Kaptopriili - Captopril
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Ääntäminen | / K æ p t ə s r ɪ l / |
| Kauppanimet | Capoten, muut |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682823 |
| Raskaus luokka |
|
| Reitit hallinnon |
Suun kautta |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | 70–75% |
| Aineenvaihdunta | Maksa |
| Eliminaation puoliintumisaika | 1,9 tuntia |
| Erittyminen | Munuaiset |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligandi | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,057,806 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 9 H 15 N O 3 S |
| Moolimassa | 217,28 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
| (tarkista) | |
Captopril , jota myydään muun muassa tuotenimellä Capoten , on angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) estäjä, jota käytetään verenpaineen ja eräiden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon . Toisin kuin beetasalpaajat, toinen lääkeryhmä angina pectoriksen ja verenpaineen hoitoon, Captopril ei yleensä heikennä älyllisiä tai seksuaalisia toimintoja. Se ei myöskään aiheuta väsymystä beetasalpaajien yhteydessä.
Se patentoitiin vuonna 1976 ja hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1980.
Rakenteen toiminnan suhde
Kaptopriililla on L-proliiniryhmä, joka mahdollistaa sen paremman hyötyosuuden suun kautta otettavissa formulaatioissa. Molekyylin sisällä olevaan tioliosaan on liitetty kaksi merkittävää haittavaikutusta: hapteeni- tai immuunivaste, jota yleisesti pidetään ihottumana sekä dysgeusiaa tai metallista suuta.
Lääketieteellinen käyttö
Kaptopriilin pääasialliset käyttötarkoitukset perustuvat sen vasodilataatioon ja joidenkin munuaistoimintojen estämiseen. Nämä hyödyt näkyvät selvimmin seuraavissa tapauksissa: 1) hypertensio 2) sydänsairaudet, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarkti, 3) munuaisten toiminnan säilyttäminen diabeettisessa nefropatiassa .
Lisäksi se on osoittanut mielialaa kohottavia ominaisuuksia joillakin potilailla. Tämä on johdonmukaista sen havainnon kanssa, että eläinten seulontamallit osoittavat oletettua masennuslääkeaktiivisuutta tälle yhdisteelle, vaikka yksi tutkimus on ollut negatiivinen. Muodollisia kliinisiä tutkimuksia masentuneilla potilailla ei ole raportoitu.
Sitä on myös tutkittu käytettäväksi syövän hoidossa. Kaptopriilin stereoisomeerien raportoitiin myös estävän joitakin metallo- β-laktamaaseja .
Haittavaikutukset
Kaptopriilin haittavaikutuksia ovat yskä, joka johtuu bradykiniinipitoisuuksien noususta plasmassa, angioedeema , agranulosytoosi , proteinuria , hyperkalemia , maunmuutos , teratogeenisuus , posturaalinen hypotensio , akuutti munuaisten vajaatoiminta ja leukopenia . Lukuun ottamatta posturaalista hypotensiota, joka johtuu kaptopriilin lyhyestä ja nopeasta toimintatavasta, useimmat mainituista sivuvaikutuksista ovat yleisiä kaikille ACE: n estäjille. Näistä yskä on yleisin haittavaikutus. Hyperkalemiaa voi esiintyä, varsinkin jos sitä käytetään muiden veren kaliumpitoisuutta kohottavien lääkkeiden, kuten kaliumia säästävien diureettien, kanssa . Muita haittavaikutuksia ovat:
- Kutina
- Päänsärky
- Takykardia
- Rintakipu
- Sydämentykytys
- Dysgeusia
- Heikkous
Haittavaikutus (ADR) profiili kaptopriili on samanlainen kuin muut ACE: n estäjien , yskää on yleisin ADR. Kaptopriiliin liittyy kuitenkin myös yleisesti ihottuma ja makuhäiriöt (metalliset tai maun menetys), jotka johtuvat ainutlaatuisesta tioliosasta .
Kaptopriililla on myös suhteellisen huono farmakokineettinen profiili. Lyhyt puoliintumisaika edellyttää annostelua kaksi tai kolme kertaa päivässä, mikä voi heikentää potilaan vaatimustenmukaisuutta . Kaptopriilin puoliintumisaika on lyhyt, 2-3 tuntia ja vaikutusaika 12-24 tuntia.
Yliannostus
ACE -estäjän yliannostus voidaan hoitaa naloksonilla .
Historia
1960-luvun lopulla, John Vane n Royal College of kirurgien Englannissa työskenteli mekanismeja, joilla elimistö säätelee verenpainetta. Hänen kanssaan tuli brasilialainen Sérgio Henrique Ferreira , joka oli tutkinut brasilialaisen kuonokäärmeen jararaca ( Bothrops jararaca ) -myrkkyä ja toi näytteen kyykäärmeen myrkystä. Vanen tiimi havaitsi, että yksi myrkkyn peptideistä esti selektiivisesti angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) toimintaa, jonka uskottiin toimivan verenpaineen säätelyssä; käärmeen myrkky toimii alentamalla voimakkaasti verenpainetta. 1970 -luvulla ACE: n havaittiin kohottavan verenpainetta hallitsemalla veden ja suolojen vapautumista munuaisista.
Kaptopriili, joka on käärmeen myrkkyn ACE: tä estävän peptidin analogi, syntetisoi ensimmäisen kerran vuonna 1975 kolme tutkijaa yhdysvaltalaisesta lääkeyrityksestä ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (nykyään Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin ja David Cushman. Squibb haki Yhdysvalloilta patenttisuojaa lääkkeelle helmikuussa 1976, US -patentti 4 046 889 myönnettiin syyskuussa 1977 ja kaptopriili hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1980. Se oli ensimmäinen kehitetty ACE -estäjä, ja sitä pidettiin läpimurtona sekä sen mekanismin vuoksi toimintaa ja myös kehitysprosessin vuoksi. 1980 -luvulla Vane sai Nobelin palkinnon ja hänet ritaroitiin työstään, ja Ferreira sai Brasiliasta kansallisen tieteellisten ansiomerkin .
Kehittäminen Kaptopriilin oli yksi varhaisimmista onnistumiset vallankumouksellisen käsitteen ligandin -pohjainen lääkesuunnittelussa . Reniini-angiotensiini- järjestelmä oli tutkittu laajasti puolivälissä 20-luvulla, ja tämä järjestelmä esitetään useita otollinen tavoitteita kehittää uusia verenpainehoitoon. Kaksi ensimmäistä kohdetta, joita yritettiin, olivat reniini ja ACE . Kaptopriili oli huipentuma Squibbin laboratorioiden pyrkimyksille kehittää ACE -estäjä.
Ondetti, Cushman, ja kollegat rakennettu teos, joka oli tehty vuonna 1960 tutkijaryhmä johti John Vane klo Royal College kirurgien Englannissa . Ensimmäisen läpimurron teki Kevin KF Ng vuonna 1967, kun hän havaitsi, että angiotensiini I muuttui angiotensiini II: ksi keuhkojen verenkierrossa plasman sijasta . Sitä vastoin Sergio Ferreira havaitsi, että bradykiniini katosi kulkiessaan keuhkoverenkierron läpi. Angiotensiini I: n muuttumisen angiotensiini II: ksi ja bradykiniinin inaktivoinnin uskottiin olevan sama entsyymi.
Vuonna 1970 käyttäen Sergio Ferreiran tarjoamaa bradykiniiniä tehostavaa tekijää (BPF), Ng ja Vane havaitsivat, että angiotensiini I: n muuttuminen angiotensiini II: ksi estettiin sen kulkiessa keuhkoverenkierron läpi. Myöhemmin BPF: n havaittiin olevan peptidi, joka on myrkkykyyhkyn ( Bothrops jararaca ) myrkyssä , joka oli konvertoivan entsyymin "kerätyn tuotteen estäjä". Kaptopriili kehitettiin tästä peptidistä sen jälkeen, kun QSAR-pohjaisen modifikaation avulla havaittiin , että peptidin terminaalinen sulfhydryyliosa tarjosi suuren ACE-estämisen voimakkuuden .
Captopril sai FDA: n hyväksynnän 6. huhtikuuta 1981. Lääkkeestä tuli geneerinen lääke Yhdysvalloissa helmikuussa 1996, jolloin Bristol-Myers Squibbin yksinoikeus kaptopriilille päättyi.
Kemiallinen synteesi
Kaptopriilin kemiallinen synteesi käsittelemällä L- proliinia (2S) -3-asetyylitio-2-metyylipropanoyylikloridilla emäksisissä olosuhteissa (NaOH), mitä seuraa suojaavan asetyyliryhmän aminolyysi lääkkeen vapaan tiolin paljastamiseksi, on kuvattu hahmo oikealla.
| Kaptopriilin synteesi 1 | Kaptopriilisynteesi 2 |
|---|---|
Menettely 2 poistettu patentista US4105776. Katso esimerkit 28, 29a ja 36.
Toimintamekanismi
Kaptopriili estää angiotensiini I: n muuttumisen angiotensiini II: ksi ja estää verisuonia laajentavien prostaglandiinien hajoamista estäen siten verisuonten supistumista ja edistämällä systeemistä vasodilataatiota .
Farmakokinetiikka
Toisin kuin useimmat ACE: n estäjät, kaptopriilia ei anneta aihiolääkkeenä (ainoa toinen on lisinopriili ). Noin 70% suun kautta annetusta kaptopriilista imeytyy. Biologinen hyötyosuus vähenee, jos ruoka on mahalaukussa. Se metaboloituu osittain ja erittyy muuttumattomana virtsaan .
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Kaptopriili" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- US-patentti 4 046 889 arkistoitu 2019-05-18 Wayback Machine -laitteella