Toiminnallinen valikoivuus - Functional selectivity
Toiminnallinen selektiivisyys (tai "agonistikauppa", "puolueellinen agonismi", "puolueellinen signalointi", "ligandivirhe" ja "differentiaalinen sitoutuminen") on ligandista riippuvainen selektiivisyys tietyille signaalitransduktioreiteille suhteessa vertailuligandiin (usein endogeeniseen hormoniin) tai peptidi) samassa reseptorissa . Toiminnallinen selektiivisyys voi olla läsnä, kun reseptorilla on useita mahdollisia signaalinsiirtoreittejä. Missä määrin kukin reitti aktivoituu, riippuu siis siitä, mikä ligandi sitoutuu reseptoriin. Toiminnallinen selektiivisyys tai puolueellinen signalointi on laajimmillaan karakterisoitu G-proteiiniin kytketyissä reseptoreissa (GPCR). Lukuisilla puolueellisilla agonisteilla, kuten sellaisilla, joilla on muskariinisia M2-reseptoreita, jotka on testattu kipulääkkeinä tai antiproliferatiivisina lääkkeinä, tai opioidireseptoreilla, jotka välittävät kipua, esiintyy useilla reseptoriperheillä mahdollisuus lisätä hyödyllisiä ominaisuuksia vähentäen samalla sivuvaikutuksia. Esimerkiksi prekliiniset tutkimukset G-proteiinilla puolueellisilla agonisteilla mu-opioidireseptorilla osoittavat yhtä tehokasta kipua hoidettaessa, jolla on pienempi riippuvuuspotentiaalin ja hengityslaman riski . Kemokiinireseptorijärjestelmän tutkimukset viittaavat myös siihen, että GPCR: n puolueellinen agonismi on fysiologisesti merkityksellistä. Esimerkiksi kemokiinireseptorin CXCR3 beeta-arrestiinilla puolueellinen agonisti indusoi suuremman T-solujen kemotaksisen verrattuna G-proteiinista puolueelliseen agonistiin.
Toiminnallinen vs. perinteinen valikoivuus
Toiminnallista selektiivisyyttä on ehdotettu farmakologian perinteisten määritelmien laajentamiseksi .
Perinteisessä farmakologiassa oletetaan, että ligandi voidaan luokitella joko agonistiksi (täydellinen tai osittainen), antagonistiksi tai äskettäin käänteisagonistiksi tietyn reseptorialatyypin kautta, ja että tämä ominaisuus on yhdenmukainen kaikkien siihen kytkettyjen efektorijärjestelmien ( toinen lähetin ) kanssa reseptori. Vaikka tämä dogma on ollut ligandireseptorivuorovaikutusten selkäranka jo vuosikymmenien ajan, tuoreemmat tiedot osoittavat, että tämä ligandiproteiiniyhdistysten klassinen määritelmä ei päde useisiin yhdisteisiin; sellaisia yhdisteitä voidaan kutsua sekoitetuiksi agonisti-antagonisteiksi .
Toiminnallinen selektiivisyys antaa sille, että ligandi voi luonnostaan tuottaa yhdistelmän klassisia ominaisuuksia yhden reseptorin isoformin kautta riippuen siihen reseptoriin kytketystä efektorireitistä. Esimerkiksi ligandia ei voida helposti luokitella agonistiksi tai antagonistiksi, koska se voi olla vähän molemmista riippuen sen edullisista signaalitransduktioreiteistä. Siten tällaiset ligandit on luokiteltava niiden solussa olevien yksittäisten vaikutusten perusteella sen sijaan, että ne olisivat joko agonistit tai reseptorin antagonistit.
On myös tärkeää huomata, että nämä havainnot tehtiin useissa eri ilmentämisjärjestelmissä, ja siksi toiminnallinen selektiivisyys ei ole vain yhden tietyn ilmentämisjärjestelmän epifenomen .
Esimerkkejä
Yksi merkittävä esimerkki toiminnallisesta selektiivisyydestä esiintyy 5- HT2A- reseptorin sekä 5- HT2C- reseptorin kanssa . Serotoniini , 5-HT-reseptorien tärkein endogeeninen ligandi , on tämän reseptorin toiminnallisesti selektiivinen agonisti, joka aktivoi fosfolipaasi C: n (mikä johtaa inositolitrifosfaatin kertymiseen), mutta ei aktivoi fosfolipaasi A2: ta , mikä johtaisi arakidonihapposignaaliin . Toinen endogeeninen yhdiste dimetyylitryptamiini aktivoi kuitenkin arakidonihapposignaloinnin 5- HT2A- reseptorissa, samoin kuin monet eksogeeniset hallusinogeenit, kuten DOB ja lysergiinihappodietyyliamidi (LSD). Erityisesti LSD ei aktivoi IP 3- signalointia tämän reseptorin kautta merkittävässä määrin. Oligomeerit; erityisesti 5- HT2A - mGluR2- heteromeerit välittävät tätä vaikutusta. Tämä voi selittää, miksi jotkut suoraan 5-HT 2 -reseptorin agonisteilla on psykedeelisiä vaikutuksia, kun taas yhdisteet, jotka lisäävät epäsuorasti serotoniinin signalointia 5-HT 2 -reseptoreihin eivät yleensä, esimerkiksi: selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), monoamiinioksidaasin estäjät (MAOI: ), ja lääkkeisiin, joissa käytetään 5HT 2A -reseptorin agonisteja, joilla ei ole konstitutiivista aktiivisuutta mGluR2- dimeerissä , kuten lisuridi .
Tianeptiinilla , epätyypillisellä masennuslääkkeellä , uskotaan olevan toiminnallinen selektiivisyys μ-opioidireseptorissa välittäessään sen masennuslääkkeitä.
Oliceridiini on mu-opioidireseptorin agonisti, jonka on kuvattu olevan toiminnallisesti selektiivinen G-proteiinia kohtaan ja pois P-arrestiini2-reiteistä. Viimeaikaiset raportit kuitenkin korostavat, että tällä agonistilla ei ole toiminnallista selektiivisyyttä tai 'G-proteiinin puolueellisuutta', vaan sisäinen tehokkuus. In vivo on raportoitu välittävän kivunlievitystä ilman suvaitsevaisuutta tai ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia.
Delta-opioidireseptorin agonisteja SNC80 ja ARM390 osoittaa toiminnallinen valikoivuus, jonka ajatellaan johtuvan niiden erilaisten kyky aiheuttaa reseptorin internalisaatiota . Vaikka SNC80 saa delta-opioidireseptorit sisäistymään, ARM390 aiheuttaa hyvin vähän reseptorien sisäistymistä. Toiminnallisesti tämä tarkoittaa, että SNC80: n vaikutuksia (esim. Analgesia ) ei esiinny, kun seuraava annos seuraa ensimmäistä, kun taas ARM390: n vaikutukset jatkuvat. Suvaitsevaisuus ARM390: n kipua kohtaan esiintyy kuitenkin lopulta useiden annosten jälkeen, tosin mekanismin kautta, johon ei liity reseptorin sisäistämistä. Mielenkiintoista on, että ARM390: n muut vaikutukset (esim. Vähentynyt ahdistuneisuus) jatkuvat sen jälkeen, kun sen analgeettisia vaikutuksia on siedetty.
Esimerkki toiminnallisesta selektiivisyydestä bias-aineenvaihdunnalle osoitettiin elektronisiirtoproteiinisytokromi P450 -reduktaasille (POR) pienten molekyylien ligandien sitoutumisella, joiden osoitettiin muuttavan proteiinin konformaatiota ja vuorovaikutusta POR: n erilaisten redox-kumppaniproteiinien kanssa.
Katso myös
Viitteet
Lisälukemista
- Tan L, Yan W, McCorvy JD, Cheng J (heinäkuu 2018). "G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien puolueelliset ligandit: rakenne-toiminnallinen selektiivisyyssuhteet (SFSR) ja terapeuttinen potentiaali". J. Med. Chem . 61 (22): 9841–9878. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.8b00435 . PMID 29939744 .
- Costa-Neto CM, Parreiras-E-Silva LT, Bouvier M (2016). "Moniarvoinen näkemys puolueellisesta agonismista" . Mol. Pharmacol . 90 (5): 587–595. doi : 10.1124 / mol.116.105940 . PMID 27638872 .
- Gesty-Palmer D, Luttrell LM (2011). "Tehokkuuden parantaminen: toiminnallisen selektiivisyyden hyödyntäminen lääkkeiden löytämisessä". G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien farmakologia . Adv. Pharmacol . Farmakologian kehitys. 62 . s. 79–107. doi : 10.1016 / B978-0-12-385952-5.00009-9 . ISBN 9780123859525 . PMID 21907907 .
- DeWire SM, Viulu JD (heinäkuu 2011). "Puolueelliset ligandit parempien sydän- ja verisuonilääkkeiden saamiseksi: G-proteiiniin kytkettyjen reseptorifarmakologioiden leikkaaminen" . Circ. Res . 109 (2): 205–16. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.110.231308 . PMID 21737816 .
- Kenakin T (1995). "Agonistien ja reseptorien tehokkuus. II. Reseptorisignaalien agonistikauppa" . Trends Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. doi : 10.1016 / S0165-6147 (00) 89032-X . PMID 7667897 .