GPCR -oligomeeri - GPCR oligomer
GPCR oligomeeri on proteiinikompleksi , joka koostuu pienestä määrästä ( ὀλίγοι oligoi "muutaman", μέρος Meros "osa, pala, komponentti") on G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien (GPCR: t). Sitä pitävät yhdessä kovalenttiset sidokset tai molekyylien väliset voimat . Alayksiköt tämän monimutkaisen kutsutaan protomeereissä , kun taas liity reseptorit kutsutaan monomeerit. Reseptorihomomeerit koostuvat identtisistä protomeereistä, kun taas heteromeerit koostuvat eri protomeereistä.
Reseptorihomodimeerit - jotka koostuvat kahdesta identtisestä GPCR: stä - ovat yksinkertaisimmat homomeeriset GPCR -oligomeerit . Reseptoriheterodimeerit - jotka koostuvat kahdesta eri GPCR: stä - ovat yksinkertaisimpia heteromeerisiä GPCR -oligomeerejä.
Olemassaolo reseptorin oligomeerejä on yleinen ilmiö, jonka keksintö on korvannut vallitseva paradigmaattista käsite funktion reseptorien kuin tavallinen monomeerit, ja on kauaskantoisia vaikutuksia ymmärtämiseksi neurobiologiset sairauksien sekä lääkkeiden kehittämisessä.
Löytö
Pitkään oletettiin, että reseptorit välittävät vaikutuksensa yksinomaan toiminnallisista perusmuodoistaan - monomeereinä. Ensimmäinen vihje olemassaoloa GPCR oligomeerien palaa 1975 Robert Lefkowitz havaittu, että β-adrenoseptorit näyttö negatiivinen sitova yhteistoiminnalla . 1980-luvun alussa oletettiin, että reseptorit voivat muodostaa suurempia komplekseja , niin sanottua mosaiikkimuotoa, jossa kaksi reseptoria voivat olla vuorovaikutuksessa suoraan toistensa kanssa. P-adrenoreseptoreiden (1982) ja muskariinireseptorien (1983) massamääritys tuki homodimeeri- tai tetrameerikompleksien olemassaoloa . Vuonna 1991, ilmiö reseptorin ylikuulumisen välillä havaittiin adenosiini 2A (A2A) ja dopamiini D- 2 -reseptorin (DRD2) viittaa siten muodostumista heteromeereillä. Kun aluksi ajateltiin olevan reseptori heterodimeeri , joka on arvio 2015 määritetään, että A2A-DRD2 heteromeeri on heterotetrameeri koostuu A2A ja DRD2 homodimeerejä (eli kaksi adenosiini A2A-reseptoreita ja kaksi dopamiini D2-reseptoreihin). Maggio ja työtoverit osoittivat vuonna 1993 muskariinisen M 3 -reseptorin ja α2C-adrenoseptorin kyvyn heterodimeroitua. Ensimmäinen suora näyttö siitä, että GPCR: t toimivat oligomeereinä in vivo, tuli Overtonilta ja Blumerilta vuonna 2000 tekemällä fluoresenssiresonanssin energiansiirto ( FRET ) -analyysi a-tekijäreseptorista hiivassa Saccharomyces cerevisiae . Vuonna 2005 saatiin lisää todisteita siitä, että reseptorioligomisaatiolla on toiminnallinen rooli elävässä organismissa, jolla on sääntelyvaikutuksia. CXCR4 -dimeerin kiderakenne julkaistiin vuonna 2010.
Oligomeroinnin seuraukset
GPCR oligomeerit muodostuvat reseptorin dimeerejä , trimeerejä , tetrameerejä , ja kompleksit korkeamman asteen. Nämä oligomeerit ovat kokonaisuuksia, joiden ominaisuudet voivat poiketa monomeerien ominaisuuksista monin tavoin. Reseptorin toiminnallinen luonne riippuu sen tertiäärisestä tai kvaternaarisesta rakenteesta. Kompleksissa protomeerit toimivat toisen allosteerisina modulaattoreina. Tällä on seurauksia:
- solun pinnan syöttäminen reseptoreihin
- ligandin sitoutuminen vastaaviin sitoutumiskohtiin
- G-proteiini- kytkennän
- GPCR-välitteinen signaalinsiirto
- herkistymisprofiilin muuttaminen
- taipumus endosytoosiin ja sisäistämiseen
- reseptorien jälkeinen endosytoottinen kohtalo
Tunnistus
GPCR -oligomeerien havaitsemiseksi ja havaitsemiseksi on olemassa erilaisia menetelmiä.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Smith NJ, Milligan G (joulukuu 2010). "Allostery G-proteiinikytkettyjen reseptorien homo- ja heteromeereissä: kartoittamattomat farmakologiset maisemat" . Pharmacol. Rev . 62 (4): 701–25. doi : 10.1124/pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "GPCR -oligomeerit farmakologiassa ja signaloinnissa" . Mol Brain . 4 (1): 20. doi : 10.1186/1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). "GPCR: n kvaternaarisen rakenteen ligandisäätely" . Julkaisussa Giraldo J, Pin JP (toim.). G-proteiinikytkentäiset reseptorit: rakenteesta toimintaan . Cambridge: Royal Society of Chemistry. s. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). GPCR -molekyylifarmakologia ja lääkkeiden kohdentaminen: paradigmien ja uusien suuntausten muuttaminen . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, et ai. (2014). "G-proteiinikytketty reseptorin heterodimeeriverkko (GPCR-HetNet) ja sen navan komponentit" . Int J Mol Sei . 15 (5): 8570–90. doi : 10.3390/ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
Ulkoiset linkit
-
"G -proteiinikytketty reseptori - oligomerisaation tietopohjaprojekti" . Cornellin yliopiston Weill Medical College. Arkistoitu alkuperäisestä 28.4.2012.
- "GRIP -palvelin" . Arkistoitu alkuperäisestä päälle 2012-06-07.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (joulukuu 2009). "GRIP: palvelin GPCR -oligomeroinnin rajapintojen ennustamiseen". J. resepti. Signaalinsiirto. Res . 29 (6): 312-7. doi : 10.3109/10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- "GRIP -tietokanta" . Arkistoitu alkuperäisestä 10.6.2012.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (kesäkuu 2011). "GRIPDB - G -proteiinikytketty reseptorin vuorovaikutuskumppanien tietokanta". J. resepti. Signaalinsiirto. Res . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109/10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .