Rasvahappoamidihydrolaasi - Fatty acid amide hydrolase
Rasvahapon kosamiiniamidihydrolaasi tai FAAH ( EY 3.5.1.99 , oleamidi hydrolaasi, anandamidi amidohydrolydaasi) on jäsen seriinihydrolaasivälitteisen perheen entsyymien . Sen osoitettiin ensin hajottavan anandamidin vuonna 1993. Ihmisillä sitä koodaa FAAH -geeni .
Toiminto
FAAH on kiinteä kalvohydrolaasi, jolla on yksi N -terminaalinen transmembraanidomeeni . In vitro FAAH: lla on esteraasi- ja amidaasiaktiivisuutta . In vivo FAAH on tärkein katabolinen entsyymi bioaktiivisten lipidien luokalle, jota kutsutaan rasvahappoamideiksi (FAA). FAA: n jäseniä ovat:
- Anandamidi ( N -arakidonoyylietanoliamiini ), endokannabinoidi
- 2-arakidonoyyliglyseroli (2-AG), endokannabinoidi.
- Muut N -asyylietanoliamiinit , kuten N -oleoyylietanoliamiini ja N -palmitoyylietanoliamiini
- Unen indusoiva lipidioleamidi
- N -acyltaurines, jotka ovat agonisteja ohimenevä reseptorin mahdollinen (TRP) perheen kalsiumkanavia.
FAAH -knockout -hiirillä on erittäin kohonnut (> 15 -kertainen) N -asyylietanoliamiinien ja N -asyylitauriinien pitoisuus eri kudoksissa. Huomattavasti kohonneiden anandamidipitoisuuksiensa vuoksi FAAH KO: lla on kipua lievittävä fenotyyppi, joka osoittaa kipua alentuneena kuumalevytestissä , formaliinitestissä ja hännän heilutustestissä . Lopuksi, koska niiden heikentynyt kyky hajottaa anandamidia, FAAH KO: t osoittavat myös yliherkkyyttä eksogeeniselle anandamidille, kannabinoidireseptorin (CB) agonistille.
Koska FAAH kykenee säätelemään nociception , sitä pidetään tällä hetkellä houkuttelevana lääkkeen kohteena kivun hoidossa.
Skotlantilaisen naisen, jolla oli aiemmin ilmoittamaton geneettinen mutaatio (dubattu FAAH-OUT) FAAH-geenissään ja josta seurasi kohonnut anandamidipitoisuus, raportoitiin vuonna 2019 olevan immuuni ahdistukselle, kykenemätön kokemaan pelkoa ja tunteeton kipulle. Useat palovammat ja leikkaukset, joita hän sai hypoalgesiansa vuoksi, paranivat keskimääräistä nopeammin.
Vuonna 2017 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin vahva korrelaatio hyvin onnellisten ihmisten kansallisen prosenttiosuuden välillä (mitattuna World Values Survey ) ja A-alleelin esiintymisestä FAAH-geenimuunnoksessa rs324420 kansalaisten geneettisessä rakenteessa.
Mutaatio FAAH: ssa liittyi aluksi väliaikaisesti huumeiden väärinkäyttöön ja riippuvuuteen, mutta tätä ei vahvistettu myöhemmissä tutkimuksissa.
Solujen ja eläinten tutkimukset ja ihmisten geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että FAAH: n estäminen voi olla hyödyllinen strategia ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon .
Inhibiittorit ja inaktivaattorit
Rasvahappoamidihydrolaasin hydrolyyttisen mekanismin perusteella on kehitetty suuri määrä tämän entsyymin peruuttamattomia ja palautuvia estäjiä.
Jotkut merkittävimmistä yhdisteistä on lueteltu alla;
- AM374 , palmityylisulfonyylifluoridi, yksi ensimmäisistä in vitro -käyttöön kehitetyistä FAAH -estäjistä , mutta liian reaktiivinen in vivo -tutkimukseen
- ARN2508 , flurbiprofeenin johdannainen , kaksi FAAH / COX -estäjää
- BIA 10-2474 ( Bial-Portela & Ca. SA, Portugali ) on yhdistetty vakaviin haittatapahtumiin, jotka vaikuttavat viiteen potilaaseen lääkekokeessa Rennesissä, Ranskassa, ja ainakin yhteen kuolemaan tammikuussa 2016. Monet muut lääkeyhtiöt ovat aiemmin otti muita FAAH -estäjiä kliinisiin tutkimuksiin ilmoittamatta tällaisista haittatapahtumista.
- BMS-469908
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-1661010
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279 kliinisissä tutkimuksissa sosiaalista ahdistusta ja masennusta vastaan, tutkimukset keskeytettiin varotoimenpiteenä vakavan haittatapahtuman jälkeen BIA 10-2474: llä
- LY-2183240
- Kannabidioli
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750
- PF-3845
- PF-04457845 "erittäin selektiivinen" FAAH: lle muiden seriinihydrolaasien suhteen , mutta epäonnistui nivelrikon vastaisissa kliinisissä tutkimuksissa
- PF-04862853
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298 hyvin siedetty kliinisissä tutkimuksissa, mutta riittämätön teho masennusta vastaan, myöhemmin kokeiltu syöpäkipua vastaan täydentävänä hoitona.
- ST-4068 , palautuva FAAH: n estäjä
- TK-25
- URB524
- URB597 (KDS -4103 , Kadmus Pharmaceuticals ) on peruuttamaton inaktivaattori, jolla on karbamaattipohjainen mekanismi.
- URB694
- URB937
- VER-156084 ( Vernalis )
- V-158866 ( Vernalis ) kliinisissä tutkimuksissa selkäydinvamman jälkeisen neuropaattisen kivun ja multippeliskleroosiin liittyvän spastisuuden osalta. Rakennetta ei paljastettu, vaikka Vernalisilla on useita patentteja alueella.
Estyminen ja sitominen
Rakenne- ja konformaation ominaisuuksia, jotka edistävät entsyymin inhibition ja substraatin sitoutumisen merkitse laajennettu sidotun konformaation, ja rooli läsnäolo, sijainti, ja stereokemia on delta cis -kaksoissidos .
Määritykset
Entsyymi on tyypillisesti määritetään hyödyntämällä radioaktiivisesti anandamidia substraatin , joka tuottaa vapaasta leimatusta etanoliamiini , vaikka vaihtoehtoisia LC-MS-menetelmiä on myös kuvattu.
Rakenteet
FAAH: n ensimmäinen kiderakenne julkaistiin vuonna 2002 ( ATE -koodi 1MT5). FAAH: n rakenteet, joissa oli lääkkeen kaltaisia ligandeja, raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2008, ja ne sisältävät ei-kovalenttisia inhibiittorikomplekseja ja kovalenttisia addukteja.
Katso myös
- Endokannabinoidien tehostaja
- Endokannabinoidien takaisinoton estäjä
- Monoasyyliglyserolilipaasi
- FAAH2
Viitteet
Ulkoiset linkit
- rasvahappo+amidi+hydrolaasi US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Proteopedia FAAH -merkintä - inhibiittoriin sitoutuneen FAAH: n interaktiivinen rakenne (JMOL)