Eikosanoidi - Eicosanoid
Eikosanoidit ovat signaalimolekyylejä, jotka on valmistettu arakidonihapon tai muiden monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) entsymaattisesta tai ei-entsymaattisesta hapetuksesta , jotka ovat, kuten arakidonihappo, 20 hiiliyksikköä. Eikosanoidit ovat alaluokan oxylipins , eli hapetettu rasvahapot eri hiiliyksikköä pituudeltaan, ja ne erottaa muista oxylipins niiden valtava merkitys solun signalointi molekyylejä. Eikosanoidit toimivat erilaisissa fysiologisissa järjestelmissä ja patologisissa prosesseissa, kuten: tulehduksen , allergian , kuumeen ja muiden immuunivasteiden asentaminen tai estäminen ; raskauden keskeytymisen ja normaalin synnytyksen säätely ; edistää kivun havaitsemista ; solujen kasvun säätely ; verenpaineen hallinta ; ja moduloidaan alueellista veren virtausta kudoksiin. Näitä tehtäviä suorittaessaan eikosanoidit toimivat useimmiten autokriinisinä signalointiaineina , jotka vaikuttavat niiden soluihin, tai parakriinisinä signalointiaineina , jotka vaikuttavat soluihin niiden solujen läheisyydessä. Eikosanoidit voivat myös toimia hormonitoimintaa edistävinä aineina kaukana olevien solujen toiminnan kontrolloimiseksi.
On olemassa useita subfamilies eikosanoidien, mukaan lukien useimmat näkyvästi prostaglandiinit , tromboksaanit , leukotrieenit , lipoksiinit , resolvins ja eoxins . Jokaista alaryhmää kohden on mahdollista saada vähintään 4 erillistä metaboliittisarjaa, kaksi sarjaa, jotka on johdettu ω-6 PUFA-yhdisteistä (arakidoni- ja dihomo-gamma-linoleenihapot), yksi sarja on johdettu ω-3 PUFA: sta (eikosapentaeenihappo) ja yksi sarja, joka on johdettu ω-9 PUFA: sta (mead acid). Tämä alaperheen ero on tärkeä. Nisäkkäät, ihmiset mukaan lukien, eivät pysty muuttamaan ω-6: ta ω-3 PUFA: ksi. Tämän seurauksena tissue-6- ja ω-3-PUFA-yhdisteiden ja niitä vastaavien eikosanoidimetaboliittien kudostasot liittyvät suoraan kulutetun ruokavalion ω-6 ja ω-3 PUFA: n määrään. Koska joillakin PUFA-metaboliittisarjoilla ω-6 ja ω-3 on lähes täysin vastakkaiset fysiologiset ja patologiset vaikutukset, on usein ehdotettu, että PU-6-PUFA-rikkaiden ruokavalioiden kulutukseen liittyvät haitalliset seuraukset heijastavat liiallista tuotantoa ja toimintaa FA-6 PUFA-johdetuista eikosanoideista, kun taas ω-3-PUFA-rikkaiden ruokavalioiden kulutukseen liittyvät hyödylliset vaikutukset heijastavat ω-3 PUFA-eikosanoidien liiallista tuotantoa ja toimintaa. Tässä mielessä ω-6 PUFA-johdettujen ja ω-3 PUFA-johdettujen eikosanoidien vastakkaiset vaikutukset keskeisiin kohdesoluihin ovat ω-6- ja ω-3-PUFA-ruokavalion haitallisten ja hyödyllisten vaikutusten taustalla tulehdukseen ja allergiareaktioihin , ateroskleroosi , kohonnut verenpaine , syövän kasvu ja monet muut prosessit.
Nimikkeistö
Rasvahappolähteet
"Eikosanoidi" ( eicosa- , kreikan kielellä "kaksikymmentä"; ks. Ikosaedri ) on yhteinen termi 20- hiiliyksikköisiä suoraketjuisia monityydyttymättömiä rasvahappoja (PUFA), jotka on metaboloitu tai muutettu muulla tavalla happipitoisiksi tuotteiksi. Eikosanoidien PUFA -esiasteita ovat:
- Arakidonihappo ( AA ), eli 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z- eikosatetraeenihappo on ω-6-rasvahappo, jossa on neljä kaksoissidosta cis-konfiguraatiossa (katso Cis-trans-isomeria ), kukin sijaitsee hiilen välissä 5- 6, 8-9, 11-12 ja 14-15.
- Adreniinihappo ( AdA ), 7,10,13,16-dokosatetraeenihappo, on ω-6-rasvahappo, jossa on neljä cis-kaksoisrajaa, joista jokainen sijaitsee hiilen 7-8, 10-11, 13-14 ja 17-18 välillä .
- Eikosapentaeenihappo ( EPA ), eli 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z- eikosapentaeenihappo on ω-3-rasvahappo, jossa on viisi cis-kaksoissidosta, kumpikin hiilen 5-6, 8-9, 11 välissä -12, 14-15 ja 17-18.
- Dihomo-gamma-linoleenihappo ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z- eikosatrienohappo on ω-6-rasvahappo, jossa on kolme cis-kaksoissidosta, joista jokainen sijaitsee hiilen 8-9, 11-12 ja 14-15 välillä .
- Mead-happo eli 5 Z , 8 Z , 11 Z- eikosatrienohappo on ω-9-rasvahappo, joka sisältää kolme cis-kaksoissidosta, joista kukin sijaitsee hiilen 5-6, 8-9 ja 11-12 välissä.
Lyhenne
Tietty eikosanoidi on merkitty nelimerkkisellä lyhenteellä, joka koostuu:
- sen kaksikirjaiminen lyhenne ( LT , EX tai PG , kuten edellä on kuvattu),
- yksi ABC-sekvenssikirjain,
- Alaindeksi tai tavallinen kirjoitusnumero, joka seuraa määritetyn eikosanoidin triviaalia nimeä, osoittaa sen kaksoissidosten määrän . Esimerkkejä ovat:
- EPA-johdetuilla prostanoideilla on kolme kaksoissidosta (esim. PGG 3 tai PGG3), kun taas EPA: sta johdetuilla leukotrieeneillä on viisi kaksoissidosta (esim. LTB 5 tai LTB5).
- AA-johdetuilla prostanoideilla on kaksi kaksoissidosta (esim. PGG 2 tai PGG2), kun taas niiden AA-johdetuilla leukotrieeneillä on neljä kaksoissidosta (esim. LTB 4 tai LTB4).
- Hydroperoksi-, hydroksyyli- ja okso-eikosanoideilla on hydroperoksi (-OOH), hydroksi (-OH) tai happiatomi (= O) -substituentit, jotka ovat yhteydessä PUFA-hiileen yhdellä (-) tai kaksoissidoksella (=). Niiden triviaalinimiä osoittavat substituentti: Hp tai HP hydroperoksiryhmän jäännös (esim 5-hydroperooxy-eicosatraenoic hapon tai 5- Hp ETE tai 5- HP ETE); H hydroksitähteelle (esim. 5-hydroksi-eikosatetraeenihappo tai 5- H ETE); ja okso- varten okso jäännös (esim 5-okso-eicosatetraenioic hapon tai 5- okso -ETE tai 5- okso ETE). Niiden kaksoisrajojen määrä ilmaistaan niiden täydellisillä ja triviaaleilla nimillä: AA-johdetuilla hydroksimetaboliiteilla on neljä (eli 'tetra' tai 'T') kaksoissidosta (esim. 5-hydroksi-eikosa- tetra -enoiinihappo tai 5-HE T E , EPA-johdettu hydroksi metaboliittien on viisi ( 'penta' tai 'P') kaksoissidosta (esimerkiksi 5-hydroksi-eikosa penta eenihappoa tai 5-HE P E), ja DGLA-johdetut hydroksi metaboliittien on kolme ( 'tri' tai 'Tr') kaksoissidokset (esim. 5-hydroksi-eikosa- tri -enoiinihappo tai 5-HE Tr E).
Muodostuneiden eikosanoidituotteiden stereokemia voi vaihdella reittien välillä. Prostaglandiinien kohdalla tämä osoitetaan usein kreikkalaisilla kirjaimilla (esim. PGF 2α ja PGF 2β ). Hydroperoksi- ja hydroksi-eikosanoideille S tai R tarkoittaa niiden substituenttien kiraalisuutta (esim. 5S- hydroksi-eikosateteraeenihappo [jota kutsutaan myös 5 ( S )-, 5S-hydroksi- ja 5 (S) -hydroksi-eikosetetraeenihapoksi] on annetaan triviaalit nimet 5 S- HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE tai 5 (S) -HETE). Koska eikosanoideja muodostavat entsyymit valmistavat yleisesti S- isomeerituotteita joko merkittävästi tai pääasiassa yksinomaan, S / R- merkintöjen käyttö on usein lopetettu (esim. 5S- HETE on 5-HETE). Siitä huolimatta tietyt eikosanoidien muodostavat reitit muodostavat R-isomeerejä ja niiden S vs. R- isomeerituotteet voivat osoittaa dramaattisesti erilaisia biologisia aktiivisuuksia. S / R -isomeerien määrittämättä jättäminen voi olla harhaanjohtavaa. Täällä kaikilla hydroperoksi- ja hydroksisubstituenteilla on S -konfiguraatio, ellei toisin mainita.
Klassiset eikosanoidit
Nykyinen käyttö rajoittaa termin eikosanoidi koskemaan seuraavia:
- ra-6-sarjan eikosanoidit, jotka on saatu arakidonihaposta:
-
Hydroksieikosatetraeenihapot ( HETE ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- 5-HETE , 12-HETE , 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid (eli 15-HETE), 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid (eli 20-HETE) ja 19-HETE (katso 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid ).
- Leukotrieenit ( LT ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- Eoksiinit ( EX ) sisältävät seuraavat arakidniinihapon metaboliitit:
-
Prostanoideja, jotka koostuvat useista eri tyypeistä:
-
Prostaglandiinit ( PG ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alpha , PGA2, PGB2, (ks Prostanoidit ja Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineiden # Prostaglandiinit ja isoprostaaneja ).
-
Prostasykliinit sisältävät:
- PGI2 (katso prostasykliini ).
- Tromboksaanit ( TX ) sisältävät seuraavat arasidonihapon metaboliitit:
-
Syklopentenoniprostaglandiinit sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- PGA1, PGA2 (katso ' prostanoidi , PGJ2, Δ12-PGJ2 ja 15-deoksi-Δ12,14-PGJ2.
-
Prostaglandiinit ( PG ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
-
Hydroksieikosatetraeenihapot ( HETE ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- ω-6-sarjan eikosanoidit, jotka on johdettu dihomo-gamma-linoleenihaposta. Nämä metaboliitit ovat arakidonihaposta peräisin olevien eikosanoidien analogeja, mutta niiltä puuttuu kaksoissidos hiilen 5 ja 6 välillä, ja siksi niillä on 1 kaksoissidos vähemmän kuin niiden arakidonihapoista peräisin olevilla analogeilla. He seuraavat:
- PGA1, PGE1 ja TXA1.
- ω-3-sarjan eikosanoidit:
-
Resolvins E-sarjan ( RVE ) (D-sarjan resolvins (RvD: n metaboliitit 22-hiili ω-3-rasvahappo dokosaheksaeenihappo ; katso Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineiden # DHA-johdettu Resolvins ). RVE n ovat seuraavat aineenvaihduntatuotteiden eikosapentaeenihapon :
- RvE1, 18S-RvE1, RvE2 ja RvE3.
- Muut ω-3-sarjan eikosapentaeenihaposta peräisin olevat eikosanoidit ovat ω-6-rasvahapoista peräisin olevien metaboliittien analogeja, mutta sisältävät kaksoissidoksen hiilen 17 ja 18 välillä, ja siksi niillä on yksi kaksoissidos enemmän kuin niiden arakidonihappoperäiset analogit. Niitä ovat (HEPE on hydroksi-eikasapentaeenihappo):
- 5-HEPE (katso Arakidonaatti-5-lipoksigenaasi#eikosapentaeenihappo ), 12-HEPE, 15-HEPE ja 20-HETE; LTA5, LTB5 (ks. Välttämättömien rasvahappojen vuorovaikutukset#vastatoimet ), LTC5, LTD5 ja LTE5 (katso arakidonaatti-5-lipoksigenaasi#eikosapentaeenihappo ); PGE3, PGD3, PGF3a ja A (17) -6-keto-PGF1a; PGI3 (katso Välttämättömien rasvahappojen vuorovaikutukset#Vastatoiminta ); ja TXA3 ja TXB3 (katso Välttämättömien rasvahappojen vuorovaikutukset#nimikkeistö ).
-
Resolvins E-sarjan ( RVE ) (D-sarjan resolvins (RvD: n metaboliitit 22-hiili ω-3-rasvahappo dokosaheksaeenihappo ; katso Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineiden # DHA-johdettu Resolvins ). RVE n ovat seuraavat aineenvaihduntatuotteiden eikosapentaeenihapon :
- ω-9-sarjan eikosanoidit
- Hydroksi on johdettu simahaposta, metaboloituu 5-HETE: n 3 kaksoissidosta sisältäväksi analogiksi eli 5-HETrE (katso arakidonaatti-5-lipoksigenaasi#Mead-happo ).
Hydroksieikosatetraeenihappoja, leukotrieenejä, eoksiineja ja prostanoideja kutsutaan joskus "klassisiksi eikosanoideiksi"
Ei -klassiset eikosanoidit
Toisin kuin klassiset eikosanoidit, useita muita PUFA-metaboliittien luokkia on kutsuttu "uusiksi", "eikosanoidimaisiksi" tai " ei-klassisiksi eikosanoideiksi ". Niihin kuuluivat seuraavat luokat:
-
Oxoeicosanoids ( oxo-ETE ) sisältävät seuraavat metaboliitit:
- 5-okso-eikosatetraeenihappo (5-okso-ETE), 12-okso-ETE (katso 12-HETE # Lisäksi aineenvaihdunta ), ja 15-okso-ETE, jotka ovat arakidonihapon aineenvaihduntatuotteet (katso 15-hydroksieikosatetraanihapon ) ja 5-okso-ETrE, joka on simahapon metaboliitti (katso arakidonaatti-5-lipoksigenaasi#Mead-happo ).
-
Hepoxilins ( Hx ) sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- HxA3 ja HxB3 (katso Hepoxilins ).
-
Lipoksiinit ( Lx ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- LxA4 ja LxB4 (katso Erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät ).
-
Epi-lipoksiinit ( epi-Lx ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- 15-epi-LxA4 (kutsutaan myös nimellä AT-LxA4) ja 15-epi-LxB4 (kutsutaan myös nimellä AT-LxB4) (katso Erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät ).
-
Epoksi -eikosatrienohapot ( EET ) sisältävät seuraavat arakidonihapon metaboliitit:
- 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET ja 14,15-EET (katso epoksi-eikosatrienohappo ).
-
Epoksi -eikosatetraeenihappo ( EEQ ) sisältää seuraavat eikosapentaeenihapon metaboliitit:
- 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ ja 15,16-EEQ (katso epoksi-eososatetraeenihappo ).
-
Isoprostaanit ( isoP ) ovat monityydyttymättömien rasvahappojen ei-entsymaattisesti muodostettuja johdannaisia, joita tutkitaan oksidatiivisen stressin merkkiaineina ; ne sisältävät seuraavat arakidonihaposta peräisin olevat isoP: t, jotka on nimetty niiden rakenteellisen samankaltaisuuden perusteella PG: iden kanssa:
- D2-isoP: t, E2-isoP: t, A2-isoP: t ja J2-isoP: t; ja kaksi epoksidia sisältävää isoP: tä, 5,6-epoksi-isoprostaani E2 ja 5,6-epoksi-isoprostaani A2. Joillakin näistä isoP: istä on osoitettu olevan tulehdusta ehkäisevä vaikutus (ks. Erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät#Prostaglandiinit ja isoprostaanit ).
- Isofurans ovat ei-entsymaattisesti muodostunut dervatives monityydyttymättömiä rasvahappoja, jotka omistavat Furaani rengasrakenteen; niitä tutkitaan oksidatiivisen stressin merkkinä. Arakidonihaposta voidaan saada 256 mahdollisesti erilaista furaanirengasta sisältävää isomeeriä.
- Endokannabinoidit ovat tiettyjä glyserolipidejä tai dopamiinia, jotka on esteröity monityydyttymättömiksi rasvahapoiksi, jotka aktivoivat kannabinoidireseptoreita . Niitä ovat seuraavat arakidonihapolla esteröidyt aineet:
Eikosapentaeenihapon metabolia HEPE-yhdisteiksi, leukotrieeneiksi, prostanoideiksi ja epoksi-eikosetetraeenihapoiksi sekä dihomo-gamma-linoleenihapon metabolia prostanoideiksi ja mead-happo 5 (S) -hydroksi-6E, 8Z, 11Z-eikosatrienohappoksi (5- HETrE), 5-okso-6,8,11-eikosatrienohappo (5-okso-ETrE), LTA3 ja LTC3 sisältävät samat entsymaattiset reitit, jotka tekevät niiden arakidonihappojohdannaisista.
Biosynteesi
Eikosanoideja ei yleensä varastoida soluihin, vaan syntetisoidaan tarpeen mukaan. Ne johtuvat rasvahapoista , jotka muodostavat solukalvon ja tumakalvo . Nämä rasvahapot on vapautettava kalvokohdistaan ja sitten metaboloitava aluksi tuotteiksi, jotka useimmiten metaboloituvat edelleen eri reittejä pitkin, jotta saadaan suuri joukko tuotteita, jotka tunnistamme bioaktiivisiksi eikosanoideiksi.
Rasvahappojen mobilisointi
Eikosanoidien biosynteesi alkaa, kun solu aktivoituu mekaanisen trauman, iskemian , muiden fyysisten häiriöiden, taudinaiheuttajien hyökkäyksen tai läheisten solujen, kudosten tai patogeenien, kuten kemotaktisten tekijöiden , sytokiinien , kasvutekijöiden ja jopa tiettyjen eikosanoidien , aiheuttamien ärsykkeiden vaikutuksesta . Aktivoidut solut mobilisoivat sitten entsyymejä, joita kutsutaan fosfolipaasi A 2 : ksi (PLA 2 s), jotka kykenevät vapauttamaan ω-6- ja ω-3-rasvahappoja kalvovarastoista. Nämä rasvahapot ovat sitoutuneet esteri sidos SN2 asemaa kalvon fosfolipidien ; PLA 2: t toimivat esteraaseina vapauttaessaan rasvahappoa. On olemassa useita PLA 2 -luokkia, joissa tyypin IV sytosoliset PLA 2 -s (cPLA 2 s) näyttävät olevan vastuussa rasvahappojen vapautumisesta monissa soluaktivaatio -olosuhteissa. CPLA 2: t vaikuttavat erityisesti fosfolipideihin, jotka sisältävät AA: ta, EPA: ta tai GPLA: ta SN2 -asemassaan. cPLA 2 voi myös vapauttaa lysofosfolipidin, josta tulee verihiutaleita aktivoiva tekijä .
Peroksidaatio ja reaktiiviset happilajit
Seuraavaksi vapaa rasvahappo hapetetaan mitä tahansa useista reiteistä; katso Pathways -taulukko. Eikosanoidireitit ( lipoksigenaasin tai COX: n kautta ) lisäävät molekulaarista happea (O 2 ). Vaikka rasvahappo on symmetrinen , syntyvät eikosanoidit ovat kiraalisia ; hapetukset etenevät suurella stereoselektiivisyydellä (entsymaattisia hapetuksia pidetään käytännössä stereospesifisinä ).
Neljä entsyymiperhettä aloittaa tai edistää rasvahappojen katalyysin aloittamista eikosanoideiksi:
- Syklo- (Coxs): COX-1 ja COX-2 aloittaa metaboliaa arakidonihapon ja prostanoideiksi , jotka sisältävät kaksi kaksoissidosta, eli prostaglandiinien (esim PGE2), prostasykliinin (eli PGI2), ja tromboksaaneja (esim TXA2). Molemmat COX -entsyymit käynnistävät myös aineenvaihdunnan: a) eikosapentaeenihapossa , jossa on 5 kaksoissidosta verrattuna arakidonihapon 4 kaksoissidokseen, prostanoidiin, prostasykliiniin ja tromboksaanituotteisiin, joissa on kolme kaksoissidosta, esim. PGE3, PGI3 ja TXA3 ja b) Dihomo-γ-linoleenihappo , jossa on kolme kaksoissidosta, prostanoidi-, prostasykliini- ja tromboksaanituotteisiin, joissa on vain yksi kaksoissidos, esim. PGE1, PGI1 ja TXA1.
- Lipoksigenaasit (LOXs): 5-lipoksigenaasi (5-LOX tai ALOX5) käynnistää aineenvaihduntaa arakidonihapon 5-hydroperoxyeicosatetraenoic happo (5-HPETE), joka voidaan sitten alennetaan nopeasti 5-hydroksieikosatetraeenihapon (5-HETE) tai metaboloituvat edelleen että leukotrieenien (esim LTB4 ja LTC4 ); 5-HETE voidaan hapettaa 5-okso-eikosatetraeenihapoksi (5-okso-ETE). Samankaltaisissa muodoissa 15-lipoksigenaasi (15-lipoksigenaasi 1, 15-LOX, 15-LOX1 tai ALOX15) käynnistää arakidonihapon metabolian 15-HpETE-, 15- HETE- , eoksiini- , 8,15-dihydroksieikosetetraeenihapoksi (eli 8 , 15-DiHETE) ja 15-okso-ETE ja 12-lipoksigenaasi (12-LOX tai ALOX12) käynnistävät arakidonihapon metabolian 12-HpETE-, 12- HETE- , hepoxilins- ja 12-oxo-ETE- yhdisteiksi . Nämä entsyymit käynnistävät myös aineenvaihdunnan; a ) eikosapentaeenihappo arakidonihapon metaboliittien analogeille, jotka sisältävät 5 pikemminkin kuin neljä kaksoissidosta, esim. 5-hydroksi-eikosapentaeenihappo (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-okso-EPE, 15-HEPE ja 12- HEPE; b) kolme kaksoissidosta sisältävää dihomo-γ-linoleenihappoa tuotteisiin, jotka sisältävät 3 kaksoissidosta, esim. 8-hydroksi-eikosatrienohappo (8-HETrE), 12-HETrE ja 15-HETrE (tätä rasvahappoa ei voida muuttaa leukotrieeneille); ja kolme kaksoissidosta sisältävää mead-happoa (ALOX5: llä) 5-hydroperoksi-eikosatrienohapoksi (5-HpETrE), 5-HETrE ja 5-okso-HETrE. Näistä eniten tutkituista reiteistä ALOX5 metaboloi eikosapentaeenihapon 5-hydroperoksi-eikosapentaeenihapoksi (5-HpEPE), 5-HEPE: ksi ja LTB5: ksi ja 5-okso-EPE: ksi, jotka kaikki ovat vähemmän aktiivisia kuin siellä olevat arakidonihappoanalogit. Koska eikosapentaeenihappo kilpailee arakidonihapon kanssa ALOX5: stä, eikosapentaenoaatin metaboliittien tuotanto johtaa eikosatetraenoaatin metaboliittien vähenemiseen ja siten jälkimmäisten metaboliittien signaloinnin vähenemiseen. Alkuperäisen mono-hydroperoksi ja mono-hydroksi tuotteita edellä mainittujen lipoksigenaasit on niiden hydroperosy ja hydroksyylitähteiden sijoitettu S- kiraalinen konfiguraatio ja ovat oikeammin kutsutaan 5 S -HPETE, 5 S -HETE, 12 S -HPETE, 12 S - HETE, 15 S -HPETE ja, 15 S -HETE. ALOX12B (eli arakidonaatin 12-lipoksigenaasi, 12R tyyppi) muodostaa R kiraalisuus tuotteet, eli 12 R -HPETE ja 12 R -HETE. Samoin ALOXE3 (eli epidermiksen tyyppinen lipoksigenaasi 3 tai eLOX3) metaboloi arakidonihapon 12 R -HpETE: ksi ja 12 R -HETE: ksi ; nämä ovat kuitenkin vähäisiä tuotteita, joita tämä entsyymi muodostaa vain tietyissä olosuhteissa. ALOXE3 metaboloi ensisijaisesti arakidonihapon hepoksiiliiniksi.
- Epoksigenaasia : nämä ovat sytokromi P450 entsyymejä, jotka tuottavat nonclassic eikosanoidien epoksideja , jotka on johdettu: a) arakidonihapon ts., 5,6-epoksi-eikosatrieenihappo (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, ja 14,15-EET (katso Epoksi-eikosatrienohappo ); b) eikosapentaeenihappo eli 5,6, -epoksi-eikosatetraeenihappo (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ ja 17,18-EEQ (ks. Epoksi -eososatetraeenihappo ); c) di-homo-y-linoleenihappo eli 8,9-epoksi-eikosadieenihappo (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE ja 14,15-EpEDE; ja d) adreniinihappo eli 7,8-epoksi-eikosatrienohappo (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE ja 16,17-EpETrE. Kaikki nämä epoksidit muuttuvat, joskus nopeasti, dihydroksimetaboliiteiksi eri solujen ja kudosten avulla. Esimerkiksi 5,6-EET muutetaan 5,6-dihydroksi-eikosatrienohapoksi (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ 8,9-dihydroksi-eikosatetraeenihapoksi (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE-11,12-dihydroksi-eikosadieenihappo (11,12DiHEDE) ja 16,17-EpETrE-16,17-dihydroxy-eicosatrienoic acid (16,17-DiETrE
- Sytokromi P450 mikrosomi ω-hydroksylaaseja: CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 , ja CYP4F3 aineenvaihdunta arakidonihapon ensisijaisesti 20-hydroksieikosatetraeenihapon (20-HETE), mutta myös 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE ja 19-HETE; ne myös metaboloivat eikosapentaeenihappoa pääasiassa 20-hydroksi-eikosapentaeenihapoksi (20-HEPE) mutta myös 19-HEPE: ksi.
Kaksi eri entsyymiä voi toimia sarjassa PUFA: ssa muodostaen monimutkaisempia metaboliitteja. Esimerkiksi ALOX5 toimii yhdessä ALOX12: n tai aspiriinilla käsitellyn COX-2: n kanssa metaboloidakseen arakidonihapon lipoksiiniksi ja sytokromi P450 -mono-oksigenaasi (e) n, bakteerin sytokromi P450: n (tartunnan saaneissa kudoksissa) tai aspiriinilla käsitellyn COX2: n metaboloidakseen eikosapentaeenihapon E: ksi sarja resolvins (RvEs) (ks Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineita ). Kun tämä tapahtuu eri solutyypeissä sijaitsevien entsyymien kanssa ja johon liittyy yhden entsyymituotteen siirtäminen soluun, joka käyttää toista entsyymiä lopullisen tuotteen valmistamiseen, sitä kutsutaan transcellulaariseksi aineenvaihduntaksi tai transcellulaariseksi biosynteesiksi.
Lipidien hapettuminen on vaarallista soluille, etenkin lähellä ydintä. On olemassa kehittyneitä mekanismeja ei -toivotun hapettumisen estämiseksi. COX, lipoksigenaasit ja fosfolipaasit ovat tiukasti hallinnassa - vähintään kahdeksan proteiinia on aktivoitu leukotrieenien muodostumisen koordinoimiseksi. Useita näistä esiintyy useissa isomuodoissa .
Hapetus joko COX: n tai lipoksigenaasin vaikutuksesta vapauttaa reaktiivisia happilajeja (ROS) ja eikosanoidien muodostumisen alkutuotteet ovat itsessään erittäin reaktiivisia peroksideja . LTA 4 voi muodostaa addukteja kudoksen DNA: n kanssa . Muut lipoksigenaasireaktiot aiheuttavat soluvaurioita; Hiiren mallit syyttää 15-lipoksigenaasi vuonna synnyssä ja ateroskleroosin . Eikosanoidien muodostumisen hapetus on osastoitu; tämä rajoittaa peroksidien vaurioita. Entsyymit, jotka ovat biosynteettisen varten eikosanoidit (esimerkiksi glutationi-S-transferaasit , epoksidi hydrolaasit , ja kantaja-proteiinit ) kuuluvat perheille, joiden toiminnot liittyvät pääosin solun vieroitus. Tämä viittaa siihen, että eikosanoidi -signalointi on saattanut kehittyä ROS: n vieroituksen vuoksi.
Solun on ymmärrettävä jonkin verran hyötyä lipidihydroperoksidien tuottamisesta ytimensä lähellä. PG: t ja LT: t voivat signaloida tai säätää DNA-transkriptiota siellä; LTB 4 on PPARa: n ligandi . (Katso kaavio PPAR: sta ).
Prostanoidireitit
Sekä COX1 että COX2 (joita kutsutaan myös prostaglandiini-endoperoksidisyntaasi-1: ksi ( PTGS1 ) ja PTGS2 vastaavasti) metaboloivat arakidonihappoa lisäämällä molekyyliä O 2 hiilen 9 ja 11 väliin endoperoksidisillan muodostamiseksi näiden kahden hiilen väliin lisäämällä molekyylistä O 2 hiileen 15, jolloin saadaan 15-hydroperoksituote, joka luo hiili-hiilisidoksen hiilen 8 ja 12 väliin syklopentaanirenkaan luomiseksi rasvahapon keskelle, ja prosessissa valmistetaan PGG2, tuote, jossa on kaksi vähemmän kaksoissidosta kuin arakidoni happoa. PGG2: n 15-hydroperoksitähde pelkistetään sitten 15- hydroksyylitähteeksi, jolloin muodostuu PGH2. PGH2 on kaikkien muiden prostanoidien lähtöprostanoidi. Se metaboloituu (katso kaaviota prostanoidien : a) prostaglandiini E-syntaasin reitti, jossa mikä tahansa yksi kolmesta isotsyymien , PTGES , PTGES2 , tai PTGES3 , muuntaa PGH2 PGE2 (myöhempien tuotteiden tämän reitin ovat PGA2 ja PGB2 (ks Prostanoidireseptorin # Biosynteesi ); b) PGF -syntaasi, joka muuntaa PGH2: n PGF2a: ksi; c) Prostaglandiini D2 -syntaasi, joka muuntaa PGH2: n PGD2: ksi (tämän reitin myöhemmät tuotteet sisältävät 15-dPGJ2: n (katso syklopentenoniprostaglandiini ); d) tromboksaanisyntaasi, joka muuntaa PGH2: n TXA2: ksi (tämän reitin seuraavat tuotteet sisältävät TXB2); ja e) prostasykliinisyntaasi, joka muuntaa PGH2: n PGI2: ksi (tämän reitin myöhemmät tuotteet sisältävät 6-keto-PGFα: n. Näitä reittejä on osoitettu tai joissain tapauksissa oletetaan metaboloivan eikosapentaeenihappoa sijoitettujen tuotteiden eikosanoidianalogeiksi, joissa on kolme pikemminkin kuin kaksi kaksoissidoksia, ja siksi ne sisältävät numeron 3 kahden nimen sijasta (esim. PGE3 PGE2: n sijasta).
Juuri mainituilla reiteillä muodostuneet PGE2-, PGE1- ja PGD2 -tuotteet voivat käydä spontaanin dehydraatioreaktion muodostaen PGA2, PGA1 ja PGJ2; PGJ2 voi sitten suorittaa spontaanin isomeroinnin, jota seuraa dehydraatioreaktio muodostaen sarjaan Δ12-PGJ2 ja 15-deoksi-A12,14-PGJ2.
PGH2: ssa on 5-hiilirengas, jota yhdistää molekyylinen happi. Sen johdetut PGS: t ovat menettäneet tämän happisillan ja sisältävät yhden tyydyttymättömän 5-hiilirenkaan lukuun ottamatta tromboksaani A2: ta, jossa on 6-jäseninen rengas, joka koostuu yhdestä hapesta ja 5 hiiliatomista. Prostasykliinin 5-hiilirengas on liitetty toiseen renkaaseen, joka koostuu 4 hiili- ja yhdestä happiatomista. Ja, 5-jäsenisen renkaan ja syklopentenoniprostaglandiini prostaglandiinien hallussaan tyydyttymätön sidos on konjugoidun järjestelmän , jossa on karbonyyli- ryhmä, joka aiheuttaa nämä PG, jolloin muodostuu sidoksia monipuoliset bioaktiivisten proteiinien (lisää katso kaaviot Prostanoidireseptorin ).
Hydroksieikosatetraenoaatti (HETE) ja leukotrieeni (LT)
Katso leukotrieeni#synteesi , hydroksi -eikosatetraeenihappo ja eoksiini#ihmisen biosynteesi .
Entsyymi 5-lipoksigenaasin (5-LO tai ALOX5) muuntaa arakidonihappoa osaksi 5-hydroperoxyeicosatetraenoic happo (5-HPETE), joka voidaan vapauttaa ja nopeasti alennetaan ja 5-hydroksieikosatetraeenihapon (5-HETE) kaikkialla läsnä solun glutationi : sta riippuviin peroksidaasit . Vaihtoehtoisesti, ALOX5 käyttää sen LTA-syntaasin aktiivisuus toimia muuntaa 5-HPETE ja leukotrieeni 4 (LTA 4 ). LTA4 sitten metaboloituu joko LTB 4 mukaan leukotrieeni A4-hydrolaasi tai leukotrieeni C4: n (LTC4) joko LTC4-syntaasia tai mikrosomaalisia glutationi-S-transferaasin 2 ( MGST2 ). Joko kaksi jälkimmäistä entsyymit toimivat, liittää rikin kysteiini on tio- (eli SH) ryhmä tripeptidi glutamaatti - kysteiini - glysiini hiili 6 LTA4 muodostaen siten LTC4. Kun se on vapautettu emosolusta, LTC4: n glutamaatti- ja glysiinitähteet poistetaan vaiheittain gamma-glutamyylitransferaasin ja dipeptidaasin avulla muodostaen peräkkäin LTD4: n ja LTE4: n . Päätös muodostaa LTB4 vs. LTC4 riippuu LTA4-hydrolaasin suhteellisesta sisällöstä verrattuna LTC4-syntaasiin (tai glutationi-S-transferaasiin soluissa; Eosinofiilit , syöttösolut ja alveolaariset makrofagit sisältävät suhteellisen korkeita LTC4-syntaasin pitoisuuksia ja muodostavat siten LTC4: n eikä sen sijaan suuremmassa määrin kuin LTB4. 5-LOX voi myös toimia sarjaan sytokromi P450 oksygenaasit tai aspiriini-käsitelty COX2 muodostamiseksi resolvins RvE1, RvE2, ja 18S-RvE1 (ks Erikoistunut pro-ratkaisemiseen välittäjäaineiden # EPA-johdettu resolvins ).
Entsyymi arakidonaatin 12-lipoksigenaasi (12 LO tai ALOX12) metabolisoi arakidonihapon S stereoisomeerin 12-hydroperoxyeicosatetraenoic happo (12-HPETE), joka laskee nopeasti solun peroksidaasit, että S- stereoisomeerin 12-hydroksieikosatetraeenihapon (12-HETE ) tai metaboloituu edelleen hepoksiiliiniksi (Hx), kuten HxA3 ja HxB.
Entsyymit 15-lipoksigenaasi -1 (15-LO-1 tai ALOX15 ) ja 15-lipoksigenaasi-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metaboloivat arakidonihapon 15-hydroperoksi-eikosatetraenihapon (15 (S) -HPETE) S- stereoisomeeriksi. ), joka pelkistyy nopeasti solujen peroksidaasien vaikutuksesta 15-hydroksisosatetraeenihapon (15 (S) -HETE) S- stereoisomeeriksi . 15-lipoksigenaasit (erityisesti ALOX15) voivat myös toimia sarjassa 5-lipoksigenaasi-, 12-lipoksigenaasi- tai aspiriinikäsitellyn COX2: n kanssa lipoksiinien ja epi-lipoksiinien muodostamiseksi tai P450-oksigenaasien tai aspiriinikäsitellyn COX2: n kanssa Resolvin E3: n muodostamiseksi (ks. Erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät#EPA-johdetut päätöslauselmat .
Osajoukko sytokromi P450 (CYP450) -mikrosomiin sitoutuneita ω-hydroksylaaseja (ks. 20-hydroksi-eikosatetraeenihappo ) metaboloi arakidonihapon 20-hydroksi-eikosetetraeenihapoksi (20-HETE) ja 19-hydroksi-eikosetetraeenihapoksi omega-hapetusreaktion avulla .
Epoksi -eikosanoidi -reitti
Sytokromi P450 (CYP) epoksigenaasia, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9: n, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, ja CYP2S1 aineenvaihdunta arakidonihapon ei-klassinen Epoxyeicosatrienoic hapot (EET) muuntamalla yksi rasvahappo on kaksoissidosten ja sen epoksidi muodostaakseen yhden tai useamman seuraavista EET: istä: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE ja 4,5-ETE. 14,15-EET ja 11,12-EET ovat tärkeimpiä nisäkkäiden, mukaan lukien ihmisten, kudosten tuottamia EET: itä. Samat CYP: t, mutta myös CYP4A1, CYP4F8 ja CYP4F12 metaboloivat eikosapentaeenihapon viideksi epoksidi-epoksi-eososatetraeenihapoksi (EEQ) eli 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ ja 5,6-EEQ (katso epoksi-eososatetraeenihappo ).
Toiminto, farmakologia ja kliininen merkitys
Seuraavassa taulukossa luetellaan näyte tärkeimmistä eikosanoideista, joilla on kliinisesti merkittävää biologista aktiivisuutta, solureseptoreista ( ks.Solupintareseptori ), joita ne stimuloivat tai, jos havaitaan, estävät tämän aktiivisuuden saavuttamisen, joistakin tärkeimmistä toiminnoista, joita ne säätelevät (joko edistää tai estää) ihmisillä ja hiirimalleilla ja joidenkin niiden merkityksestä ihmisten sairauksiin.
Eikosanoidi | Kohdistetut reseptorit | Toimintoja säännelty | Kliininen merkityksellisyys |
---|---|---|---|
PGE2 | PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 | tulehdus; kuume; kivun havaitseminen; allodynia ; synnytys | Tulehduskipulääkkeet estävät sen tuotantoa vähentääkseen tulehdusta, kuumetta ja kipua; käytetään synnytyksen työvoiman edistämiseen; aborttia |
PGD2 | Prostaglandiini DP1 -reseptori 1, Prostaglandiini DP2 -reseptori | allergiset reaktiot; allodynia ; hiusten kasvua | Tulehduskipulääkkeet voivat kohdistaa sen estämään allodyniaa ja miesten hiustenlähtöä |
TXA2 | Tromboksaanireseptorit a ja β | veren verihiutaleiden aggregaatiota; veren hyytymistä; allergiset reaktiot | Tulehduskipulääkkeet estävät sen tuotantoa vähentääkseen aivohalvausten ja sydänkohtausten esiintyvyyttä |
SMM2 | Prostacyclin -reseptori | verihiutaleiden aggregaatio, verisuonten sileiden lihasten supistuminen | PGI2 -analogit, joita käytetään verisuonisairauksien, kuten keuhkoverenpainetaudin , Raynaud'n oireyhtymän ja Buergerin taudin, hoitoon |
15-d-Δ12,14-PGJ2 | PPARy , prostaglandiini DP2 -reseptori | estää tulehdusta ja solujen kasvua | Estää erilaisia tulehdusreaktioita eläinmalleissa; rakenteellinen malli tulehduskipulääkkeiden kehittämiseksi |
20-HETE | ? | verisuonten supistuminen, estää verihiutaleita | inaktivoivat mutaatiot 20-HETE: tä muodostavassa entsyymissä CYP2U1 , johon liittyy perinnöllinen spastinen paraplegia |
5-Oxo-ETE | OXER1 | kemotaktinen tekijä ja eosinofiilien aktivaattori | tarvittavat tutkimukset sen määrittämiseksi, estääkö sen tuotannon tai toiminnan estäminen allergisia reaktioita |
LTB4 | LTB4R , LTB4R2 | kemotaktinen tekijä ja leukosyyttien aktivaattori; tulehdus | tähän mennessä tehdyt tutkimukset eivät osoittaneet selviä hyötyjä LTB4 -reseptoriantagonisteista ihmisen tulehdussairauksiin |
LTC4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | verisuonten läpäisevyys; verisuonten sileiden lihasten supistuminen; allergia | CYSLTR1: n antagonisteja, joita käytetään astmaan sekä muihin allergisiin ja allergian kaltaisiin reaktioihin |
LTD4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | verisuonten läpäisevyys; verisuonten sileiden lihasten supistuminen; allergia | CYSLTR1: n antagonisteja, joita käytetään astmaan sekä muihin allergisiin ja allergian kaltaisiin reaktioihin |
LTE4 | GPR99 | lisää verisuonten läpäisevyyttä ja hengitysteiden mukiinin eritystä | uskotaan edistävän astmaa sekä muita allergisia ja allergian kaltaisia reaktioita |
LxA4 | FPR2 | estää tulehdusta edistävien solujen toimintaa | Erikoistunut tulehdusreaktioita estävien välittäjien luokka |
LxB4 | FPR2 , GPR32 , AHR | estää tulehdusta edistävien solujen toimintaa | Erikoistunut tulehdusreaktioita estävien välittäjien luokka |
RvE1 | CMKLR1 , inhiboi BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR | estää tulehdusta edistävien solujen toimintaa | Erikoistunut ratkaisua edistävä välittäjäluokka tulehdusreaktioiden vaimentimia; myös estää kipua |
RvE2 | CMKLR1 , -reseptorin antagonisti on BLT | estää tulehdusta edistävien solujen toimintaa | Erikoistunut tulehdusreaktioita estävien välittäjien luokka |
14,15-EET | ? | vasodilataatio , estää verihiutaleita ja tulehdusta edistäviä soluja | roolia ihmisen sairaudessa ei ole vielä osoitettu |
Prostanoidit
Monien prostanoidien tiedetään välittävän tulehduksen paikallisia oireita : verisuonten supistumista tai vasodilataatiota , hyytymistä , kipua ja kuumetta . COX-1: n ja/tai indusoituvien COX-2-isoformien esto on NSAID -lääkkeiden (ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden), kuten aspiriinin, tunnusmerkki . Prostanoidien myös aktivoida PPAR- γ jäsenet steroidi / kilpirauhas- perheen nukleaarihormonireseptorit , ja suoraan vaikuttaa geenin transkription . Prostanoideilla on lukuisia muita merkityksiä kliiniseen lääketieteeseen todisteena niiden käytöstä, vakaampien farmakologisten analogien käytöstä, reseptoriantagonistien käytöstä, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.
Lääke | Tyyppi | Sairaus tai käyttö | Lääke | Tyyppi | Sairaus tai käyttö | |
---|---|---|---|---|---|---|
Alprostadiili | PGE1 | Erektiohäiriö , ylläpitää avoimen valtimotiehyen että sikiön | Beraprost | PGI1 -analogi | Keuhkoverenpainetauti , välttäen reperfuusiovaurioita | |
Bimatoprost | PGF2α -analogi | Glaukooma , silmänpaine | Carboprost | PGF2α -analogi | Synnytyksen induktio, keskenmeno raskauden alkuvaiheessa | |
Dinoprostoni | PGE2 | työn induktio | Iloprost | PGI2 -analogi | keuhkovaltimon hypertensio | |
Latanoprost | PGF2α -analogi | Glaukooma , silmänpaine | Misoprostoli | PGE1 -analogi | mahahaava synnytyksen synnytys , keskenmeno | |
Travoprost | PGF2α -analogi | Glaukooma , silmänpaine | U46619 | Pitkäikäisempi TX -analogi Pidempi TX -analogi | Vain tutkimus |
Syklopentenoniprostaglandiinit
PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 ja 15-deox-Δ12,14-PGJ2 osoittavat laajan valikoiman tulehdusta ehkäiseviä ja tulehdusta ratkaisevia vaikutuksia eri eläinmalleissa. Siksi ne näyttävät toimivan samalla tavalla kuin erikoistuneet ratkaisua edistävät välittäjät, vaikka yksi niiden toimintamekanismeista, muodostaen kovalenttisia sidoksia keskeisten signalointiproteiinien kanssa, eroaa erikoistuneista ratkaisua edistävistä välittäjistä.
HETE ja okso-ETE
Kuten heidän yksittäisissä Wikipedia-sivuissaan on ilmoitettu, 5-hydroksi -eikosatetraeenihappo (joka 5-okso-eikosatetraeenihapon tavoin toimii OXER1-reseptorin kautta), 5-okso-eikosatetraeenihappo , 12-hydroksi -eikosatetraeenihappo , 15-hydroksi -eikosatetraeenihappo ja 20- Hydroksieikosatetraeenihapolla on lukuisia toimintoja eläin- ja ihmissoluissa sekä eläinmalleissa, jotka liittyvät esimerkiksi tulehdukseen, allergisiin reaktioihin, syöpäsolujen kasvuun, verenkiertoon kudoksiin ja/tai verenpaineeseen. Niiden toimintaa ja merkitystä ihmisen fysiologialle ja patologialle ei kuitenkaan ole vielä osoitettu.
Leukotrieenit
Kolme kysteinyylileukotrieenia, LTC4, LTD4 ja LTE4, ovat voimakkaita keuhkoputkia supistavia aineita , verisuonten läpäisevyyden lisääjiä kapillaarien jälkeisissä laskimoissa ja liman erityksen stimulaattoreita, jotka vapautuvat spesifisille allergeeneille altistuneiden astmapotilaiden keuhkokudoksesta. Niillä on patofysiologinen rooli erityyppisissä välittömissä yliherkkyysreaktioissa . Lääkkeet, jotka estävät niiden aktivoituminen CYSLTR1 reseptorin nimittäin., Montelukasti , tsafirlukasti , ja pranlukasti , käytetään kliinisesti ylläpitohoidon allergeenin aiheuttama astma ja nuha ; ei-steroidiset tulehduskipulääkkeiden aiheuttama astma ja nuha (ks. aspiriinin aiheuttama astma ); liikunnan ja kylmän ilman aiheuttama astma (katso Harjoituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen ); ja lapsuuden uniapnea adenotonsillaarisen hypertrofian vuoksi (katso hankittu ei-tulehduksellinen myopatia#ruokavalio ja trauman aiheuttama myopatia ). Yhdistettynä antihistamiinihoitoon ne näyttävät myös hyödyllisiltä nokkosihottumien , kuten nokkosihottuman, hoidossa.
Lipoksiinit ja epi-lipoksiinit
LxA4-, LxB4-, 15-epi-LxA4- ja 15-epi-LXB4 - eikosanoidien luokan muiden jäsenten tavoin, kuten muut erikoistuneita pro -resolution mediators) -jäseniä , on tulehdusta ehkäisevä ja tulehdusta poistava aktiivisuus. Eräässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa , AT-LXA4 ja suhteellisen stabiili analogi LXB4, 15 R / S -metyyli-LXB4, vähensivät ekseema tutkimuksessa 60 imeväisten ja, toisessa tutkimuksessa, inhaloitavien LXA4 laski LTC4-aloitetaan keuhkoputkien astmaa sairastavilla potilailla.
Eoksiinit
Eoksiinit (EXC4, EXD4, EXE5) on kuvattu äskettäin. Ne stimuloivat verisuonten läpäisevyyttä ihmisen verisuonten endoteelimallijärjestelmässä ex vivo, ja pienessä 32 vapaaehtoisen tutkimuksessa vakavista ja aspiriini-intoleranssista kärsivistä astmaatikoista eristettyjen eosinofiilien EXC4-tuotanto oli suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla ja lievillä astmapotilailla; näiden havaintojen on ehdotettu osoittavan, että eoksiineilla on tulehdusta edistäviä vaikutuksia ja siksi ne voivat olla osallisia erilaisiin allergisiin reaktioihin. Reoks-Sternburgin solujen eoksiinien tuotanto on myös johtanut siihen, että ne liittyvät Hodgkinsin tautiin . Eoksiinien kliinistä merkitystä ei kuitenkaan ole vielä osoitettu.
Eikosapentaeenihapon Resolvin -metaboliitit
RvE1, 18S-RvE1, RvE2 ja RvE3, kuten muutkin erikoistuneita pro-resolution mediators) eikosanoidiluokan jäseniä, ovat tulehdusta ehkäiseviä ja tulehdusta ratkaisevia. RvE1: n synteettinen analogi on kliinisen vaiheen III testauksessa (ks . Kliinisen tutkimuksen vaiheet ) tulehdukseen perustuvan kuivasilmäoireyhtymän hoitoon ; tämän tutkimuksen ohella on käynnissä muita kliinisiä tutkimuksia (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 ja NCT02329743), joissa käytetään RvE1 -analogia erilaisten silmäsairauksien hoitoon. RvE1 on myös kliinisissä kehitystutkimuksissa neurodegeneratiivisten sairauksien ja kuulon heikkenemisen hoitoon.
Muut eikosapentaeenihapon metaboliitit
Erakosapentaeenihapon metaboliitteja, jotka ovat niiden arakidonihaposta peräisin olevan prostanoidin, HETE: n ja LT: n analogit, ovat: 3-sarjan prostanoidit (esim. PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 ja TXA3), hydroksieikosapentaeenihapot (esim. , 12-HEPE, 15-HEPE ja 20-HEPE) ja 5-sarjan LT-laitteet (esim. LTB5, LTC5, LTD5 ja LTE5). Monien 3-sarjan prostanoidien, hydroksi-eikosapentaeenihappojen ja 5-sarjan LT: n on osoitettu tai niiden on arveltu olevan heikompia kohdesolujen ja kudosten stimulaattoreita kuin niiden arakidonihapoista peräisin olevat analogit. Niitä ehdotetaan aracidonaatista johdettujen analogiensa toiminnan vähentämiseksi korvaamalla niiden tuotanto heikommilla analogeilla. Eoksiinien eikosapentaeenihaposta peräisin olevia vastineita ei ole kuvattu.
Epoksi -eikosanoideja
Epoksi -eikostrienohapot (tai EET) - ja oletettavasti epoksi -eikosatetraeenihapot - ovat verisuonia laajentavia vaikutuksia sydämeen, munuaisiin ja muihin verisuoniin sekä munuaisten natriumin ja veden imeytymiseen, ja ne alentavat verenpainetta ja iskeemistä ja muut sydämen, aivojen ja muiden kudosten vammat; ne voivat myös vähentää tulehdusta, edistää tiettyjen kasvainten kasvua ja etäpesäkkeitä, edistää uusien verisuonten kasvua, säätää keskushermostossa neuropeptidihormonien vapautumista ja ääreishermostossa estää tai vähentää kipua.
Sarjat ω-3 ja ω-6
AA-johdettujen eikosanoidien väheneminen ja ω-3-rasvahapoista syntyvien vaihtoehtoisten tuotteiden vähentynyt aktiivisuus toimivat perustana selittämään joitakin suuremman ω-3-saannin hyödyllisiä vaikutuksia.
- Kevin Fritsche, rasvahapot immuunivasteen modulaattoreina
Arakidonihappo (AA; 20: 4 ω-6) sijaitsee "arakidonihappokaskadin" kärjessä-yli kaksikymmentä eikosanoidivälitteistä signalointipolkua, jotka ohjaavat monenlaisia solutoimintoja, erityisesti niitä, jotka säätelevät tulehdusta , immuniteettia ja keskushermostoa hermosto .
Tulehdusvasteessa kaksi muuta ruokavalion rasvahapporyhmää muodostavat kaskadit, jotka ovat rinnakkain ja kilpailevat arakidonihappokaskadin kanssa. EPA (20: 5 ω-3) tarjoaa tärkeimmän kilpailevan kaskadin. DGLA (20: 3 ω-6) tarjoaa kolmannen, vähemmän näkyvän kaskadin. Nämä kaksi rinnakkaista kaskadia pehmentävät AA: n ja sen tuotteiden tulehduksellisia vaikutuksia. Näiden vähemmän tulehduksellisten rasvahappojen, erityisesti ω-3-rasvahappojen, vähäinen saanti ravinnosta on yhdistetty useisiin tulehdukseen liittyviin sairauksiin ja ehkä joihinkin mielisairauksiin .
Yhdysvaltain kansalliset terveyslaitokset ja National Library of Medicine toteavat, että on olemassa A-tason näyttöä siitä, että lisääntynyt ruokavalio ω-3 parantaa tuloksia hypertriglyseridemiassa , toissijaisissa sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ja kohonneessa verenpaineessa . On B tason näyttöä ( 'hyvä tieteellinen näyttö') lisäämään ravinnon ω-3 primaaripreventiossa sydän- ja verisuonisairauksien, nivelreuman ja suojaa siklosporiini myrkyllisyys in elinsiirto potilailla. He huomaavat myös lisää alustavia todisteita siitä, että ruokavalio ω-3 voi helpottaa oireita useissa psyykkisissä häiriöissä.
Eikosanoideihin vaikuttamisen lisäksi monityydyttymättömät rasvat ravinnosta säätelevät immuunivastetta kolmen muun molekyylimekanismin kautta. Ne (a) muuttavat kalvon koostumusta ja toimintaa , mukaan lukien lipidilauttojen koostumus ; (b) muuttaa sytokiinien biosynteesiä; ja (c) aktivoi suoraan geenin transkription. Näistä eikosanoideihin kohdistuva vaikutus on parhaiten tutkittu.
Ω-3-toiminnan mekanismit
Yleensä AA: sta johdetut eikosanoidit edistävät tulehdusta, ja ne, jotka ovat peräisin EPA: sta ja GLA: sta ( DGLA: n kautta ), ovat vähemmän tulehduksellisia tai inaktiivisia tai jopa anti-inflammatorisia ja edistäviä .
Kuvassa esitetään synthesis -3- ja -6 -synteesiketjut yhdessä AA: n, EPA: n ja DGLA: n tärkeimpien eikosanoidien kanssa.
Ruokavalio ω-3 ja GLA torjuvat AA: n eikosanoidien tulehduksellisia vaikutuksia kolmella tavalla eikosanoidireittejä pitkin:
- Siirtymä -Dietary ω-3 vähentää kudospitoisuuksia AA, joten on vähemmän muodostaa ω-6-eikosanoidien.
- Kilpailun estäminen - DGLA ja EPA kilpailevat AA: n kanssa syklo -oksigenaasi- ja lipoksigenaasientsyymien saatavuudesta. Joten DGLA: n ja EPA: n läsnäolo kudoksissa alentaa AA: n eikosanoidien tuotantoa.
- Vastatoiminta - Jotkut DGLA: sta ja EPA: sta johdetut eikosanoidit vastustavat AA -johdettuja vastineitaan.
Rooli tulehduksessa
Muinaisista ajoista lähtien tulehduksen tärkeimmät merkit tunnetaan nimellä: kalori (lämpö), dolor (kipu), kasvain (turvotus) ja rubori (punoitus). Eikosanoidit liittyvät kaikkiin näihin merkkeihin.
Punaisuus - Hyönteisen pisto laukaisee klassisen tulehdusvasteen. Lyhytvaikutteiset verisuonia supistavat aineet - TXA 2 - vapautuvat nopeasti vamman jälkeen. Sivusto voi muuttua hetkessä vaaleaksi. Sitten TXA 2 välittää verisuonia laajentavien aineidenPGE 2 ja LTB 4 vapautumisen. Verisuonet tukkeutuvat ja vamma punoittaa.
Turvotus - LDL 4 tekee verisuonista läpäisevämpiä. Plasma vuotaa sidekudoksiin ja ne turpoavat. Prosessi menettää myös tulehdusta edistäviä sytokiinejä.
Kipu - Sytokiinit lisäävät COX-2-aktiivisuutta. Tämä nostaa PGE 2: n tasojaherkistäviä kipua neuroneja.
Lämpö - PGE 2 on myös voimakaskuumetta alentavaaine. Aspiriini ja tulehduskipulääkkeet - lääkkeet, jotka estävät COX -reittejä ja pysäyttävät prostanoidisynteesin - rajoittavat kuumetta tai paikallisen tulehduksen kuumuutta.
Historia
Vuonna 1930 gynekologi Raphael Kurzrok ja farmakologi Charles Leib luonnehtivat prostaglandiinia siemennesteen osana. Vuosien 1929 ja 1932 välillä Burr ja Burr osoittivat, että rasvan rajoittaminen eläinten ruokavaliosta johti puutosairauteen ja kuvasi ensin välttämättömät rasvahapot . Vuonna 1935 von Euler tunnisti prostaglandiinin. Vuonna 1964 Bergström ja Samuelsson yhdensivät nämä havainnot, kun he osoittivat, että "klassiset" eikosanoidit olivat peräisin arakidonihaposta, jota aiemmin pidettiin yhtenä välttämättömistä rasvahapoista. Vuonna 1971 Vane osoitti, että aspiriini ja vastaavat lääkkeet estävät prostaglandiinisynteesiä. Von Euler sai lääketieteen Nobel -palkinnon vuonna 1970, minkä Samuelsson, Vane ja Bergström saivat myös vuonna 1982. EJ Corey sai sen kemiassa vuonna 1990 suurelta osin prostaglandiinien synteesistä.
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- Eikosanoidit Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)