Friedreichin ataksia - Friedreich's ataxia
| Friedreichin ataksia | |
|---|---|
| Muut nimet | Spinocerebellar ataksia, FRDA, FA |
 | |
| Frataxin | |
| Erikoisuus | Neurologia |
| Oireet | Koordinoinnin puute, tasapaino -ongelmat, kävelyhäiriöt |
| Komplikaatiot | Kardiomyopatia , skolioosi , diabetes mellitus |
| Tavallinen alku | 5–20 vuotta |
| Kesto | Pitkäaikainen |
| Syyt | Geneettinen |
| Diagnostinen menetelmä | Lääketieteellinen historia ja fyysinen tutkimus |
| Hoito | Fysioterapia |
| Ennuste | Lyhentynyt elinajanodote |
| Taajuus | 1 50000 (Yhdysvallat) |
Friedreichin ataksia ( FRDA tai FA ) on autosomaalisesti resessiivinen geneettinen sairaus, joka aiheuttaa kävelyvaikeuksia, käsien ja jalkojen tuntemuksen menetyksen ja puhehäiriön, joka pahenee ajan myötä. Oireet alkavat yleensä 5–20 vuoden iässä. Monet kehittävät hypertrofista kardiomyopatiaa ja tarvitsevat teini -ikäisenä liikkuvuusapua , kuten ruoko, kävelijä tai pyörätuoli. Taudin edetessä jotkut sairastuneet menettävät näön ja kuulon. Muita komplikaatioita voivat olla skolioosi ja diabetes mellitus .
Tila johtuu FXN -geenin mutaatioista kromosomissa 9 , joka muodostaa proteiinin nimeltä frataksiini . FRDA: ssa solut tuottavat vähemmän frataksiinia. Rappeutumista ja hermokudoksen , että selkäytimen aiheuttaa ataksia ; erityisesti aistinvaraiset neuronit ovat välttämättömiä ohjaamaan käsivarsien ja jalkojen lihasten liikkeitä pikkuaivojen yhteyksien kautta . Selkäydin ohenee ja hermosolut menettävät myeliinivaipan .
Tehokasta hoitoa ei tunneta, mutta useita hoitoja on kokeiluissa. FRDA lyhentää elinajanodotetta sydänsairauksien vuoksi, mutta jotkut ihmiset voivat elää jopa 60 -vuotiaiksi tai vanhemmiksi.
FRDA vaikuttaa jokaiseen 50 000 ihmiseen Yhdysvalloissa ja on yleisin perinnöllinen ataksia. Hinnat ovat korkeimmat Länsi -Euroopan syntyperäisillä ihmisillä. Tauti on nimetty saksalaisen lääkärin Nikolaus Friedreichin mukaan , joka kuvasi sen ensimmäisen kerran 1860 -luvulla.
Oireet
Oireet alkavat tyypillisesti 5–15-vuotiaana, mutta myöhässä alkaneessa FRDA: ssa ne voivat ilmetä 25 vuoden iän jälkeen. Oireet ovat laajoja, mutta niihin liittyy jatkuvasti kävely- ja raaja -ataksia, dysartria ja alaraajojen refleksien menetys.
Klassiset oireet
Oireiden esiintymistiheydessä, alkamisessa ja etenemisessä on jonkin verran vaihtelua. Kaikille FRDA -potilaille kehittyy neurologisia oireita , mukaan lukien dysartria ja alaraajojen refleksien menetys, ja yli 90%: lla on ataksia. Sydänongelmat ovat hyvin yleisiä FRDA: n varhaisessa vaiheessa. Useimmille ihmisille kehittyy sydänongelmia, kuten sydämen laajentuminen , symmetrinen hypertrofia , sydämen sivuääni , eteisvärinä , takykardia , hypertrofinen kardiomyopatia ja johtumishäiriöt . Skolioosia esiintyy noin 60 prosentissa. 7% FRDA -potilaista on myös diabetes ja diabeteksella on haitallinen vaikutus FA -potilaisiin, erityisesti niihin, joilla on oireita nuorena.
Muut oireet
Ihmiset, jotka ovat asuneet FRDA: n kanssa pitkään, voivat kehittää muita komplikaatioita. 36,8%: lla on heikentynyt näöntarkkuus, joka voi olla etenevää ja johtaa toiminnalliseen sokeuteen. Kuulon heikkenemistä esiintyy noin 10,9% tapauksista. Jotkut potilaat raportoivat virtsarakon ja suoliston oireita. Taudin pitkälle edenneet vaiheet liittyvät supraventrikulaarisiin takyarytmioihin , yleisimmin eteisvärinään .
Muita myöhemmän vaiheen oireita voivat olla pikkuaivovaikutukset , kuten nystagmus , nopeat saccadic -silmänliikkeet , dysmetria ja koordinaation menetys ( truncal ataxia ja stomping kävely ). Oireisiin voi liittyä selkäpylväs, kuten värähtelevän tunteen ja proprioceptiivisen tunteen menetys .
Koordinoinnin ja lihasvoiman asteittainen heikkeneminen johtaa pyörätuolin kokoaikaiseen käyttöön. Suurin osa nuorista, joilla on diagnosoitu FRDA, tarvitsevat liikkumisapuvälineitä, kuten ruoko, kävelijä tai pyörätuoli 20 -luvun alkuun mennessä. Sairaus on etenevä, lisääntyvä huimaava tai kompastava kävely ja usein kaatuminen. Kolmannella vuosikymmenellä kärsivät ihmiset menettävät kykynsä seistä tai kävellä ilman apua ja tarvitsevat pyörätuolia liikkumiseen.
Varhain alkaneet tapaukset
Ei-neurologiset oireet, kuten skolioosi , päänsärky , kardiomyopatia ja diabetes ovat yleisempiä varhaisessa vaiheessa.
Genetiikka
FRDA on autosomaalinen-resessiivinen sairaus, joka vaikuttaa geeniin ( FXN ) kromosomissa 9, joka tuottaa tärkeää proteiinia nimeltä frataksiini.
96%: ssa tapauksista, mutantti FXN geeni on 90-1,300 GAA trinukleotiditoistojakson laajennuksia on introni 1 molempien alleelien . Tämä laajentuminen aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia ja heterokromatiinin muodostumista toiston lähelle. Lyhyemmän GAA -toiston pituus korreloi alkamisikän ja sairauden vakavuuden kanssa. Heterokromatiinin muodostuminen johtaa geenin transkription vähenemiseen ja alhaisiin frataksiinipitoisuuksiin. Ihmisillä, joilla on FDRA, saattaa olla 5-35% frataksiiniproteiinista verrattuna terveisiin yksilöihin. Heterotsygoottinen kantajia mutantti FXN geeni on 50% pienempi frataxin tasoilla, mutta tämä pieneneminen ei riitä aiheuttaa oireita.
Noin 4% tapauksista tauti johtuu ( missense , hölynpöly tai introninen ) pistemutaatiosta , jossa yksi alleeli laajenee ja piste mutaatio toisessa. Missense -pistemutaatiolla voi olla lievempiä oireita. Pistemutaatiosta riippuen solut eivät voi tuottaa mitään frataksiinia, toimimatonta frataksiinia tai frataksiinia, joka ei ole oikein lokalisoitu mitokondrioihin.
Patofysiologia
FRDA vaikuttaa hermostoon, sydämeen, haimaan ja muihin järjestelmiin.
Selkäytimen hermokudoksen rappeutuminen aiheuttaa ataksian. Erityisesti vaikuttavat aistinvaraiset neuronit, jotka ovat välttämättömiä käsien ja jalkojen lihasten liikkeen ohjaamiseksi pikkuaivojen yhteyksien kautta. Tauti vaikuttaa pääasiassa selkäytimeen ja ääreishermoihin .
Selkäydin ohenee ja hermosolut menettävät myeliinivaipan . Selkäydinhalkaisija on pienempi kuin ei -vaikuttavilla yksilöillä lähinnä pienempien selkäjuureiden vuoksi. Liikehermosolut selkäytimen vaikuttaa vähemmässä määrin kuin aistihermoilla. Perifeerisissä hermoissa esiintyy suuria myelinoituja aistikuituja.
FRDA vaikuttaa myös aivojen rakenteisiin, erityisesti pikkuaivojen hampaiseen ytimeen. Sydän kehittää usein fibroosia ja ajan myötä vasemman kammion hypertrofiaa ja vasemman kammion laajentumista.
Frataxin
Frataksiinin tarkka rooli on edelleen epäselvä. Frataxin auttaa rauta-rikki-proteiinisynteesiä elektroninsiirtoketjussa tuottamaan adenosiinitrifosfaattia , energiamolekyyliä, joka tarvitaan solujen metabolisten toimintojen suorittamiseen. Se säätelee myös raudan siirtoa mitokondrioissa tarjoamalla oikean määrän reaktiivisia happilajeja (ROS) normaalien prosessien ylläpitämiseksi. Yksi seuraus frataksiinin puutteesta on mitokondrioiden raudan ylikuormitus, joka vahingoittaa monia proteiineja johtuen vaikutuksista solujen aineenvaihduntaan.
Ilman frataksiinia mitokondrioiden energia laskee ja ylimääräinen rauta luo ylimääräistä ROS: a, mikä johtaa soluvaurioihin. Alhaiset frataksiinitasot johtavat riittämättömään rauta -rikki -klustereiden biosynteesiin, joita tarvitaan mitokondrioiden elektronien siirtoon ja toiminnallisen akonitaasin kokoamiseen ja koko solun raudan dysmetaboliaan.
Diagnoosi
Tasapainovaikeudet, proprioception menetys, refleksien puuttuminen ja merkit muista neurologisista ongelmista ovat yleisiä oireita fyysisessä tutkimuksessa. Diagnostiset testit tehdään fyysisen tutkimuksen vahvistamiseksi, kuten elektromyogrammi , hermojohtamistutkimukset , elektrokardiogrammi , sydämen ultraäänitutkimus , kohonneiden glukoosipitoisuuksien ja E-vitamiinipitoisuuksien verikokeet ja skannaukset, kuten skolioosin röntgenkuva . Aivojen ja selkäytimen magneettikuvaus ja CT -skannaus tehdään muiden neurologisten tilojen sulkemiseksi pois. Lopuksi varmistetaan geneettinen testi .
Muita diagnooseja voivat olla Charcot-Marie-Tooth-tyypit 1 ja 2 , ataksia E-vitamiinin puutteella , ataksia-okulomotorinen apraksia tyypit 1 ja 2 ja muut varhain alkavat ataksiat .
Hallinto
Fysioterapeutit ovat kriittisessä roolissa kasvatettaessa oikeaa ryhtiä, lihasten käyttöä sekä spastisuutta pahentavien ominaisuuksien tunnistamista ja välttämistä, kuten tiukat vaatteet, huonosti säädetyt pyörätuolit, kipu ja infektio.
Kuntoutus
Fysioterapia sisältää tyypillisesti voimakasta motorista koordinaatiota, tasapainoa ja vakautuskoulutusta voittojen säilyttämiseksi. Matalan intensiteetin vahvistusharjoituksia on sisällytetty ylläpitämään ylä- ja alaraajojen toiminnallista käyttöä. Venytys- ja lihasten rentoutusharjoituksia voidaan määrätä spastisuuden hallitsemiseksi ja epämuodostumien estämiseksi. Muita fysioterapiatavoitteita ovat lisääntynyt siirto- ja liikkumavapaus, lihasten vahvistaminen, lisääntynyt fyysinen kestävyys, "turvallinen pudotus" -strategia, liikkuvuuden apuvälineiden käytön oppiminen, kehon energiankulutuksen vähentäminen ja erityisten hengitysmallien kehittäminen. Puheterapia voi parantaa äänenlaatua.
Laitteet
Hyvin asennetut ortoosit voivat edistää oikeaa ryhtiä, tukea normaalia nivelten kohdistusta, vakauttaa niveliä kävelyn aikana, parantaa liikerataa ja kävelyä, vähentää spastisuutta ja estää jalkojen epämuodostumia ja skolioosia.
Toiminnallinen sähköstimulaatio tai transkutaaninen hermostimulaatiolaite voivat lievittää oireita.
Kun ataksia etenee, apuvälineitä , kuten ruoko, kävelijä tai pyörätuoli, saatetaan tarvita liikkuvuuden ja itsenäisyyden varmistamiseksi. Pysyvän runko voi auttaa vähentämään toissijainen komplikaatioita pitkäaikaisessa käytössä pyörätuolia.
Lääkitys ja leikkaus
Sydämen poikkeavuuksia voidaan hallita ACE: n estäjillä , kuten enalapriililla , ramipriilillä , lisinopriilillä tai trandolapriililla , joita käytetään joskus yhdessä beetasalpaajien kanssa . Ihmisille, joilla on myös oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, voidaan määrätä eplerenonia tai digoksiinia sydämen poikkeavuuksien hallitsemiseksi.
Leikkaus voi korjata epänormaalin lihasäänen aiheuttamia epämuodostumia. Titaaniruuvit ja tangot, jotka on asetettu selkärankaan, auttavat estämään tai hidastamaan skolioosin etenemistä. Leikkaus Achilles -jänteen pidentämiseksi voi parantaa itsenäisyyttä ja liikkuvuutta lievittää equinus -epämuodostumia . Automaattinen implantoitava kardiovertteri-defibrillaattori voidaan istuttaa vakavan sydämen vajaatoiminnan jälkeen.
Ennuste
Sairaus kehittyy eri ihmisillä eri tavalla. Yleensä niillä, joilla on diagnosoitu nuorempana tai joilla on pidempi GAA -kolmoislaajennus, on yleensä vakavampia oireita.
Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja epänormaalit sydämen rytmit ovat johtavia kuolinsyitä, mutta ihmiset, joilla on vähemmän oireita, voivat elää 60 -vuotiaiksi tai vanhemmiksi.
Epidemiologia
FRDA vaikuttaa indoeurooppalaisiin väestöihin. Se on harvinaista itäaasialaisissa, Saharan eteläpuolisissa afrikkalaisissa ja intiaaneissa. FRDA on yleisin perinnöllinen ataksia, joka esiintyy noin yhdellä 40000: sta eurooppalaisella taustalla. Miehet ja naiset kärsivät tasavertaisesti. Kantajan arvioitu esiintyvyys on 1: 100. Vuosina 1990–1996 tehdyssä eurooppalaisten tutkimuksessa ilmaantuvuus oli 2,8: 100 000. FRDA: n esiintyvyys Japanissa on 1: 1 000 000.
FRDA noudattaa samaa mallia kuin haploryhmä R1b . Haploryhmä R1b on Länsi -Euroopan yleisimmin esiintyvä isän suku. FRDA ja Haplogroup R1b ovat yleisempiä Pohjois -Espanjassa, Irlannissa ja Ranskassa, harvinaisia Venäjällä ja Skandinaviassa, ja ne seuraavat kaltevuutta Keski- ja Itä -Euroopan läpi. Populaatio kuljettaa taudin kävi läpi pullonkaulailmiö on ranskalais-Kantabrian alueen viime jääkauden.
Historia
Ehto on nimetty 1860-luvulla Saksan patologi ja neurologi , Nikolaus Friedreich . Friedreich raportoi taudista vuonna 1863 Heidelbergin yliopistossa . Lisää havaintoja ilmestyi paperissa vuonna 1876.
Frantz Fanon kirjoitti lääketieteellisen väitöskirjansa FRDA: sta vuonna 1951.
Vuonna 1984 tehdyssä Kanadan tutkimuksessa jäljitettiin 40 tapausta yhdelle yhteiselle esi -isäparille, joka saapui Uuteen Ranskaan vuonna 1634.
FRDA liitettiin ensimmäisen kerran GAA: n toistuvaan laajentumiseen kromosomissa 9 vuonna 1996.
Tutkimus
Aktiivinen tutkimus jatkuu hoidon löytämiseksi. Potilaat voivat rekisteröityä rekisteriin helpottaakseen kliinisten tutkimusten rekrytointia. Friedreichin maailmanlaajuinen Ataxia -potilasrekisteri on ainoa maailmanlaajuinen Friedreichin ataksiapotilaiden rekisteri, joka kuvaa oireita ja määrittää taudin etenemisnopeuden. Friedreichin Ataxia -sovellus on ainoa maailmanlaajuinen yhteisön sovellus, joka mahdollistaa uusia tutkimusmuotoja.
Toukokuusta 2021 alkaen tutkimus jatkuu seuraavilla poluilla.
Parantaa mitokondrioiden toimintaa ja vähentää oksidatiivista stressiä
- Reata Pharmaceuticals kehitti RTA 408: n ( Omaveloxolone tai Omav) transkriptiotekijän Nrf2 aktivoimiseksi . Nrf2 vähenee FRDA -soluissa.
- PTC-743 (aiemmin EPI-743) on PTC Therapeuticsin kehittämä . PTC-743 on para-bentsokinoni ja se kohdistuu NAD (P) H-dehydrogenaasi (kinoni 1) (NQO1) -entsyymiin glutationin biosynteesin lisäämiseksi .
- Retrotope edistyy RT001: ssä . RT001 on deuteroitu synteettinen homologi etyylinoleaatista , joka on välttämätön monityydyttymätön omega-6- rasvahappo, joka on yksi lipidikalvojen pääkomponenteista , erityisesti mitokondrioissa . Hapettumisvauriot voivat vähentyä, jos lipidien monityydyttymättömistä rasvahapoista tehdään jäykempiä ja vähemmän alttiita hapettumiselle korvaamalla vetyatomeja raskaalla vety -isotoopilla deuteriumilla .
Frataksiinin hallitsemien metaboliareittien modulointi
- Dimetyylifumaraatin on osoitettu lisäävän frataksiinitasoja FRDA -soluissa, hiirimalleissa ja ihmisissä. DMF osoitti 85% lisääntyneen frataksiinin ilmentymisen 3 kuukauden aikana multippeliskleroosissa .
Frataxin -korvikkeet tai stabilisaattorit
- EPO -mimeetit ovat suun kautta saatavia erytropoietiinin peptidijäljitelmiä . Ne ovat pieniä molekyylejä erytropoietiinireseptorin agonisteja, jotka on suunniteltu aktivoimaan kudosta suojaava erytropoietiinireseptori.
- Etraviriinia , viruslääkettä, jota käytetään HIV: n hoitoon, havaittiin lääkkeen uudelleensijoitusseulonnassa lisäämään frataksiinitasoja perifeerisissä soluissa. Fratagene Therapeutics kehittää pienen RNF126 -molekyylin estämään entsyymiä, joka hajottaa frataksiinia.
Lisää frataksiinigeenin ilmentymistä
- Resveratroli saattaa parantaa mitokondrioiden toimintaa.
- Nikotiiniamidin (B3 -vitamiini) todettiin olevan tehokas prekliinisissä FRDA -malleissa ja hyvin siedetty.
- RNA -pohjainen lähestymistapa voi unsilence FXN geenin ja lisätä ilmentymistä frataxin. Ei-koodaava RNA ( ncRNA ) voisi olla vastuussa FXN-geenin paikallisen epigeneettisen vaimennuksen ohjaamisesta .
- Lentivirus -välitteisen FXN -geenin annon on osoitettu lisäävän frataksiiniekspressiota ja estävän DNA -vaurioita ihmisen ja hiiren fibroblasteissa .
- CRISPR Therapeutics sai apurahan Friedreichin Ataxia Research Alliance -yhtiöltä tutkiakseen geenin muokkausta mahdollisena sairauden hoitona vuonna 2017.
Yhteiskunta ja kulttuuri
The Cake Eaters on vuonna 2007 itsenäinen draamaelokuva,jonka pääosassa Kristen Stewart nähdään nuorena naisena FRDA: ssa.
Ataxian on dokumenttielokuva, joka kertoo Kyle Bryantista, FRDA: n urheilijasta, joka suorittaa pitkän matkan pyöräkilpailun mukautuvalla "kolmipyörällä" kerätäkseen rahaa tutkimukseen.
Dynah Haubert puhui vuoden 2016 demokraattisessa kansalliskokouksessa vammaisten amerikkalaisten tukemisesta.
Geraint Williams urheilussa, johon FRDA vaikuttaa, joka tunnetaan Kilimanjaron vuoren skaalaamisesta mukautuvassa pyörätuolissa.
Shobhika Kalra on FRDA: n aktivisti, joka auttoi vuonna 2018 rakentamaan yli 1000 pyörätuoliluppia Yhdistyneiden arabiemiirikuntien halki tehdäkseen Dubaista täysin pyörätuoliystävällisen vuoteen 2020 mennessä.
Viitteet
Ulkoiset linkit
| Luokitus | |
|---|---|
| Ulkoiset resurssit |