Erytropoietiini - Erythropoietin
Erytropoietiini ( / ɪ ˌ r ɪ ie r oʊ s ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - i t ɪ n / , EPO ), joka tunnetaan myös erytropoietiini , hematopoietiinikasvutekijäreseptoriryhmän tai hematopoietiinin , on glykoproteiini sytokiini erittyy pääasiassa munuaisten vasteena solun hypoksian ; se stimuloi punasolujen tuotantoa ( erytropoieesia ) luuytimessä. Alhaiset EPO -tasot (noin 10 mU /ml) erittyvät jatkuvasti riittävästi kompensoimaan normaalia punasolujen vaihtuvuutta. Yleisiä solujen hypoksian syitä, jotka johtavat kohonneisiin EPO -pitoisuuksiin (jopa 10 000 mU/ml), ovat mikä tahansa anemia ja kroonisesta keuhkosairaudesta johtuva hypoksemia .
Erytropoietiinia tuottavat interstitiaaliset fibroblastit munuaisissa läheisessä yhteydessä peritubulaariseen kapillaariin ja proksimaaliseen kierreputkeen . Sitä tuotetaan myös maksan perisinusoidisissa soluissa . Maksan tuotanto on vallitseva sikiö- ja perinataalikaudella; munuaistuotanto on hallitsevaa aikuisikään. Se on homologinen trombopoietiinin kanssa .
Eksogeeninen erytropoietiini, rekombinantti ihmisen erytropoietiini (rhEPO), on tuotettu yhdistelmä-DNA-teknologia on soluviljelmässä ja kutsutaan yhteisesti erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA): kaksi esimerkkiä ovat epoetiini alfa ja epoetiini beeta . Asennelmat käytetään hoitoon anemian vuonna krooninen munuaissairaus , anemia myelodysplasiasta ja anemia syövän kemoterapiaa . Hoidon riskejä ovat kuolema, sydäninfarkti , aivohalvaus , laskimotromboembolia ja kasvaimen uusiutuminen. Riski kasvaa, kun EPO -hoito nostaa hemoglobiinitasot yli 11 g/dl - 12 g/dl: tätä on vältettävä.
rhEPO: ta on käytetty laittomasti suorituskykyä parantavana lääkkeenä . Se voidaan usein havaita veressä, johtuen pienistä eroista endogeeniseen proteiiniin; esimerkiksi translaation jälkeisen muokkauksen piirteissä .
Farmakologia
EPO on voimakkaasti glykosyloitu (40% koko molekyylipainosta), ja sen puoliintumisaika veressä on noin 5 tuntia. EPO: n puoliintumisaika voi vaihdella endogeenisten ja eri yhdistelmäversioiden välillä. Lisäglukosylaatio tai muut EPO: n muutokset rekombinanttitekniikan avulla ovat johtaneet EPO: n vakauden lisääntymiseen veressä (mikä vaatii harvempia injektioita).
Toiminto
Punasolujen tuotanto
Erytropoietiini on välttämätön hormoni punasolujen tuotannossa. Ilman sitä lopullista erytropoieesia ei tapahdu. Alle hypoksinen olosuhteissa, munuaisten tuottaa ja erittää erytropoietiinia lisätä punaisten verisolujen kohdistamalla CFU-E , pro erytroblastisen ja basofiilisiä erytroblastisen osajoukkoja erilaistumiseen. Erytropoietiinilla on ensisijainen vaikutus punasolujen esiasteisiin ja esiasteisiin (joita esiintyy ihmisten luuytimessä) edistämällä niiden eloonjäämistä suojaamalla näitä soluja apoptoosilta tai solukuolemalta.
Erytropoietiini on ensisijainen erytropoieettinen tekijä, joka toimii yhteistyössä useiden muiden kasvutekijöiden (esim. IL-3 , IL-6 , glukokortikoidit ja SCF ) kanssa, jotka osallistuvat erytroidisen suvun kehittämiseen monivoimaisista esisukuista . Purskeen muodostavat yksikkö-erytroidisolut ( BFU-E ) aloittavat erytropoietiinireseptorin ilmentymisen ja ovat herkkiä erytropoietiinille. Seuraavassa vaiheessa pesäkkeitä muodostava erytroidiyksikkö ( CFU-E ) ilmentää maksimaalista erytropoietiinireseptorin tiheyttä ja on täysin riippuvainen erytropoietiinista erilaistumisen suhteen. Punasolujen edeltäjät, proerytroblastit ja basofiiliset erytroblastit ekspressoivat myös erytropoietiinireseptoria, ja siksi ne vaikuttavat niihin.
Ei -hematopoieettiset roolit
Erytropoietiinilla raportoitiin olevan erilaisia toimintoja, jotka ylittävät erytropoieesin stimulaation, mukaan lukien verisuonten supistumisesta riippuvainen hypertensio , angiogeneesin stimulointi ja solujen selviytymisen edistäminen aktivoimalla EPO -reseptoreita, mikä johtaa anti -apoptoottisiin vaikutuksiin iskeemisiin kudoksiin. Tämä ehdotus on kuitenkin kiistanalainen, sillä lukuisat tutkimukset eivät osoita vaikutusta. Se on myös ristiriidassa näiden solujen EPO -reseptorien alhaisen tason kanssa. Kliiniset tutkimukset ihmisillä, joilla on iskeeminen sydän-, hermo- ja munuaiskudos, eivät ole osoittaneet samoja hyötyjä eläimillä. Lisäksi jotkut tutkimukset ovat osoittaneet sen neuroprotektiivisen vaikutuksen diabeettiseen neuropatiaan, mutta näitä tietoja ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa, jotka on tehty syvillä peroneaalisilla, pinnallisilla peroneaalisilla, sääriluun ja suuraalisilla hermoilla.
Toimintamekanismi
Erytropoietiinin on osoitettu saavan aikaan vaikutuksensa sitoutuminen on erytropoietiinireseptoriin (EpoR). EPO sitoutuu punasolujen kantapinnan erytropoietiinireseptoriin ja aktivoi JAK2 -signalointikaskadin. Tämä käynnistää STAT5- , PIK3- ja Ras MAPK -reitit. Tämä johtaa erytroidisolun erilaistumiseen, selviytymiseen ja lisääntymiseen. Myös SOCS1, SOCS3 ja CIS ilmaistaan, jotka toimivat sytokiinisignaalin negatiivisina säätelijöinä.
Korkean tason erytropoietiinireseptorin ilmentyminen on lokalisoitu erytroidisiin esisoluihin. Vaikka on raportoitu, että EPO-reseptoreita esiintyy monissa muissa kudoksissa, kuten sydämessä, lihaksissa, munuaisissa ja ääreis-/keskushermostokudoksessa, nämä tulokset hämmentävät reagenssien, kuten EpoR-vasta-aineiden, epäspesifisyyttä. Kontrolloiduissa kokeissa toiminnallista EPO -reseptoria ei havaita näissä kudoksissa. Verenkierrossa punasolut eivät itse ilmennä erytropoietiinireseptoria, joten ne eivät voi vastata EPO: han. Kuitenkin veren punasolujen pitkäikäisyyden riippuvuutta plasman erytropoietiinitasoista on raportoitu, prosessia, jota kutsutaan neosytolyysiksi. Lisäksi on olemassa vakuuttavia todisteita siitä, että EPO -reseptorin ilmentyminen on aivovaurion yläreunassa.
Synteesi ja säätely
Veren erytropoietiinipitoisuudet ovat melko alhaiset ilman anemiaa, noin 10 mU/ml. Kuitenkin hypoksisessa stressissä EPO-tuotanto voi kasvaa jopa 1000-kertaiseksi ja saavuttaa 10 000 mU/ml verta. Aikuisilla, EPO syntetisoidaan pääasiassa interstitiaalinen solujen peritubulaariseen kapillaariverkostoon on munuaiskuoren , lisämääriä tuotetaan maksassa, ja perisyyteissä on aivoissa . Sääntelyn uskotaan perustuvan palautemekanismiin, joka mittaa veren hapettumista ja raudan saatavuutta. EPO: n perustuslaillisesti syntetisoidut transkriptiotekijät, jotka tunnetaan hypoksia-indusoituvina tekijöinä , hydroksyloidaan ja pilkotaan proteosomaalisesti hapen ja raudan läsnä ollessa. Normoxian aikana GATA2 estää EPO: n promoottorialueen. GATA2 -tasot laskevat hypoksian aikana ja mahdollistavat EPO -tuotannon edistämisen.
Lääketieteellinen käyttö
Erytropoietiinien käytettävissä, kuten terapeuttisina aineina tuotetaan yhdistelmä-DNA-teknologia on soluviljelmässä , ja sisältää Epogen / Procrit ( epoetiini alfa ) ja Aranesp ( darbepoetiini alfaa ); niitä käytetään hoidettaessa anemiaa johtuva krooninen munuaissairaus , kemoterapian aiheuttamaa anemiaa potilailla, joilla on syöpä, tulehduksellinen suolistosairaus ( Crohnin tauti ja haavainen koliitti ) ja myelodysplasian käsittelyssä syövän ( kemoterapian ja säteily ). Pakkausinsertit sisältää pakatun varoituksia on kasvanut kuolemanriski, sydäninfarkti , aivohalvaus , laskimoveritulppa , ja kasvaimen uusiutumisen, erityisesti silloin, kun käytetään lisäämään hemoglobiiniarvo yli 11 g / dl 12 g / dl.
Historia
Vuonna 1905 Paul Carnot ehdotti ajatusta, että hormoni säätelee punasolujen tuotantoa. Käytyään kokeita kanit edellyttää verenvuodatus , Carnot ja hänen jatko-opiskelija Clotilde-Camille Deflandre johtuvan kasvusta punasoluja kanin henkilöillä on hemotropic tekijä nimeltään hemopoietin. Eva Bonsdorff ja Eeva Jalavisto kutsuivat hemopoieettista ainetta erytropoietiiniksi. KR Reissman ja Allan J.Erslev osoittivat, että tietty veressä kiertävä aine kykenee stimuloimaan punasolujen tuotantoa ja lisäämään hematokriittiä . Tämä aine puhdistettiin ja vahvistettiin erytropoietiiniksi.
Vuonna 1977 Goldwasser ja Kung puhdistivat EPO: n. Puhdas EPO mahdollisti aminohapposekvenssin osittaisen tunnistamisen ja geenin eristämisen. Synteettistä EPO: ta käytettiin ensimmäisen kerran menestyksekkäästi anemian korjaamiseen vuonna 1987. Vuonna 1985 Lin et ai. Eristivät ihmisen erytropoietiinigeenin genomisesta faagikirjastosta ja käyttivät sitä EPO: n tuottamiseen. Vuonna 1989 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Epogen -hormonin käytettäväksi tietyissä anemioissa.
Gregg L. Semenza ja Peter J. Ratcliffe tutkivat EPO-geeniä ja sen happiriippuvaista säätelyä. Yhdessä William Kaelin Jr. , ne saivat 2019 Nobelin fysiologian tai lääketieteen niiden löytämisen hypoksian-indusoituva tekijä (HIF), joka säätelee EPO-geenin, sekä muita geenejä, vasteena hypoksialle.
Biosimilaarit
Joulukuussa 2007 Retacrit ja Silapo hyväksyttiin käytettäväksi Euroopan unionissa.
Käyttö dopingtuotteena
Koska suorituskykyä parantavia huumeiden , EPO on ollut kiellettyä vuodesta 1990-luvun alussa, mutta ensimmäinen testi oli saatavilla vasta 2000 kesäolympialaiset . Ennen kuin tämä testi oli saatavilla, jotkut urheilijat saivat rangaistuksen, kun he tunnustivat käyttäneensä EPO: ta, esimerkiksi Festina -asiassa , kun löydettiin auto, jossa oli dopingtuotteita Festina -pyöräilyjoukkueelle.
Pyöräilyn ensimmäistä dopingtestiä käytettiin vuonna 2001 La Flèche Wallonnessa . Ensimmäinen ratsastaja, joka testasi positiivisesti kyseisessä kilpailussa, oli Bo Hamburger , vaikka hänet myöhemmin vapautettiin, koska hänen B-näytteensä ei ollut ratkaiseva.
US Postal Service Pro Cycling Team , johdolla Lance Armstrong ja Johan Bruyneel , juoksi hienostuneen dopingin ohjelma, joka kesti useita vuosia 1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alussa. Erytropoietiini oli yleinen pyöräilijöiden käyttämä aine.
Vuoden 2007 tutkimus osoitti, että EPO: lla on merkittävä vaikutus harjoittelusuoritukseen, mutta vuoden 2017 tutkimus osoitti, että amatööripyöräilijöille annetun EPO: n vaikutukset eivät olleet erotettavissa lumelääkkeestä.
Maaliskuussa 2019 yhdysvaltalainen taistelutaiteilija ja entinen UFC Bantamweight -mestari T.J. Dillashaw testattiin positiivisesti EPO: lle USADA: n hallinnoimassa huumetestissä , ja häneltä riistettiin UFC -painorasva ja hänet keskeytettiin 2 vuodeksi.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (lokakuu 2020). "Erytropoietiinin mahdollinen tehokkuus kuolleisuusriskin vähentämisessä potilailla, joilla on traumaattinen aivovamma: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi" . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10.1155/2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (syyskuu 1991). "Ihmisen erytropoietiinien sokeriketjujen rakenteet ja toiminnalliset roolit". Glycobiology . 1 (4): 337–46. doi : 10.1093/glycob/1.4.337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (elokuu 2002). "Erytropoietiini äidinmaidossa: fysiologia ja rooli imeväisten terveydessä". Journal of Human Lactation . 18 (3): 252–61. doi : 10.1177/089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). "Erytropoietiinista happea: hypoksiaa indusoivat tekijähydroksylaasit ja hypoksia-signaalireitti". Veren puhdistus . 20 (5): 445–50. doi : 10.1159/000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). "Erytropoietiinin odottamaton munuaistoiminta". Kokeellinen nefrologia . 10 (5–6): 294–8. doi : 10.1159/000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (joulukuu 2002). "Erytropoietiini-verkkokalvon endogeeninen selviytymistekijä". New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10.1056/NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (maaliskuu 2004). "Erytropoietiini ja hermosto". Aivotutkimus . 1000 (1–2): 19–31. doi : 10.1016/j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (kesäkuu 2004). "Happiriippuvainen ja kudosspesifinen erytropoietiinigeenin ilmentymisen säätely". American Journal of Physiology. Sääntely, integroiva ja vertaileva fysiologia . 286 (6): R977–88. doi : 10.1152/ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (maaliskuu 2004). "Rekombinantti erytropoietiini neuroprotektiivisena hoitona: in vitro ja in vivo -mallit". Perinatologian klinikat . 31 (1): 129–42. doi : 10.1016/j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (maaliskuu 2005). "Aivot ja syöpä: erytropoietiinin suojaava rooli". Lääketutkimusten arviot . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002/med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (heinäkuu 2007). "Onko erytropoietiinilla pimeä puoli? Epo -signalointi ja syöpäsolut". Tieteen STKE . 2007 (395): pe38. doi : 10.1126/stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
Ulkoiset linkit
- "Erytropoietiini" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- Yleiskuvan kaikista rakenteellista tietoa saatavilla ATE varten UniProt : P01588 (Erytropoietiini) klo PDBe-KB .