Fabryn tauti - Fabry disease

Fabryn tauti
Muut nimet Fabryn tauti, Anderson – Fabryn tauti, angiokeratoma corporis diffusum, alfa-galaktosidaasi A: n puutos
PBB Protein GLA image.jpg
Alfagalaktozidaasi - Fabryn taudin puutteellinen proteiini
Ääntäminen
Erikoisuus Endokrinologia, kardiologia, nefrologia, dermatologia
Komplikaatiot Sydämen vajaatoiminta , epänormaalit sydämen rytmit
Tavallinen alku Lapsuus
Syyt Geneettinen
Diagnostinen menetelmä Entsyymiaktiivisuuden määritys, geneettinen testaus
Differentiaalinen diagnoosi Hypertrofinen kardiomyopatia
Hoito Entsyymin korvaaminen

Fabryn tauti , joka tunnetaan myös nimellä Anderson -Fabryn tauti , on harvinainen geneettinen sairaus, joka voi vaikuttaa moniin kehon osiin, mukaan lukien munuaiset , sydän ja iho . Fabryn tauti on yksi ryhmistä tiloista, joita kutsutaan lysosomaalisiksi varastointisairauksiksi . Geneettinen mutaatio , joka aiheuttaa Fabryn tauti häiritsee kanssa toimintoa, entsyymin , joka käsittelee biomolekyylien tunnetaan sfingolipidien , mikä johtaa näiden aineiden muodostuuko seinät verisuonten ja muiden elinten. Se periytyy X-linkitetyllä tavalla.

Fabryn tauti diagnosoidaan joskus verikokeella, joka mittaa alfa-galaktosidaasiksi kutsutun entsyymin aktiivisuutta , mutta joskus käytetään myös geneettistä testausta , erityisesti naisilla.

Fabryn taudin hoito vaihtelee sairauden kohteena olevien elinten mukaan, ja taustalla oleva syy voidaan korjata korvaamalla puuttuva entsyymi.

Ensimmäiset kuvaukset tilasta tekivät samanaikaisesti ihotautilääkäri Johannes Fabry ja kirurgi William Anderson vuonna 1898.

Merkit ja oireet

Kahdenvälinen, pyöreä kaltainen sarveiskalvon kuvio kermanvärisistä viivoista Fabryn tautia sairastavalla henkilöllä
Angiokeratooma, yleinen ihon ilmentymä Fabryn taudissa

Oireet ilmenevät tyypillisesti ensimmäisen kerran varhaislapsuudessa, ja niitä voi olla erittäin vaikea ymmärtää; Fabryn taudin harvinaisuus monille lääkäreille johtaa joskus väärään diagnoosiin. Taudin ilmenemismäärät ja vakavuus lisääntyvät yleensä yksilöiden iän myötä.

Kipu

Koko kehon tai paikallinen kipu raajoissa (tunnetaan nimellä akroparesteesia ) tai ruoansulatuskanava (GI) on yleinen Fabry-tautia sairastavilla potilailla. Tämä kipu voi lisääntyä ajan myötä. Tämän akroparesteesian uskotaan liittyvän kipua välittävien perifeeristen hermokuitujen vaurioihin. Ruoansulatuskanavan kipu johtuu todennäköisesti lipidien kertymisestä ruoansulatuskanavan pieneen verisuonistoon, mikä estää verenkiertoa ja aiheuttaa kipua.

Munuaiset

Munuaiskomplikaatiot ovat yleisiä ja vakavia sairauden vaikutuksia; krooninen munuaissairaus ja munuaisten vajaatoiminta voivat pahentua koko elämän ajan. Läsnäolo proteiini virtsassa (joka aiheuttaa vaahtoava virtsa) on usein ensimmäinen merkki munuaisten osallistumiseen. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta Fabryn tautia sairastavilla esiintyy tyypillisesti elämän kolmannella vuosikymmenellä, ja se on yleinen sairauden aiheuttama kuolinsyy.

Sydän

Fabryn tauti voi vaikuttaa sydämeen monin tavoin. Kertyminen sfingolipideistä sisällä sydänlihassolujen aiheuttaa epänormaalia paksuuntumista sydänlihaksen tai hypertrofian . Tämä hypertrofia voi aiheuttaa sydänlihaksen epänormaalin jäykkyyden ja kyvyttömyyden rentoutua, mikä johtaa rajoittavaan kardiomyopatiaan, joka aiheuttaa hengenahdistusta .

Fabryn tauti voi myös vaikuttaa tapaan, jolla sydän johtaa sähköisiä impulsseja , mikä johtaa sekä epätavallisen hitaisiin sydämen rytmeihin , kuten täydelliseen sydämen lohkoon , että epänormaalin nopeisiin sydämen rytmeihin, kuten kammiotakykardiaan . Nämä epänormaalit sydämen rytmit voivat aiheuttaa sähkökatkoja, sydämentykytyksiä tai jopa äkillisen sydämen kuoleman .

Sfingolipidit voivat myös kerääntyä sydänventtiileihin , paksuuntaa venttiilejä ja vaikuttaa niiden avautumiseen ja sulkemiseen. Jos tämä on vakavaa, venttiilit voivat vuotaa ( regurgitaatio ) tai rajoittaa veren virtausta eteenpäin ( ahtauma ). Aortan ja hiippaläpän venttiilit ovat yleisesti vaikuttaneet kuin venttiilit oikealla puolella sydän .

Iho

Angiokeratomas (pieni, kivuton näppylöitä , jotka voivat näkyä millä tahansa kehon alueella, mutta ovat hallitsevia reidet, navan, pakarat, alavatsan ja nivusten) ovat yleisiä.

Anhidrosis (hikoilun puute) on yleinen oire ja harvemmin hyperhydrosis (liiallinen hikoilu).

Lisäksi potilailla voi esiintyä Raynaudin taudin kaltaisia ​​oireita neuropatian kanssa (erityisesti polttava raajakipu).

Silmiä voi esiintyä, mikä osoittaa sarveiskalvon verticillataa (tunnetaan myös nimellä pyörrekeratopatia) eli sarveiskalvon sameutta. Keratopatia voi olla oireettomien potilaiden esillä oleva ominaisuus, ja se on erotettava muista pyörrekeratopatian syistä (esim. Lääkkeen kertyminen sarveiskalvoon). Tämä sameus ei vaikuta näköön.

Muita silmän löydöksiä voivat olla sidekalvon ja verkkokalvon verisuonipoikkeavuudet ja etu-/takapuoli-kaltainen kaihi. Näiden oireiden visuaalinen heikkeneminen on harvinaista.

Muut ilmentymät

Väsymys , neuropatia (erityisesti polttava raajakipu, punaiset kädet ja jalat päälle ja pois), aivoverisuonivaikutukset, jotka lisäävät aivohalvauksen riskiä - varhaiset aivohalvaukset, lähinnä vertebrobasilar -järjestelmän tinnitus (korvien soiminen), huimaus , pahoinvointi, kyvyttömyys painonnousu, kemiallinen epätasapaino ja ripuli ovat muita yleisiä oireita.

Syyt

Fabryn tauti johtuu DNA -sekvenssistä (geenistä), joka ei toimi niin kuin pitäisi. Henkilö, joka perii tämän geenin ei ole tarpeeksi toimivan tunnettu entsyymi alfa-galaktosidaasi . Alfa-galaktosidaasin puute johtaa Fabryn tautiin. Alfa-galaktosidaasi A: n (a-GAL A, GLA: n koodaama ) puute mutaation vuoksi saa aikaan glootriaosyyliseramidiksi (lyhennettynä Gb3, GL-3 tai keramiditriheksosidi) tunnetun glykolipidin kerääntymisen verisuoniin , muihin kudoksiin ja elimiin. . Tämä kertyminen johtaa niiden asianmukaiseen toimintaan.

Taudin aiheuttavat DNA-mutaatiot ovat X-kytkettyjä resessiivisiä ja epätäydellisiä penetraatioita heterotsygoottisilla naisilla. Tila vaikuttaa hemizygoottisiin miehiin (eli kaikkiin ei-intersukupuolisiin uroksiin ) sekä homotsygoottisiin ja monissa tapauksissa heterotsygoottisiin naisiin. Vaikka miehillä on tyypillisesti vakavia oireita, naiset voivat vaihdella oireettomista vakaviin oireisiin. Uusien tutkimusten mukaan monet naiset kärsivät vakavista oireista, jotka vaihtelevat varhaisesta kaihista tai aivohalvauksista hypertrofisiin vasemman kammion sydänongelmiin ja munuaisten vajaatoimintaan. Tämän vaihtelun uskotaan johtuvan X-inaktivointimalleista naisen alkion kehityksen aikana.

Mekanismi

Fabryn tauti on perinnöllinen lysosomaalisen kertymäsairauden, jonka aiheuttaa puute alfa-galaktosidaasi A. Tämä entsyymi puute johtuu kertyminen glykosfingolipidien löytyy lysosomeihin ja useimmissa solutyypeissä ja kudoksissa, mikä johtaa sitä voidaan pitää monisysteemisenä sairaus. Käyttöaiheita ovat kivulias kriisi, angiokeratoomat, sarveiskalvon dystrofia ja hypohydroosi. Vaikeissa tapauksissa on munuaisten, aivoverisuonten ja sydämen toimintahäiriö, ja se on pääasiassa vastuussa ennenaikaisesta kuolleisuudesta Fabry -potilailla. Fabryn tauti on X-sidoksissa ja ilmenee enimmäkseen homotsygoottisilla miehillä, mutta myös heteotsygoottisilla naisilla. Sydämen toiminta on toistuvaa Fabry -potilailla. Potilaille on kehittynyt hypertrofinen kardiomyopatia , rytmihäiriöitä , johtumishäiriöitä ja venttiilin poikkeavuuksia. Lysosomaalisen alfa-galaktosidaasin puutteellinen aktiivisuus johtaa globotriaosyyliseramidin (GL-3) progressiiviseen kertymiseen lysosomeihin, jonka uskotaan laukaisevan solutapahtumien kaskadin. Merkittävän alfa-galaktosidaasipuutoksen osoittaminen on ratkaiseva menetelmä homotsygoottisten urosten diagnosoimiseksi. Se voidaan havaita heterotsygoottisilla naisilla, mutta se on usein epävarma sattumanvaraisen X-kromosomin inaktivoinnin vuoksi, joten naaraiden molekyylitestaus ( genotyypitys ) on pakollista.

Diagnoosi

Fabryn tautia epäillään yksilön kliinisen esityksen perusteella, ja se voidaan diagnosoida entsyymimäärityksellä (yleensä leukosyyteillä ) alfa-galaktosidaasiaktiivisuuden mittaamiseksi. Entsyymimääritys ei ole luotettava naisten sairauden diagnosoinnissa X-inaktivoinnin satunnaisuuden vuoksi. GLA -geenin molekulaarinen geneettinen analyysi on tarkin diagnoosimenetelmä naisilla, varsinkin jos mutaatiot on jo tunnistettu miespuolisilla perheenjäsenillä. On havaittu monia sairauksia aiheuttavia mutaatioita. Munuaisbiopsia voi myös viitata Fabry -tautiin, jos havaitaan liiallinen lipidien kertyminen. Lastenlääkärit ja sisätautien lääkärit diagnosoivat yleensä väärin Fabryn taudin. Kaikilla saman perheen lähisukulaisilla ja sukulaisilla on sama perhemutaatio, joten jos yhdelle perheenjäsenelle suoritetaan DNA -sekvenssianalyysi, muut perheenjäsenet voidaan diagnosoida suorittamalla kohdennettu sekvenssianalyysi koko geenin testaamisen sijaan . Kohdistettu sekvensointi on nopeampaa ja halvempaa. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että jokaisen ensimmäisen diagnoosin yhteydessä diagnosoidaan keskimäärin viisi muuta perheenjäsentä (välitöntä ja laajennettua).

MRI on tarkka vasemman kammion massan ja paksuuden sekä hypertrofian saavuttamisessa. Myöhäinen gadoliniumparannus osoittaa keskiseinän lisääntynyttä signaalia vasemman kammion pohjan inferolateraalisessa seinämässä, yleensä ei-hypertrofisessa kammiossa. T1-painotettu kuvantaminen voi näyttää heikon T1-signaalin sfingolipidivaraston vuoksi sydämessä jopa ilman kammion hypertrofiaa 40%: lla sairastuneista. Siksi magneettikuvaus on hyödyllinen tapa diagnosoida sairaus varhaisessa vaiheessa. T2 -signaali lisääntyy tulehduksessa ja turvotuksessa.

Hoito

Fabryn taudin hoidot voidaan jakaa terapioihin, joilla pyritään korjaamaan alfa -galaktosidaasi A -entsyymin vähentyneen aktiivisuuden taustalla oleva ongelma ja siten vähentämään elinvaurioiden riskiä, ​​ja hoitoja oireiden ja elinajanodotteen parantamiseksi, kun elinvaurio on jo tapahtunut .

Entsyymikorvaushoito

Entsyymikorvaushoito on suunniteltu tarjoamaan entsyymi, joka puuttuu potilaasta geneettisen toimintahäiriön seurauksena. Tämä hoito ei ole parannuskeino, mutta voi osittain estää taudin etenemisen ja mahdollisesti muuttaa joitakin oireita.

Lääkeyritys Shire valmistaa agalsidaasi alfaa (joka eroaa oligosakkaridisivuketjujensa rakenteesta ) tuotenimellä Replagal Fabryn taudin hoitoon, ja sille myönnettiin myyntilupa EU: ssa vuonna 2001. FDA: n hyväksyntää haettiin Yhdysvaltoihin . Shire kuitenkin perui hyväksyntähakemuksensa Yhdysvalloissa vuonna 2012 vedoten siihen, että virasto vaatii lisää kliinisiä kokeita ennen hyväksyntää.

Ensimmäinen Fabryn taudin hoito, jonka Yhdysvaltain FDA hyväksyi, oli Fabrazyme (agalsidaasi beeta tai alfa-galaktosidaasi) vuonna 2003, joka on lisensoitu Genzyme Corporationille. Lääke on kallis - vuonna 2012 Fabrazymen vuotuiset kustannukset olivat noin 200 000 dollaria per potilas, mikä on kohtuutonta monille potilaille ympäri maailmaa ilman riittävää resurssia tai vakuutusta. Entsyymivalmisteen infuusio näyttää olevan hyvin siedetty ja tehokas katabolisoimaan lipidikerrostumia.

Kliinisesti näiden kahden tuotteen tehokkuuden katsotaan yleensä olevan samankaltaisia. Molemmat ovat saatavilla Euroopassa ja monissa muissa osissa maailmaa, mutta hoitokustannukset ovat edelleen erittäin korkeat. Vaikka yhä enemmän todisteita osoittaa, että pitkäaikainen entsyymihoito voi pysäyttää taudin etenemisen, lisähoitojen merkitystä on korostettava ja mahdollisuus suun kautta annettavan hoidon kehittämiseen vie tutkimusta eteenpäin aktiivisiin kohtakohtaisiin chaperoneihin.

Näiden lääkkeiden lisäksi geeniterapiahoitoa on kliinisissä tutkimuksissa, ja tekniikka on lisensoitu AvroBio: lle. Muiden hoitojen mukaan tutkimukseen kuuluvat: kasvipohjaisia ERT päässä Protalix, substraatin vähentämistä terapiaa Sanofi-Genzyme, bio-paremmin ERT päässä Codexis , ja geenin muokkaamalla ratkaisu Sangamo .

Elinkohtainen hoito

Fabry-tautiin liittyvää kipua voidaan osittain lievittää entsyymikorvaushoidolla joillakin potilailla, mutta kivunhallintaohjelmat voivat sisältää myös kipulääkkeitä , kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä ja ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä , vaikka jälkimmäisiä vältetään yleensä parhaiten munuaissairauksissa. Munuaisten vajaatoiminta, jota havaitaan joillakin Fabryn tautia sairastavilla, vaatii joskus hemodialyysiä . Fabry-taudin sydämen komplikaatioita ovat epänormaalit sydämen rytmit , jotka saattavat vaatia sydämentahdistimen tai implantoitavan kardiovertteri-defibrillaattorin , kun taas usein havaittava rajoittava kardiomyopatia voi vaatia diureetteja .

Ennuste

Elinajanodote Fabryn taudilla miehillä oli 58,2 vuotta verrattuna 74,7 vuoteen väestössä ja naisilla 75,4 vuotta verrattuna 80,0 vuoteen väestössä rekisteritietojen mukaan vuosina 2001-2008. Yleisin kuolinsyy oli sydän- ja verisuonitauteihin, ja useimmat niistä olivat saaneet munuaiskorvauksia.

Epidemiologia

Fabryn tauti on yleinen, mutta sen harvinaisuuden vuoksi tarkan sairauden esiintymistiheyden määrittäminen on vaikeaa. Ilmoitetut tapaukset, jotka vaihtelevat yhdestä 476 000: sta 117 000: een väestössä, voivat suurelta osin aliarvioida todellisen esiintyvyyden. Vastasyntyneiden seulonta -aloitteet ovat havainneet taudin odottamattoman suuren esiintyvyyden, jopa yhden noin 3100 vastasyntyneestä Italiassa, ja ne ovat havainneet yllättävän paljon vastasyntyneitä miehiä noin joka 1500: ssa Taiwanissa.

Tutkimus

  • Entsyymikorvaushoito: puuttuvan entsyymin korvaaminen lipidien (GL-3) poistamiseksi soluista
  • Substraatin synteesin esto, jota kutsutaan myös substraatin pelkistyshoidoksi: Estää soluihin kertyvän lipidin (GL-3) tuotantoa
  • Chaperone-hoito: Käyttää pienimolekyylisiä lääkkeitä, jotka sitoutuvat vialliseen entsyymiin ja vakauttavat sen entsyymiaktiivisuuden lisäämiseksi ja solutoiminnan lisäämiseksi
  • Geenien muokkaaminen: Tekniikka, joka voi mahdollisesti leikata ja korjata rikkoutuneen geenin solussa
  • Geeniterapia: Muuttaa geneettisesti vaurioituneita soluja tuottamaan puuttuvan entsyymin.

Historia

Ihotautilääkäri Johannes Fabry ja kirurgi William Anderson kuvasivat Fabryn tautia ensimmäisen kerran itsenäisesti vuonna 1898. Sen todettiin johtuvan lipidien epänormaalista varastoinnista vuonna 1952. 1960-luvulla perinnöllisyys todettiin X-linkitetyksi, samoin kuin molekyylivika, joka aiheuttaa glykolipidien kertymistä.

Ken Hashimoto julkaisi klassisen paperinsa elektronimikroskooppisista löydöistään Fabryn taudista vuonna 1965.

Ensimmäinen erityinen Fabryn taudin hoito hyväksyttiin vuonna 2001.

Yhteiskunta ja kulttuuri

  • House (" Epic Fail ", kausi kuusi, jakso kolme) keskittyy Fabryn tautia sairastavaan potilaaseen.
  • Scrubs ("My Catalyst", kausi 3, jakso 12) sisältää Fabryn taudin diagnoosin.
  • Crossing Jordan ("There's No Place Like Home", kausi 2, jakso 1) sisältää potilaan, joka kuoli kärsien Fabryn taudista.
  • The Village (korealainen draama): "Achiaran salaisuus" esittää sarjamielisen tyttäriä, jotka löytävät toisensa, koska heillä on sama Fabryn tauti.
  • Tohtori John (korealainen draama): Toisessa jaksossa vangilla diagnosoidaan Fabryn tauti.
  • In Lincoln Rhyme: Hunt for Bone Collector , copycat n nimellinen Bone Collector on Fabryn tauti ja ottaa Galafold , joka mahdollistaa salapoliisit oppia hänen henkilöllisyytensä.
  • Partners for Justice 2 (korealainen draama), mukana tohtori K, joka kärsi Fabryn taudista.

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit