittuu angiogeneesiin . Sen sijaan tämä tutkimus viittaa siihen, että VEGF-reseptoriin kohdennetut lääkkeet voivat heikentää syövän eloonjäämistä ja hyökkäystä sekä angiogeneesiä.

Metastaasien edistäminen

Metastaasi on tärkein syöpäkuolemien syy, ja strategioita invasion estämiseksi tai pysäyttämiseksi puuttuu. Yksi tutkimus osoitti, että autokriinisellä PDGFR- signaloinnilla on olennainen rooli epiteelin ja mesenkymaalisen siirtymän (EMT) ylläpidossa in vitro, jonka tiedetään korreloivan hyvin metastaasien kanssa in vivo. Kirjoittajat osoittivat, että onkogeenisten maitorauhasepiteelisolujen metastaattinen potentiaali vaati autokriinisen PDGF / PDGFR-signalointisilmukan ja että autokriinisen PDGFR-signaloinnin yhteistyö onkogeenisten kanssa tarvittiin selviytymiseen EMT: n aikana. Autokriininen PDGFR-signalointi auttaa myös ylläpitämään EMT: tä, mahdollisesti aktivoimalla STAT1: n ja muut erilliset reitit. Lisäksi PDGFRa: n ja -β: n ilmentyminen korreloi invasiivisen käyttäytymisen kanssa ihmisen rintakarsinoomissa. Tämä osoittaa lukuisat reitit, joiden kautta autokriinisignalointi voi säätää kasvaimen metastaattisia prosesseja.

Terapeuttisten kohteiden kehittäminen

Autokriinisen signaloinnin mekanismin kasvava tieto syövän etenemisessä on paljastanut uusia lähestymistapoja terapeuttiseen hoitoon. Esimerkiksi, autokriinisiä Wnt signalointi voisi tarjota uusi tavoite terapeuttisen intervention avulla Wnt antagonistien tai muita molekyylejä, jotka häiritsevät ligandi - reseptori vuorovaikutusten Wnt-reitin. Lisäksi VEGF-A-tuotanto ja VEGFR-2-aktivaatio rintasyöpäsolujen pinnalla osoittavat erillisen autokriinisen signaalisilmukan läsnäolon, joka antaa rintasyöpäsoluille mahdollisuuden edistää omaa kasvua ja selviytymistä fosforyloimalla ja aktivoimalla VEGFR-2: ta. Tämä autokriininen silmukka on toinen esimerkki houkuttelevasta terapeuttisesta kohteesta .

HER2: n yli-ilmentävissä rintasyövissä HER2 – IL-6 – STAT3-signalointisuhde voitaisiin kohdistaa uusien terapeuttisten strategioiden kehittämiseen. HER2-kinaasin estäjät, kuten lapatinibi, ovat myös osoittaneet kliinistä tehoa HER2: n yli-ilmentävissä rintasyövissä häiritsemällä neuregulin-1 (NRG1) -välitteistä autokriinista silmukkaa.

PDGFR-signaloinnin tapauksessa dominoivan-negatiivisen PDGFR: n yli-ilmentyminen tai syöpälääkkeen STI571 käyttö ovat molempia lähestymistapoja, joita tutkitaan terapeuttisesti metastaasien häiritsemiseksi hiirissä.

Lisäksi voidaan kehittää lääkkeitä, jotka aktivoivat autokriinisen signaloinnin syöpäsoluissa, joita ei muuten tapahtuisi. Esimerkiksi pienimolekyylisen Smac / Diablo - jäljittelijän , joka torjuu apoptoosin estoa, on osoitettu tehostavan kemoterapeuttisten lääkkeiden aiheuttamaa apoptoosia autokriinisesti erittyvän tuumorinekroositekijän alfa (TNFa) kautta. Vastauksena autokriiniseen TNFa-signalointiin Smac-jäljitelmä edistää RIPK1-riippuvan kaspaasi-8-aktivoivan kompleksin muodostumista, mikä johtaa apoptoosiin.

Rooli lääkeresistenssissä

Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet lääkeresistenttien syöpäsolujen kyvystä hankkia mitogeenisiä signaaleja aiemmin laiminlyötyistä autokriinisistä silmukoista aiheuttaen kasvaimen uusiutumista.

Esimerkiksi, vaikka laaja ilmentyminen epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita (poikkeavien eGFR-arvojen) ja EGF-perheen ligandit on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), EGFR-spesifisiä tyrosiinikinaasin estäjät , kuten gefitinibin ovat osoittaneet rajoitettu terapeuttisen menestyksen. Tämän resistenssin ehdotetaan johtuvan siitä, että EGFR: stä erilliset autokriinisen kasvun signalointireitit ovat aktiivisia NSCLC-soluissa. Geeniekspressioprofilointi paljasti spesifisten fibroblastikasvutekijöiden (FGF) ja FGF-reseptorien esiintyvyyden NSCLC-solulinjoissa ja havaitsi, että FGF2, FGF9 ja niiden reseptorit käsittävät kasvutekijän autokriinisen silmukan, joka on aktiivinen gefitinibiresistenttien NSCLC-solulinjojen alaryhmässä .

Rintasyövässä tamoksifeeniresistenssin hankkiminen on toinen suuri terapeuttinen ongelma. On osoitettu, että STAT3: n ja RANTES- ilmentymisen fosforylaatio lisääntyy vasteena tamoksifeenille ihmisen rintasyöpäsoluissa. Tuoreessa tutkimuksessa yksi ryhmä osoitti, että STAT3 ja RANTES edistävät lääkeresistenssin ylläpitämistä säätelemällä anti-apoptoottisia signaaleja ja estämällä kaspaasihajotusta . Nämä STAT3-RANTES-autokriinisignaloinnin mekanismit viittaavat uuteen strategiaan tamoksifeeniresistenttejä kasvaimia sairastavien potilaiden hoidossa.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit