Dravetin oireyhtymä - Dravet syndrome

Dravetin oireyhtymä
Muut nimet Vaikea vastasyntyneen myokloninen epilepsia, vaikea lapsen polymorfinen epilepsia, raja -alueen SMEI (SMEB), raja -arvoinen SMEI, vaikeasti hoidettava lapsuuden epilepsia ja yleistyneet tooniset klooniset kohtaukset (ICEGTCS)
Ääntäminen
Erikoisuus Neurologia

Dravetin oireyhtymä , joka tunnettiin aiemmin nimellä vakava lapsen myokloninen epilepsia ( SMEI ), on autosomaalinen hallitseva geneettinen häiriö, joka aiheuttaa katastrofaalisen epilepsian muodon ja pitkittyy kohtauksia, jotka usein laukaisevat kuumat lämpötilat tai kuume . On erittäin vaikeaa hoitaa kouristuslääkkeillä . Se alkaa usein ennen 1 vuoden ikää, ja 6 kuukautta on ikä, jolloin kohtaukset, joille on tunnusomaista pitkittyneet kouristukset ja jotka laukaisevat kuumetta, alkavat yleensä.

Merkit ja oireet

Dravetin oireyhtymälle on ominaista pitkittyneet kuumeiset ja ei-kuumeiset kohtaukset lapsen ensimmäisen vuoden aikana. Tämä sairaus etenee muihin kohtaustyyppeihin, kuten myoklonisiin ja osittaisiin kohtauksiin, psykomotoriseen viiveeseen ja ataksiaan . Sille on ominaista kognitiivinen heikkeneminen, käyttäytymishäiriöt ja motoriset vajaatoiminnot. Käyttäytymisvajeisiin kuuluu usein hyperaktiivisuutta ja impulsiivisuutta ja harvemmin autistisia käyttäytymismalleja. Dravetin oireyhtymään liittyy myös unihäiriöitä, kuten uneliaisuutta ja unettomuutta . Dravetin oireyhtymää sairastavien kohtaukset pahenevat potilaan ikääntyessä, koska tauti ei ole kovin havaittavissa oireiden ilmaantuessa. Tämä yhdistettynä vaikeusasteeseen, joka vaihtelee kunkin diagnosoidun yksilön välillä ja näiden kohtausten vastustuskykyyn lääkkeille, on tehnyt haastavan kehittää hoitoja.

Dravetin oireyhtymä ilmenee ensimmäisen elinvuoden aikana, ja se alkaa usein noin kuuden kuukauden iässä ja usein kuumekouristuksia (kuumeen aiheuttamia kohtauksia). Lapset, joilla on Dravetin oireyhtymä, kokevat tyypillisesti viivästyneen kielen ja motoristen taitojen kehittymisen, hyperaktiivisuuden ja univaikeudet, krooniset infektiot, kasvu- ja tasapainoongelmat ja vaikeudet toisiin. Tämän häiriön vaikutukset eivät vähene ajan myötä, ja lapset, joilla on diagnosoitu Dravetin oireyhtymä, vaativat täysin sitoutuneita hoitajia, joilla on valtava kärsivällisyys ja kyky seurata niitä tarkasti.

Kuumeiset kohtaukset on jaettu kahteen luokkaan, joita kutsutaan yksinkertaisiksi ja monimutkaisiksi. Kuumeinen kohtaus luokitellaan monimutkaiseksi, jos se on tapahtunut 24 tunnin kuluessa toisesta kohtauksesta tai jos se kestää yli 15 minuuttia. Kuumeista kohtausta, joka kestää alle 15 minuuttia, pidettäisiin yksinkertaisena. Joskus vaatimaton hyperterminen stressitekijä, kuten fyysinen rasitus tai kuuma kylpy, voi aiheuttaa kouristuksia kärsivillä henkilöillä. Kuitenkin kaikki kohtaukset, jotka ovat keskeytyksettä 5 minuutin kuluttua ilman postiktaalisen (normaaliampi; toipumistyyppinen; kohtauksen jälkeinen) tietoisuuden palaamista, voivat johtaa mahdollisesti kuolemaan johtavaan epileptiseen tilaan .

Syyt

Useimmissa tapauksissa Dravetin oireyhtymän mutaatiot eivät ole perinnöllisiä ja mutaatiogeeni löytyy ensimmäistä kertaa yhdestä perheenjäsenestä. 70–90%: lla potilaista Dravetin oireyhtymä johtuu SCN1A- geenin hölynpölymutaatioista , jotka johtavat ennenaikaiseen stop-kodoniin ja siten ei-toiminnalliseen proteiiniin. Tämä geeni koodaa normaalisti hermosolujen jännitteellä varustettua natriumkanavaa Na v 1.1. Hiirimalleissa, nämä menettämisestä toiminto mutaatioita on havaittu tulos vähenemiseen natrium- virtoja ja heikentynyt kiihottuneisuus GABAergisen interneuroneista ja hippokampuksessa . Tutkijat havaitsivat, että Na v 1.1 -kanavien menetys oli riittävä aiheuttamaan epilepsian ja ennenaikaisen kuoleman Dravetin oireyhtymässä.

Dravetin oireyhtymän ensimmäisten merkkien ja oireiden ajoitus tapahtuu suunnilleen samaan aikaan kuin tavalliset lapsuusrokotukset, mikä saa jotkut uskomaan, että rokote oli syy. Tämä on kuitenkin todennäköisesti epäspesifinen vaste kuumeeseen, koska rokotukset aiheuttavat usein kuumetta, ja kuumeen tiedetään liittyvän kouristuksiin Dravetin oireyhtymässä. Joillakin potilailla, jotka esittivät enkefalopatiasta rokotusvahinkoja koskevia väitteitä, todettiin myöhemmin testien aikana todellisuudessa Dravetin oireyhtymä.

Genetiikka

Sairauden genotyyppinen selitys on löydetty spesifisistä jänniteportaalisista natriumkanavageeneistä, jotka tunnetaan nimellä SCN1A ja SCN2A . Nämä geenit sijaitsevat kromosomin 2 pitkällä (q) -varrella kohdassa 24.3 ja koodittavat transmembraanisen natriumkanavaproteiinin alfa -alayksikköä. Mutaatio kummassakin näistä kahdesta geenistä saa yksilön kehittämään toimintahäiriöisiä natriumkanavia, jotka ovat ratkaisevia tiellä kemiallisten signaalien lähettämiselle aivoihin aiheuttaen yksilön myoklonisen epilepsian fenotyyppisen esityksen. Oikein toimiva kanava reagoisi jännite -eroon kalvon poikki ja muodostaisi huokosen, jonka läpi vain natriumionit voivat kulkea. Natriumin virtaus aiheuttaa toimintapotentiaalin muodostumisen muuttamalla väliaikaisesti solun varausta. Kun geeni on mutatoitunut, lopulta käännetty proteiini taittaa huokossegmenttinsä virheellisesti solukalvon sisään, koska sillä on erilainen aminohappokemia, mikä tekee kanavan inaktiiviseksi. On myös mahdollista, että mutaatio vähentää yksilön tuottamien kanavien määrää, mikä johtaa Dravetin oireyhtymän kehittymiseen.

Tällä hetkellä SCN1A -geeni on kliinisesti merkittävin; tähän mennessä suurin määrä epilepsiaan liittyviä mutaatioita esiintyy tässä geenissä. Tyypillisesti misense -mutaatio joko natriumkanavan huokosten S5- tai S6 -segmentissä johtaa kanavan toiminnan menetykseen ja Dravetin oireyhtymän kehittymiseen. SCN1A -mutaation heterotsygoottinen perintö on kaikki mitä tarvitaan viallisen natriumkanavan kehittämiseen; potilailla, joilla on Dravetin oireyhtymä, on edelleen yksi normaali kopio geenistä.

Diagnoosi

Dravetin oireyhtymäsäätiön mukaan DS: n diagnostiset kriteerit edellyttävät, että potilaalla on useita seuraavista oireista:

  • Kouristusten alkaminen ensimmäisen elinvuoden aikana muuten terveellä lapsella
  • Ensimmäiset kohtaukset ovat tyypillisesti pitkittyneitä ja yleistyneitä tai yksipuolisia
  • Muiden kohtaustyyppien esiintyminen (esim. Myokloniset kohtaukset)
  • Kouristukset, jotka liittyvät sairauteen tai rokotuksiin liittyvään kuumeeseen
  • Kouristukset, jotka aiheutuvat pitkäaikaisesta altistumisesta lämpimille lämpötiloille
  • Kouristukset vastauksena voimakkaaseen valaistukseen tai tiettyihin visuaalisiin kuvioihin
  • Aluksi normaalit EEG: t ja myöhemmin EEG: t, joilla on hidastuvia ja vakavia yleistyneitä polyspiikkejä
  • Normaali alkuvaihe, jota seuraa hidas kehitys ensimmäisten elinvuosien aikana
  • Jonkinlainen hypotonia
  • Epävakaa kävely ja tasapainoon liittyvät ongelmat
  • Nilkan pronaatio ja litteät jalat ja/tai kumaran kävelyn kehittyminen iän myötä

Hoito

Kouristuksia Dravetin oireyhtymässä voi olla vaikea hallita, mutta niitä voidaan vähentää kouristuksia ehkäisevillä lääkkeillä, kuten klobatsaamilla , stiripentolilla , topiramaatilla ja valproaatilla . Koska häiriön kulku vaihtelee yksilöittäin, hoitoprotokollat ​​voivat vaihdella. Ruokavalio, jossa on paljon rasvoja ja vähän hiilihydraatteja, voi myös olla hyödyllistä, joka tunnetaan nimellä ketogeeninen ruokavalio . Vaikka ruokavalion säätäminen voi auttaa, se ei poista oireita. Kunnes löydetään parempi hoitomuoto tai parannuskeino, tätä tautia sairastavilla on myokloninen epilepsia loppuelämänsä ajan.

Tiettyjen kouristuslääkkeiden, jotka luokitellaan natriumkanavan salpaajiksi, tiedetään nyt pahentavan kohtauksia useimmilla Dravet -potilailla. Näitä lääkkeitä ovat karbamatsepiini , gabapentiini , lamotrigiini ja fenytoiini .

Hoitoihin kuuluu kognitiivinen kuntoutus psykomotorisen ja puheterapian kautta. Lisäksi valproaattia annetaan usein kuumeisten kohtausten toistumisen estämiseksi ja bentsodiatsepiinia käytetään pitkäaikaisiin kohtauksiin, mutta nämä hoidot eivät yleensä riitä.

Stiripentolin oli ainoa lääke, jonka kaksoissokkoutettu plasebo -kontrolloitu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus suoritettiin, ja tämä lääkitys osoitti tehoa tutkimuksissa. Se toimii GABAergisenä aineena ja GABA A -reseptorin positiivisena allosteerisena modulaattorina . Stiripentoli voi parantaa tulehduksellista tulehduksellista epilepsiaa sekä Dravetin oireyhtymää, jota on täydennetty klobatsaamilla ja valproaatilla, ja se hyväksyttiin Euroopassa vuonna 2007 Dravetin oireyhtymän hoitona, ja sen on todettu vähentävän yleisiä kohtauksia 70%. Tapauksissa, joissa kohtaukset ovat lääkkeille vastustuskykyisempiä, vaihtoehtoisena hoitona käytetään topiramaattia ja ketogeenistä ruokavaliota.

Kannabidioli (CBD) hyväksyttiin Yhdysvalloissa Dravetin oireyhtymän hoitoon vuonna 2018. Vuoden 2017 tutkimus osoitti, että kouristuskohtausten kuukausittainen määrä väheni 12: sta 6: een kannabidiolia käytettäessä verrattuna lumelääkkeeseen 15: stä 14: een.

Vuonna 2020 fenfluramiini hyväksyttiin lääketieteelliseen hoitoon Euroopan unionissa ja Yhdysvalloissa.

Epidemiologia

Dravetin oireyhtymä on vakava epilepsian muoto, joka aiheuttaa noin 10%: n tapauksista lapsilla. Se on harvinainen geneettinen sairaus, joka vaikuttaa arviolta 1: een 20 000–40 000 syntymästä.

COVID-19

Vaikka ei ole selvää, ovatko Dravetin oireyhtymää sairastavat ihmiset erityisen alttiita COVID-19-tartunnalle, viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että sairastuneet henkilöt ja heidän perheensä ovat kärsineet epäsuoria vahinkoja COVID-19-pandemian aikana, kuten terveydenhuollon esteitä, hoitojen menettämistä tai taloudellisia ongelmia kysymyksiä.

Historia

Charlotte Dravet kuvasi ensimmäisen kerran vakavaa lapsuuden myoklonista epilepsiaa Saint Paul Paulissa, Marseillessa Ranskassa vuonna 1978, ja nimi muutettiin myöhemmin Dravetin oireyhtymäksi vuonna 1989. Samankaltaisia ​​kuvauksia antoi Bernardo Dalla Bernardina Veronassa.

Charlotte Figi , jolla diagnosoitiin olevan Dravetin oireyhtymä, oli syynä tavoite tarjota keinoja kannabidiolin käyttöön henkilöille, joilla on vaikeita kohtauksia. Hän kuoli huhtikuussa 2020.

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit