Kannabinoidireseptorin tyyppi 1 - Cannabinoid receptor type 1
Kannabinoidireseptorin tyyppi 1 ( CB 1 ), joka tunnetaan myös nimellä kannabinoidireseptori 1 , on G-proteiinikytketty kannabinoidireseptori, jota ihmisillä koodaa CNR1- geeni . Ihmisen CB 1 -reseptoria on ilmaistu , että ääreishermostossa ja keskushermostossa . Sen aktivoivat: endokannabinoidit , ryhmä taaksepäin suuntautuvia välittäjäaineita, jotka sisältävät anandamidia ja 2-arakidonoyyliglyserolia (2-AG); kasvien fytokannabinoidit , kuten yhdiste THC, joka on psykoaktiivisen kannabiksen vaikuttava aine ; ja THC: n synteettiset analogit . Fytokannabinoidi -tetrahydrokannabivariini (THCV) antagonisoi CB1 : tä .
Ihmisen CB 1 -reseptorin ensisijainen endogeeninen agonisti on anandamidi .
Rakenne
CB 1 -reseptorilla on rakenne, joka on ominainen kaikille G-proteiiniin kytketyille reseptoreille, ja sillä on seitsemän transmembraanista domeenia, jotka on yhdistetty kolmella solunulkoisella ja kolmella solunsisäisellä silmukalla, solunulkoinen N-terminaalinen häntä ja solunsisäinen C-terminaalinen häntä. Reseptori voi esiintyä homodimeerinä tai muodostaa heterodimeerejä tai muita GPCR-oligomeerejä, joilla on eri luokkia G-proteiinikytkettyjä reseptoreita . Havaittuja heterodimeerejä ovat A 2A - CB 1 , CB 1 - D 2 , OX 1 - CB 1 , kun taas monet muut voivat olla vain riittävän stabiileja olemassaololle in vivo. CB 1 -reseptorissa on allosteerinen moduloiva sitoutumiskohdan .
Mekanismi
CB 1 -reseptori on pre-synaptinen heteroretseptori, joka moduloi välittäjäaineiden vapautumista, kun se aktivoidaan annoksesta riippuvalla, stereoselektiivisellä ja hinkuyskätoksiinille herkällä tavalla. CB 1 -reseptori aktivoidaan kannabinoideilla , jotka muodostuvat luonnollisesti kehon sisällä ( endokannabinoidit ) tai tuodaan kehoon kannabiksena tai vastaavana synteettisenä yhdisteenä.
Tutkimukset viittaavat siihen, että suurin osa CB 1 -reseptoreista on kytketty G i/o -proteiinien kautta. Aktivoinnin, CB 1 -reseptori osoittaa sen vaikutukset pääasiassa aktivaation G i , joka vähentää solunsisäisiä cAMP-pitoisuus estämällä sen tuotantoa entsyymi , adenylaattisyklaasia , ja kasvaa mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAP-kinaasin) pitoisuus. Vaihtoehtoisesti, joissakin harvinaisissa tapauksissa CB 1 -reseptorin aktivaatio voidaan kytkeä G- s -proteiineja, jotka stimuloivat adenylaattisyklaasin . cAMP: n tiedetään toimivan toisena viestinvälittäjänä, joka on kytketty erilaisiin ionikanaviin, mukaan lukien positiivisesti vaikuttavat sisäänpäin oikaisevat kaliumkanavat (= Kir tai IRK) ja kalsiumkanavat , jotka aktivoidaan cAMP-riippuvaisella vuorovaikutuksella sellaisten molekyylien kuin proteiinikinaasin kanssa A (PKA), proteiinikinaasi C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun ja muut.
Toiminnallisesti solunsisäisen cAMP-ilmentymisen esto lyhentää esisynaptisten toimintapotentiaalien kestoa pidentämällä A-tason tasoittuvia virtauksia, jotka normaalisti inaktivoidaan PKA: n fosforylaation jälkeen. Tämä esto kasvaa voimakkaammin, kun sitä tarkastellaan aktivoitujen CB 1 -reseptorien vaikutuksen avulla, joka rajoittaa kalsiumin pääsyä soluun, mikä ei tapahdu cAMP: n kautta, vaan suoran G-proteiinin välittämän esteen avulla. Koska presynaptinen kalsiumin sisäänvirtaus on vaatimus vesikkelien vapautumiselle, tämä toiminto vähentää lähetintä, joka tulee synapsiin vapautuessaan. Näiden kahden estävän mekanismin suhteellinen panos riippuu ionikanavan ilmentymisen vaihtelusta solutyypeittäin.
CB 1 -reseptori voidaan myös allosteerisesti moduloidaan synteettisillä ligandeilla on positiivinen ja negatiivinen tavalla. In vivo -altistus THC: lle heikentää pitkäaikaista tehostumista ja johtaa fosforyloidun CREB: n vähenemiseen .
Yhteenvetona voidaan todeta, että CB 1 -reseptoriaktiivisuuden on havaittu liittyvän tiettyihin ionikanaviin seuraavalla tavalla:
- Positiivisesti sisäänpäin suuntautuville ja A-tyypin ulospäin suuntautuville kaliumkanaville.
- Negatiivisesti D-tyypin ulospäin suuntautuville kaliumkanaville
- Negatiivisesti N- ja P/Q-tyypin kalsiumkanaville.
Ilmaisu
CB 1 -reseptoria koodaa geeni CNR1, joka sijaitsee ihmisen kromosomissa 6. Kaksi transkriptivarianttia, jotka koodaavat erilaisia isoformia, on kuvattu tälle geenille. CNR1 ortologeihin on tunnistettu useimpien nisäkkäiden .
CB 1 -reseptori ilmentyy pre-synaptisesti sekä glutaminergisen ja GABAergisiä interneuroneissa, ja vaikutus, toimii neuromodulaattorina estää vapautumisen glutamaatin ja GABA . Toistuva reseptoriagonistien antaminen voi johtaa reseptorin sisäistymiseen ja/tai reseptoriproteiinin signaloinnin vähenemiseen.
Käänteisagonisti MK-9470 merkkeihin voidaan tuottaa in vivo kuvia jakelun CB 1 -reseptorien ihmisen aivojen positroniemissiotomografiassa .
Aivot
CB 1 -reseptorit ilmentyvät tiheimmin keskushermostossa ja ovat suurelta osin vastuussa kannabinoidien sitoutumisen vaikutusten välittämisestä aivoissa. Depolarisoidun neuronin vapauttamat endokannabinoidit sitoutuvat CB 1 -reseptoreihin esisynaptisissa glutamatergisissä ja GABAergisissä neuroneissa, mikä johtaa vastaavasti joko glutamaatin tai GABA: n vapautumisen vähenemiseen. Glutamaatin vapautumisen rajoittaminen aiheuttaa vähentynyttä viritystä, kun taas GABA: n vapautumisen rajoittaminen estää estoa, joka on yleinen lyhytaikaisen plastisuuden muoto , jossa yksittäisen neuronin depolarisaatio indusoi GABA -välitteisen esteen vähenemistä , mikä itse asiassa jännittää postsynaptista solua.
CB 1: n ilmentymisen vaihtelevat tasot voidaan havaita hajulamppussa , aivokuoren alueilla ( neokortex , pyriform cortex , hippocampus ja amygdala ), useissa basaalisten ganglion osissa , talamuksen ja hypotalamuksen ytimissä ja muilla subkortikaalisilla alueilla (esim. Väliseinä ) , aivokuori ja aivorungon ytimet (esim. harmaa periaqueductal ).
Hippokampuksen muodostuminen
CB 1 -mRNA -transkripteja on runsaasti hippokampuksen GABAergisissä interneuroneissa , mikä heijastaa epäsuorasti näiden reseptorien ilmentymistä ja selventää kannabinoidien vakiintunutta vaikutusta muistiin . Nämä reseptorit sijaitsevat tiheästi sarvikuonon pyramidisoluissa, joiden tiedetään vapauttavan glutamaattia . Kannabinoidit tukahduttavat LTP: n ja LTD : n induktion hippokampuksessa estämällä näitä glutamatergisiä neuroneja. Vähentämällä glutamaatin pitoisuutta, joka vapautuu kynnyksen alle, joka on tarpeen depolarisoidakseen postsynaptisen reseptorin NMDA: n , reseptorin , jonka tiedetään liittyvän suoraan LTP: n ja LTD: n induktioon, kannabinoidit ovat ratkaiseva tekijä muistin selektiivisyydessä. Näitä reseptoreita ekspressoivat voimakkaasti GABAergiset interneuronit sekä glutamatergiset pääneuronit. Kuitenkin suurempi tiheys löytyy GABAergic -soluista. Tämä tarkoittaa, että vaikka synaptinen vahvuus/taajuus ja siten potentiaali indusoida LTP: tä pienenee, hippokampuksen nettoaktiivisuus kasvaa. Lisäksi hippokampuksen CB 1 -reseptorit estävät epäsuorasti asetyylikoliinin vapautumista . Tämä toimii moduloivana akselina GABA: ta vastaan, mikä vähentää välittäjäaineiden vapautumista. Kannabinoideilla on todennäköisesti myös tärkeä rooli muistin kehittämisessä, koska ne vastasyntyneet edistävät myeliinin muodostumista ja siten aksonien yksilöllistä erottamista.
Tyvitumake
CB 1 -reseptorit ilmentyvät kaikkialla basaaliganglioissa, ja niillä on vakiintuneet vaikutukset jyrsijöiden liikkeeseen . Kuten hippokampuksessa , nämä reseptorit estävät glutamaatin tai GABA -lähettimen vapautumista , mikä johtaa alentuneeseen viritykseen tai vähentyneeseen estoon sen solun perusteella, jossa ne ilmentyvät. Yhdenmukainen sekä herättävän glutamaatin että inhiboivien GABA -interneuronien vaihtelevan ilmentymisen kanssa molemmissa perus ganglionissa Suorat ja epäsuorat moottorisilmukat, synteettisten kannabinoidien tiedetään vaikuttavan tähän järjestelmään annoksesta riippuvassa kolmivaiheisessa mallissa. Liikkumisaktiivisuuden heikkeneminen näkyy sekä korkeammilla että pienemmillä kannabinoidipitoisuuksilla , kun taas liikkeet voivat lisääntyä kohtuullisilla annoksilla. Näitä annosriippuvaisia vaikutuksia on kuitenkin tutkittu pääasiassa jyrsijöillä, ja tämän kolmivaiheisen mallin fysiologinen perusta edellyttää tulevaa tutkimusta ihmisillä. Vaikutukset voivat vaihdella kannabinoidien levityskohdan, korkeammista aivokuoren keskuksista saadun panoksen ja sen mukaan, onko lääkkeen käyttö yksipuolinen vai kahdenvälinen.
Aivot ja neokorteksi
CB 1 -reseptorin roolia moottorin liikkeiden säätelyssä vaikeuttaa tämän reseptorin lisäekspressio pikkuaivoissa ja neokorteksissa , kahdella alueella, jotka liittyvät liikkeen koordinointiin ja aloittamiseen. Tutkimukset viittaavat siihen, että Purkinje -solut syntetisoivat anandamidia ja vaikuttavat presynaptisiin reseptoreihin estääkseen glutamaatin vapautumisen rakesoluista tai GABA: n vapautumisen korisolujen päätteistä. Neokorteksissa nämä reseptorit keskittyvät paikallisiin interneuroneihin aivokerroksissa II-III ja V-VI. Rotan aivoihin verrattuna ihmiset ilmentävät enemmän CB 1 -reseptoreita aivokuorissa ja amygdalassa ja vähemmän aivoissa, mikä voi auttaa selittämään, miksi motorinen toiminta näyttää olevan heikompi rotilla kuin ihmisillä kannabinoidia käytettäessä.
Selkäranka
Monet dokumentoidut analgeettiset vaikutukset kannabinoidien perustuu vuorovaikutukseen näiden yhdisteiden CB 1 -reseptoreihin selkäytimen interneuroneissa on pinnallinen tasoilla takasarveen , tunnettu rooli nosiseptiivisen käsittely. Erityisesti CB 1 ekspressoituu voimakkaasti selkäytimen dorsaalisen sarven kerroksissa 1 ja 2 ja keskiosassa kanavalla 10. Selkäjuuren ganglioni ilmentää myös näitä reseptoreita, jotka kohdistuvat erilaisiin ääreispäätteisiin, jotka osallistuvat nosiseptioon. Tämän raidan signaalit välitetään myös keskiaivojen periaqueductal grey (PAG). Endogeenisillä kannabinoideilla uskotaan olevan kipua lievittävää vaikutusta näihin reseptoreihin rajoittamalla sekä GABA: ta että PAG-solujen glutamaattia, jotka liittyvät nosiseptiiviseen syöttöprosessointiin.
Muut
CB 1 ilmentyy useissa solutyypeissä aivolisäkkeessä , kilpirauhasessa ja mahdollisesti lisämunuaisessa . CB 1 ilmentyy myös useita soluja, jotka liittyvät aineenvaihduntaan, kuten rasvasolut , lihassolut , maksasolut (ja myös endoteelisolujen , Kupfferin solut ja liposyyttien ja maksan ), ja ruoansulatuskanavan . Sitä ilmaistaan myös keuhkoissa ja munuaisissa .
CB 1 on läsnä Leydig -soluissa ja ihmisen siittiöissä . In naisilla , se on läsnä munasarjoissa , munanjohtimen myometrium , decidua , ja istukka . Se on myös osallistunut alkion asianmukaiseen kehitykseen .
CB 1 ilmentyy myös verkkokalvossa . Verkkokalvossa ne ilmentyvät valoreseptoreissa, sisäisessä plexiformissa, ulommassa plexiformissa, kaksisuuntaisissa soluissa, ganglionisoluissa ja verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluissa. Visuaalisessa järjestelmässä kannabinoidiagonisti indusoi kalsium-, kloridi- ja kaliumkanavien annosriippuvaisen modulaation. Tämä muuttaa pystysuoraa siirtoa fotoretseptori-, kaksisuuntaisen ja ganglion -solujen välillä. Pystysuuntaisen voimansiirron muuttaminen puolestaan johtaa visioon.
Antagonistien käyttö
Selektiivisiä CB 1 -agonisteja voidaan käyttää reseptorin vaikutusten eristämiseen CB 2 -reseptorista, koska useimmat kannabinoidit ja endokannabinoidit sitoutuvat molempiin reseptorityyppeihin. CB 1 -selektiivisiä antagonisteja käytetään painonpudotukseen ja tupakoinnin lopettamiseen (ks. Rimonabantti ). Huomattava määrä CB1 -reseptorin antagonisteja on löydetty ja karakterisoitu. TM38837 on kehitetty CB1 -reseptorin antagonistiksi, joka on rajoitettu kohdistumaan vain perifeerisiin CB1 -reseptoreihin.
Ligandit
Agonistit
Valikoiva
Määrittelemätön teho
Osittainen
Endogeeninen
Fyto/synteettinen
Koko
Endogeeninen
Fyto/synteettinen
Allosteerinen agonisti
- GAT228
Vastustajat
- Cannabigerol
- Ibipinabantti
- Otenabant
- Tetrahydrokannabivariini
- Virodamiini (endogeeninen CB1 -antagonisti ja CB2 -agonisti)
Käänteisagonistit
Allosteeriset modulaattorit
- Lipoksiini A4 - endogeeninen, PAM
- ZCZ-011- PAM
- Pregnenoloni - endogeeninen, NAM
- Kannabidioli - NAM
- Fenofibraatti - NAM
- GAT100 - NAM
- PSNCBAM-1- NAM
- RVD-Hpα- NAM
Sitovia sukulaisuuksia
CB 1 -affiniteetti (K i ) | Tehokkuus CB 1: tä kohtaan | CB 2 -affiniteetti (K i ) | Tehokkuus CB 2: ta kohtaan | Tyyppi | Viitteet | |
---|---|---|---|---|---|---|
Anandamidi | 78 nM | Osittainen agonisti | 370 nM | Osittainen agonisti | Endogeeninen | |
N-arakidonoyylidopamiini | 250 nM | Agonisti | 12000 nM | ? | Endogeeninen | |
2-arakidonoyyliglyseroli | 58,3 nM | Täysi agonisti | 145 nM | Täysi agonisti | Endogeeninen | |
2-arakidonyyliglyseryylieetteri | 21 nM | Täysi agonisti | 480 nM | Täysi agonisti | Endogeeninen | |
Tetrahydrokannabinoli | 10 nM | Osittainen agonisti | 24 nM | Osittainen agonisti | Fytogeeninen | |
EGCG | 33600 nM | Agonisti | 50 000+ nM | ? | Fytogeeninen | |
AM-1221 | 52,3 nM | Agonisti | 0,28 nM | Agonisti | Synteettinen | |
AM-1235 | 1,5 nM | Agonisti | 20,4 nM | Agonisti | Synteettinen | |
AM-2232 | 0,28 nM | Agonisti | 1,48 nM | Agonisti | Synteettinen | |
UR-144 | 150 nM | Täysi agonisti | 1,8 nM | Täysi agonisti | Synteettinen | |
JWH-007 | 9,0 nM | Agonisti | 2,94 nM | Agonisti | Synteettinen | |
JWH-015 | 383 nM | Agonisti | 13,8 nM | Agonisti | Synteettinen | |
JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Täysi agonisti | 2,94 ± 2,65 nM | Täysi agonisti | Synteettinen |
Evoluutio
CNR1 geeniä käytetään eläinten kuten tuman DNA fylogeneettiseen markkeri. Tämä Introniton geeni on ensin käytetty tutkia fylogenia pääryhmää nisäkkäiden , ja osaltaan osoittavat, että istukan tilaukset jaetaan viiteen suurta clades: vajaahampaiset , Afrotheria , laurasiatheria , Euarchonta ja Glires . CNR1 on osoittautunut hyödylliseksi myös alemmilla taksonomisilla tasoilla, kuten jyrsijöillä , ja dermopteraanien tunnistamiseen lähimmistä kädellisten sukulaisista.
Katso myös
- Kannabinoidireseptori 1: n antagonistien löytäminen ja kehittäminen
- Kannabinoidireseptori
- Kannabinoidireseptorin tyyppi 2 (CB 2 )
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Kannabinoidireseptorit: CB 1 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto. Arkistoitu alkuperäisestä 5. maaliskuuta 2012.
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .