Glukokortikoidi - Glucocorticoid

Glukokortikoidi
Huumeiden luokka
Cortisol2.svg
Kemiallinen rakenne on kortisoli ( hydrokortisoni ), joka on endogeeninen glukokortikoidi sekä lääkkeet.
Luokan tunnisteet
Synonyymit Kortikosteroidi; Glukokortikosteroidi
Käyttää Lisämunuaisten vajaatoiminta ; allergiset , tulehdukselliset ja autoimmuunisairaudet ; astma ; elinsiirto
ATC -koodi H02AB
Biologinen kohde Glukokortikoidireseptori
Kemiallinen luokka Steroidit
Wikidatassa

Glukokortikoidit (tai harvemmin glukokortikosteroidit ) ovat kortikosteroidien luokka , jotka ovat steroidihormonien luokka . Glukokortikoidit ovat kortikosteroideja, jotka sitoutuvat glukokortikoidireseptoriin , jota esiintyy lähes kaikissa selkärankaisissa eläinsoluissa. Nimi "glukokortikoidi" on portmanteau ( gluco se + cort ex + ster oid ) ja koostuu sen roolista glukoosin aineenvaihdunnan säätelyssä, lisämunuaisen kuoren synteesissä ja sen steroidirakenteessa (ks. Rakenne oikealla).

Glukokortikoidit ovat osa immuunijärjestelmän palautemekanismia , joka vähentää tiettyjä immuunitoiminnan näkökohtia, kuten tulehdusta . Siksi niitä käytetään lääketieteessä yliaktiivisen immuunijärjestelmän aiheuttamien sairauksien, kuten allergioiden, astman, autoimmuunisairauksien ja sepsiksen , hoitoon . Glukokortikoideilla on monia erilaisia ​​( pleiotrooppisia ) vaikutuksia, mukaan lukien mahdollisesti haitalliset sivuvaikutukset, ja siksi niitä myydään harvoin tiskillä. Ne häiritsevät myös joitain syöpäsolujen epänormaaleja mekanismeja , joten niitä käytetään suurina annoksina syövän hoitoon. Tämä sisältää estävät vaikutukset lymfosyyttien lisääntymiseen, kuten lymfoomien ja leukemioiden hoidossa, ja syöpälääkkeiden sivuvaikutusten lieventäminen.

Glukokortikoidit vaikuttavat soluihin sitoutumalla glukokortikoidireseptoriin . Aktivoitu glukokortikoidireseptoriin glukokortikoidi kompleksi up-säätelee ilmentymistä tulehdusta proteiinien ydin (prosessi tunnetaan transaktivaation ) ja repressoi proinflammatoristen proteiinien sytosoliin estämällä translokaatio muiden transkriptiotekijöiden päässä sytosolista ydin ( transrepressio ).

Glukokortikoidit erottuvat mineralokortikoideista ja sukupuolisteroideista niiden spesifisten reseptorien, kohdesolujen ja vaikutusten perusteella. Teknisesti " kortikosteroidi " viittaa sekä glukokortikoideihin että mineralokortikoideihin (koska molemmat ovat jäljitteitä lisämunuaisen kuoren tuottamista hormoneista ), mutta sitä käytetään usein "glukokortikoidin" synonyyminä. Glukokortikoideja tuotetaan pääasiassa lisämunuaisen kuoren zona fasciculata -alueella, kun taas mineralokortikoideja syntetisoidaan glomerulosa -vyöhykkeessä .

Kortisoli (tai hydrokortisoni) on tärkein ihmisen glukokortikoidi. Se on välttämätön elämälle, ja se säätelee tai tukee monia tärkeitä sydän- , aineenvaihdunta- , immunologisia ja homeostaattisia toimintoja. Saatavana on erilaisia ​​synteettisiä glukokortikoideja; näitä käytetään laajasti yleisessä lääketieteellisessä käytännössä ja lukuisissa erikoisuuksissa joko korvaushoitona glukokortikoidipuutoksessa tai kehon immuunijärjestelmän tukahduttamisessa.

Tehosteet

Steroidogeneesi, joka osoittaa glukokortikoideja vihreässä ellipsissä oikealla ja ensisijainen esimerkki on kortisoli. Se ei ole tiukasti rajattu ryhmä, vaan rakenteiden jatkuvuus, jolla on lisääntyvä glukokortikoidivaikutus.

Glukokortikoidivaikutukset voidaan laajalti jakaa kahteen pääluokkaan: immunologiset ja metaboliset . Lisäksi glukokortikoideilla on tärkeä rooli sikiön kehityksessä ja kehon nesteen homeostaasissa.

Immuuni

Glukokortikoidit toimivat vuorovaikutuksessa glukokortikoidireseptorin kanssa (katso yksityiskohdat alla):

  • säätelevät tulehdusta ehkäisevien proteiinien ilmentymistä.
  • alentaa tulehdusta edistävien proteiinien ilmentymistä.

Glukokortikoidien on myös osoitettu vaikuttavan T -lymfosyyttien kehittymiseen ja homeostaasiin . Tämä on osoitettu siirtogeenisillä hiirillä, joilla on joko lisääntynyt tai vähentynyt T -solulinjan herkkyys glukokortikoideille.

Aineenvaihdunta

Nimi "glukokortikoidi" on peräisin varhaisista havainnoista, joiden mukaan nämä hormonit olivat mukana glukoosin aineenvaihdunnassa . Paastotilassa kortisoli stimuloi useita prosesseja, jotka yhdessä auttavat lisäämään ja ylläpitämään normaaleja glukoosipitoisuuksia veressä.

Metaboliset vaikutukset:

  • Glukoneogeneesin stimulaatio erityisesti maksassa : Tämä reitti johtaa glukoosin synteesiin ei- heksoosisubstraateista , kuten aminohapoista ja glyserolista triglyseridien hajoamisesta, ja on erityisen tärkeää lihansyöjille ja tietyille kasvinsyöjille . Glukoneogeneesiin osallistuvien entsyymien ilmentymisen tehostaminen on luultavasti glukokortikoidien tunnetuin metabolinen toiminto.
  • Liikkeelle aminohappojen välillä maksan ulkopuolisista kudoksista: Nämä toimivat substraatteina glukoneogeneesin.
  • Glukoosin imeytymisen estäminen lihaksessa ja rasvakudoksessa : Mekanismi glukoosin säästämiseksi
  • Stimulaatio rasvan jakautuminen rasvakudos: rasvahapot vapautetaan lipolyysiä käytetään energian tuottamiseen kudoksissa, kuten lihaksessa, ja vapautunut glyseroli ovat toinen substraatti glukoneogeneesin.
  • Natriumpitoisuuden ja kaliumin erittymisen lisääntyminen johtaa hypernatremiaan ja hypokalemiaan
  • Hemoglobiinipitoisuuden nousu, todennäköisesti siksi, että makrofagit tai muut fagosyytit estävät punasolujen nauttimista.
  • Lisääntynyt virtsahappo
  • Lisääntynyt virtsan kalsium ja hypokalsemia
  • Alkaloosi
  • Leukosytoosi

Liiallisilla glukokortikoiditasoilla, jotka johtuvat lääkkeen antamisesta tai hyperadrenokortismin vaikutuksesta, on vaikutuksia moniin järjestelmiin. Joitakin esimerkkejä ovat luunmuodostuksen estäminen, kalsiumin imeytymisen estäminen (molemmat voivat johtaa osteoporoosiin ), viivästynyt haavan paraneminen, lihasheikkous ja lisääntynyt infektioriski. Nämä havainnot viittaavat lukuisiin vähemmän dramaattisiin glukokortikoidien fysiologisiin rooleihin.

Kehittävä

Glukokortikoideilla on useita vaikutuksia sikiön kehitykseen. Tärkeä esimerkki on niiden rooli keuhkojen kypsymisen ja kohdunulkoisen keuhkojen toiminnan kannalta välttämättömän pinta -aktiivisen aineen tuotannon edistämisessä . Hiiret, joilla on homotsygoottisia häiriöitä kortikotropiinia vapauttavassa hormonigeenissä (katso alla), kuolevat syntyessään keuhkojen epäkypsyyden vuoksi. Lisäksi glukokortikoidit ovat välttämättömiä aivojen normaalille kehitykselle käynnistämällä terminaalinen kypsyminen, muuttamalla aksoneja ja dendriittejä ja vaikuttamalla solujen eloonjäämiseen, ja niillä voi myös olla rooli hippokampuksen kehityksessä . Glukokortikoidit stimuloivat Na + /K + /ATPaasin, ravinteiden kuljettajien ja ruoansulatusentsyymien kypsymistä edistäen toimivan ruoansulatuskanavan kehittymistä. Glukokortikoidit tukevat myös vastasyntyneen munuaisjärjestelmän kehittymistä lisäämällä glomerulussuodatusta.

Innostus ja kognitio

Graafinen esitys Yerkes-Dodson-käyrästä
Graafinen esitys Yerkes-Dodson-käyrästä

Glukokortikoidit vaikuttavat hippokampukseen , amygdalaan ja otsalohkoihin . Yhdessä adrenaliinin kanssa nämä tehostavat flash -muistien muodostumista tapahtumista, jotka liittyvät vahvoihin tunteisiin, sekä positiivisiin että negatiivisiin. Tämä on vahvistettu tutkimuksissa, joissa joko glukokortikoidien tai noradrenaliinin aktiivisuuden salpaaminen heikensi emotionaalisesti tärkeiden tietojen muistamista. Muut lähteet ovat osoittaneet, että tutkittavilla, joiden pelon oppimiseen liittyi korkeita kortisolipitoisuuksia, oli parempi muisti (tämä vaikutus oli tärkeämpi miehillä). Glukokortikoidien vaikutus muistiin voi johtua erityisesti hippokampuksen muodostumisen CA1 -alueen vaurioista.

Useissa eläinkokeissa pitkäaikainen stressi (joka aiheuttaa glukokortikoiditasojen pitkäaikaista nousua) on osoittanut tämän aivojen alueen neuronien tuhoutumisen, mikä on yhdistetty heikentyneeseen muistin suorituskykyyn.

Glukokortikoideilla on myös osoitettu olevan merkittävä vaikutus valppauteen ( tarkkaavaisuushäiriö ) ja kognitioon (muisti). Tämä näyttää noudattavan Yerkes-Dodson-käyrää , sillä tutkimukset ovat osoittaneet, että verenkierron glukokortikoiditasot vs. muistin suorituskyky noudattavat ylösalaisin olevaa U-mallia, aivan kuten Yerkes-Dodson-käyrä. Esimerkiksi pitkäaikainen tehostaminen (LTP; prosessi pitkäaikaisten muistojen muodostamiseksi) on optimaalinen, kun glukokortikoiditasot ovat lievästi koholla, kun taas LTP: n merkittävää laskua havaitaan adrenalektomian (matala glukokortikoiditila) tai eksogeenisen glukokortikoidiannoksen jälkeen (korkea -glukokortikoiditila). Kohonnut glukokortikoidipitoisuus parantaa muistia emotionaalisesti kiihottaviin tapahtumiin, mutta johtaa usein heikompaan muistiin materiaalista, joka ei liity stressin/emotionaalisen kiihottumisen lähteeseen. Toisin kuin glukokortikoidien annoksesta riippuvat tehostavat vaikutukset muistin vakauttamiseen, näiden stressihormonien on osoitettu estävän jo tallennettujen tietojen hakua. Pitkäaikaisen altistumisen glukokortikoidilääkkeille, kuten astmalle ja tulehduskipulääkkeille, on osoitettu aiheuttavan muistin ja huomion puutteita sekä hoidon aikana että vähemmässä määrin hoidon jälkeen, mikä tunnetaan nimellä " steroididementia ".

Kehon nesteen homeostaasi

Glukokortikoidit voivat toimia keskitetysti ja perifeerisesti auttaakseen solunulkoisen nesteen tilavuuden normalisoimisessa säätelemällä kehon toimintaa eteis -natriureettiseen peptidiin (ANP). Keskitetysti glukokortikoidit voivat estää nestehukan aiheuttaman veden saannin; perifeerisesti glukokortikoidit voivat aiheuttaa voimakkaan diureesin.

Toimintamekanismi

Transaktio

Glukokortikoidit sitoutuvat sytosoliseen glukokortikoidireseptoriin , eräänlaiseen ydinreseptoriin, joka aktivoituu ligandin sitoutumisella. Sen jälkeen, kun hormoni sitoutuu vastaavaan reseptoriin, juuri muodostunut kompleksi translokalisoituu itse suoraan solun tumaan , jossa se sitoutuu glukokortikoidin vaste-elementit , että promoottori kohdenukleiinihapon alueella geenien johtaa geeniekspression säätelyssä . Tätä prosessia kutsutaan yleisesti transkription aktivoimiseksi tai transaktivaatioksi .

Näiden ylössäädettyjen geenien koodaamilla proteiineilla on laaja valikoima vaikutuksia, mukaan lukien esimerkiksi:

Transrepressio

Päinvastaista mekanismia kutsutaan transkription repressioksi tai transrepressioksi . Tämän mekanismin klassinen käsitys on, että aktivoitu glukokortikoidireseptori sitoutuu DNA: han samassa paikassa, johon toinen transkriptiotekijä sitoutuu, mikä estää geenien transkription , jotka transkriptoidaan kyseisen tekijän aktiivisuuden kautta. Vaikka näin tapahtuu, tulokset eivät ole yhdenmukaisia ​​kaikille solutyypeille ja -olosuhteille; ei ole yleisesti hyväksyttyä, yleistä transrepression mekanismia.

On löydetty uusia mekanismeja, joissa transkriptio tukahdutetaan, mutta aktivoitu glukokortikoidireseptori ei ole vuorovaikutuksessa DNA: n kanssa, vaan pikemminkin suoraan toisen transkriptiotekijän kanssa, mikä häiritsee sitä tai muita proteiineja, jotka häiritsevät muiden transkriptiotekijöiden toimintaa. Tämä jälkimmäinen mekanismi näyttää olevan todennäköisin tapa, jolla aktivoitu glukokortikoidireseptori häiritsee NF-KB: tä- nimittäin rekrytoimalla histonideasetylaasia , joka deasetyloi DNA: n promoottorialueella, mikä johtaa kromatiinirakenteen sulkemiseen, jossa NF-KB: n on sitoututtava.

Ei -genomiset vaikutukset

Aktivoidulla glukokortikoidireseptorilla on vaikutuksia, joiden on kokeellisesti osoitettu olevan riippumattomia kaikista vaikutuksista transkriptioon ja jotka voivat johtua vain aktivoidun glukokortikoidireseptorin suorasta sitoutumisesta muihin proteiineihin tai mRNA: han.

Esimerkiksi Src -kinaasi, joka sitoutuu inaktiiviseen glukokortikoidireseptoriin, vapautuu, kun glukokortikoidi sitoutuu glukokortikoidireseptoriin, ja fosforyloi proteiinin, joka vuorostaan ​​syrjäyttää adapteriproteiinin tulehduksesta, epidermaalisen kasvutekijän reseptorista , vähentäen sen aktiivisuutta. puolestaan ​​vähentää arakidonihapon - avainasemassa olevan tulehdusmolekyylin - muodostumista. Tämä on yksi mekanismi, jolla glukokortikoideilla on anti-inflammatorinen vaikutus.

Farmakologia

Deksametasoni - synteettinen glukokortikoidi sitoutuu voimakkaammin glukokortikoidireseptoriin kuin kortisoli. Deksametasoni perustuu kortisolirakenteeseen, mutta eroaa kolmesta kohdasta (ylimääräinen kaksoissidos A-renkaassa hiilen 1 ja 2 välillä ja 9-a-fluoriryhmän ja 16-a-metyylisubstituentin lisääminen).

Terapeuttiseen käyttöön on luotu erilaisia ​​synteettisiä glukokortikoideja, joista jotkut ovat voimakkaampia kuin kortisoli. Ne eroavat sekä farmakokinetiikasta (absorptiokerroin, puoliintumisaika, jakautumistilavuus, puhdistuma) että farmakodynamiikasta (esimerkiksi mineralokortikoidiaktiivisuuden kapasiteetti : natriumin (Na+) ja veden kertyminen ; munuaisten fysiologia ). Koska ne tunkeutua suolistossa helposti, ne annetaan ensisijaisesti suun ( suun kautta ), mutta myös muilla menetelmillä, kuten paikallisesti päälle iholle . Yli 90% niistä sitoo erilaisia plasman proteiineja , vaikka niiden sitoutumisspesifisyys on erilainen. Endogeenisen glukokortikoidit ja joidenkin synteettisten kortikoidit on suuri affiniteetti proteiinin transkortiini (kutsutaan myös kortikosteroideja sitova globuliini), kun taas ne kaikki sitoutuvat albumiinia . Maksassa ne metaboloituvat nopeasti konjugoimalla sulfaatin tai glukuronihapon kanssa ja erittyvät virtsaan .

Glukokortikoidien teho, vaikutuksen kesto ja päällekkäinen mineralokortikoiditeho vaihtelevat. Kortisoli on glukokortikoidien tehokkuuden vertailustandardi. Hydrokortisonia käytetään kortisolin farmaseuttisissa valmisteissa.

Alla olevat tiedot viittaavat oraaliseen antoon. Suun kautta annettava teho voi olla heikompi kuin parenteraalinen, koska merkittävät määrät (joissakin tapauksissa jopa 50%) eivät välttämättä saavuta verenkiertoa. Fludrokortisoniasetaatti ja deoksikortikosteroniasetaatti ovat, määritelmän mukaan, mineralokortikoidit pikemminkin kuin glukokortikoidit, mutta niillä on vähäinen glukokortikoidin teho ja ne sisältyvät tässä taulukossa antaa näkökulman mineralokortikoidin teho.

Vertailevat suun kautta otettavat kortikosteroiditehot
Nimi Glukokortikoidien teho Mineralokortikoidien teho Terminaalinen puoliintumisaika (tuntia)
Kortisoli ( hydrokortisoni ) 1 1 8
Kortisoni 0.8 0.8 8
Prednisoni 3,5–5 0.8 16–36
Prednisoloni 4 0.8 16–36
Metyyliprednisoloni 5–7,5 0,5 18–40
Deksametasoni 25–80 0 36–54
Betametasoni 25–30 0 36–54
Triamcinolone 5 0 12–36
Fludrokortisoniasetaatti 15 200 24
Deoksikortikosteroniasetaatti 0 20 -
Aldosteroni 0.3 200-1000 -
Beklometasoni 8 suihketta 4 kertaa päivässä, mikä vastaa suun kautta 14 mg prednisonia kerran päivässä - -

Terapeuttinen käyttö

Glukokortikoideja voidaan käyttää pieninä annoksina lisämunuaisten vajaatoiminnassa . Paljon suurempina annoksina suun kautta otettavia tai inhaloitavia glukokortikoideja käytetään estämään erilaisia allergisia , tulehduksellisia ja autoimmuunisairauksia. Inhaloitavat glukokortikoidit ovat astman toisen linjan hoito . Niitä annetaan myös elinsiirron jälkeisinä immunosuppressanteina akuutin siirteen hyljinnän ja siirteen vastaan ​​isännän sairauden estämiseksi . Ne eivät kuitenkaan estä infektiota ja estävät myös myöhempiä korjaavia prosesseja . Uudet todisteet osoittivat, että glukokortikoideja voitaisiin käyttää sydämen vajaatoiminnan hoidossa lisäämään munuaisten vastetta diureetteihin ja natriureettisiin peptideihin. Glukokortikoideja käytetään historiallisesti kivun lievitykseen tulehduksellisissa tiloissa. Kortikosteroideilla on kuitenkin rajallinen teho kivun lievittämisessä ja mahdolliset haittavaikutukset niiden käytölle tendinopatiassa .

Fysiologinen korvaaminen

Mitä tahansa glukokortikoidia voidaan antaa annoksena, joka tarjoaa suunnilleen samat glukokortikoidivaikutukset kuin normaali kortisolin tuotanto; tätä kutsutaan fysiologiseksi, korvaavaksi tai ylläpitoannokseksi. Tämä on noin 6–12 mg /m 2 /vrk hydrokortisonia (m 2 viittaa kehon pinta -alaan (BSA), ja se on kehon koon mitta; keskimääräinen miehen BSA on 1,9 m 2 ).

Terapeuttinen immunosuppressio

Glukokortikoidit aiheuttavat immunosuppressiota , ja tämän vaikutuksen terapeuttinen komponentti on pääasiassa lymfosyyttien , sekä B- että T -solujen, toiminnan ja lukumäärän väheneminen .

Tärkein mekanismi tälle immunosuppressiolle on aktivoitujen B-solujen ( NF-KB ) ydintekijän kappa-kevytketjun tehostajan estäminen . NF-κB on kriittinen transkriptiotekijä, joka osallistuu monien immuunivastetta edistävien välittäjien (eli sytokiinien) ja proteiinien (eli adheesioproteiinien) synteesiin. Tämän transkriptiotekijän estäminen heikentää siis immuunijärjestelmän kykyä muodostaa vaste.

Glukokortikoidit tukahduttavat soluvälitteisen immuniteetin estämällä geenejä, jotka koodaavat sytokiinejä IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 ja IFN-y, jotka ovat tärkeimpiä joka on IL-2. Pienempi sytokiinituotanto vähentää T -solujen lisääntymistä.

Glukokortikoidit eivät kuitenkaan ainoastaan ​​vähennä T -solujen lisääntymistä, vaan johtavat myös toiseen hyvin tunnettuun vaikutukseen - glukokortikoidien aiheuttamaan apoptoosiin. Vaikutus on näkyvämpi kehittymättömissä T -soluissa, jotka ovat edelleen kateenkorvassa, mutta myös perifeeriset T -solut vaikuttavat. Tarkka mekanismi, joka säätelee tätä glukokortikoidiherkkyyttä, on Bcl-2- geenissä.

Glukokortikoidit tukahduttavat myös humoraalisen immuniteetin aiheuttaen siten humoraalisen immuunipuutoksen . Glukokortikoidit saavat B-solut ilmentämään pienempiä määriä IL-2: ta ja IL-2-reseptoreita . Tämä vähentää sekä B -solukloonin laajentumista että vasta -aineiden synteesiä. Pienentyneet IL-2-määrät aiheuttavat myös vähemmän T-lymfosyyttisoluja aktivoitumaan.

Glukokortikoidien vaikutus Fc -reseptorin ilmentymiseen immuunisoluissa on monimutkainen. Deksametasoni vähentää IFN-gamma- stimuloidun Fc-gamma-RI: n ilmentymistä neutrofiileissä ja aiheuttaa päinvastoin monosyyttien lisääntymistä . Glukokortikoidit voivat myös vähentää Fc -reseptorien ilmentymistä makrofageissa, mutta tätä asetusta tukevat todisteet aiemmissa tutkimuksissa on kyseenalaistettu. Vaikutusta Fc-reseptorin ilmentymisen makrofagien on tärkeää, koska se on tarpeen fagosytoosia ja opsonised soluja. Tämä johtuu siitä, että Fc -reseptorit sitovat vasta -aineita, jotka on kiinnitetty soluihin, jotka on tarkoitettu tuhoamaan makrofagit.

Tulehduskipulääke

Glukokortikoidit ovat tehokkaita tulehduskipulääkkeitä tulehduksen syystä riippumatta; niiden ensisijainen tulehdusta ehkäisevä mekanismi on lipokortiini-1 (anneksiini-1) -synteesi. Lipokortiini-1 tukahduttaa sekä fosfolipaasi A2: n , estäen siten eikosanoidituotannon ja estäen erilaisia leukosyyttitulehdustapahtumia ( epiteelin adheesiota , siirtymistä , kemotaksia , fagosytoosia , hengityksen puhkeamista jne.). Toisin sanoen glukokortikoidit eivät ainoastaan ​​tukahduta immuunivastetta, vaan myös estävät tulehduksen kahta päätuotetta, prostaglandiineja ja leukotrieenejä . Ne inhiboivat prostaglandiinisynteesiä tasolla fosfolipaasi A2: n sekä tasolla syklo-oksigenaasi / PGE-isomeraasia (COX-1 ja COX-2), jälkimmäinen vaikutus on paljon, kuten että NSAID , mikä siten anti-inflammatorinen vaikutus.

Lisäksi glukokortikoidit tukahduttavat myös syklo -oksigenaasin ilmentymistä.

Glukokortikoidien markkinoidaan tulehduskipulääkkeitä ovat usein paikallisia formulaatioita, kuten esimerkiksi nenäsuihkeen nuha tai inhalaattoreita varten astma . Näiden valmisteiden etuna on, että ne vaikuttavat vain kohdealueeseen ja vähentävät siten sivuvaikutuksia tai mahdollisia vuorovaikutuksia. Tässä tapauksessa pääasialliset käytetyt yhdisteet ovat beklometasoni , budesonidi , flutikasoni , mometasoni ja siklesonidi . Nuhassa käytetään suihkeita. Astman, glukokortikoidien annostellaan inhalaatiot , jossa annostellaan-annoksen tai kuivan jauheen inhalaattorin . Harvinaisissa tapauksissa säteilyn aiheuttaman kilpirauhastulehduksen oireita on hoidettu suun kautta otettavilla glukokortikoideilla.

Hyperaldosteronismi

Glukokortikoideja voidaan käyttää tyypin 1 perinnöllisen hyperaldosteronismin hoitoon . Ne eivät kuitenkaan ole tehokkaita käytettäväksi tyypin 2 kunnossa.

Vastus

Kortikosteroidiresistenssimekanismit

Vastustuskyky glukokortikoidien terapeuttiseen käyttöön voi aiheuttaa vaikeuksia; Esimerkiksi 25% vaikean astman tapauksista ei ehkä reagoi steroideihin. Tämä voi johtua geneettisestä alttiudesta, jatkuvasta altistumisesta tulehduksen aiheuttajalle (kuten allergeeneille ), immunologisista ilmiöistä, jotka ohittavat glukokortikoidit, ja farmakokineettisistä häiriöistä (epätäydellinen imeytyminen tai nopeutunut erittyminen tai aineenvaihdunta).

Sydämen vajaatoiminta

Glukokortikoideja voitaisiin käyttää dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan hoidossa munuaisten vasteen tehostamiseksi diureetteille, erityisesti sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on tulenkestävä diureettiresistenssi suurilla loop -diureettiannoksilla.

Sivuvaikutukset

Tällä hetkellä käytettävät glukokortikoidilääkkeet toimivat ei -valikoivasti, joten pitkällä aikavälillä ne voivat heikentää monia terveitä anabolisia prosesseja. Tämän estämiseksi on viime aikoina keskittynyt paljon tutkimukseen valikoivasti vaikuttavien glukokortikoidilääkkeiden kehittämisestä. Haittavaikutuksia ovat:

Suurina annoksina hydrokortisoni (kortisoli) ja ne glukokortikoidit, joilla on huomattava mineralokortikoiditeho, voivat myös aiheuttaa mineralokortikoidivaikutuksen, vaikka fysiologisilla annoksilla tämä estetään kortisolin nopealla hajoamisella 11β-hydroksisteroididehydrogenaasi-isoentsyymi 2: n ( 11β-HSD2 ) -kohteessa kudoksia. Mineralokortikoidivaikutuksia voivat olla suolan ja veden kertyminen, solunulkoisen nesteen tilavuuden laajentuminen, kohonnut verenpaine , kaliumin vajaus ja metabolinen alkaloosi .

Immuunipuutos

Glukokortikoidit aiheuttavat immunosuppressiota , heikentäen neutrofiilien , lymfosyyttien (mukaan lukien sekä B -solut että T -solut ), monosyyttien , makrofagien ja ihon anatomisen esteen toimintaa ja/tai määrää . Tämä tukahduttaminen, jos se on riittävän suuri, voi aiheuttaa immuunipuutoksen ilmenemismuotoja , mukaan lukien T -solujen puutos , humoraalinen immuunipuutos ja neutropenia .

Tärkeimmät huolestuttavat patogeenit glukokortikoidien aiheuttamassa immuunikatossa:
Bakteerit
Sienet
Virukset
Muut

Nosto

Edellä lueteltujen vaikutusten lisäksi suuriannoksisten glukokortikoidien käyttö vain muutaman päivän ajan alkaa tukahduttaa potilaan lisämunuaiset, jotka tukahduttavat hypotalamuksen kortikotropiinia vapauttavan hormonin, mikä johtaa aivolisäkkeen etuosan alentuneeseen adrenokortikotrooppisen hormonin tuotantoon . Pitkäaikaisella tukahduttamisella lisämunuaiset surkastuvat (kutistuvat fyysisesti) ja voivat kestää kuukausia täydellisen toiminnan palauttamiseen eksogeenisen glukokortikoidin käytön lopettamisen jälkeen.

Tänä paranemisaikana potilas on altis lisämunuaisten vajaatoiminnalle stressin, kuten sairauden, aikana. Vaikka tukahduttava annos ja lisämunuaisen toipumisaika vaihtelevat suuresti, on laadittu kliinisiä ohjeita mahdollisen lisämunuaisen tukahduttamisen ja toipumisen arvioimiseksi potilaan riskin vähentämiseksi. Seuraavassa on yksi esimerkki:

  • Jos potilaat ovat saaneet päivittäin suuria annoksia viisi päivää tai vähemmän, ne voidaan lopettaa äkillisesti (tai ne voidaan vähentää fysiologiseen korvaamiseen, jos potilaalla on lisämunuaisen vajaatoiminta). Täydellisen lisämunuaisen elpymisen voidaan olettaa tapahtuvan viikon kuluttua.
  • Jos suuria annoksia käytettiin kuuden tai kymmenen päivän ajan, pienennä korvausannokseen välittömästi ja pienennä vielä neljän päivän ajan. Lisämunuaisen elpymisen voidaan olettaa tapahtuvan kahden tai neljän viikon kuluessa steroidien valmistumisesta.
  • Jos suuria annoksia käytettiin 11–30 päivän ajan, leikkaus vaihdetaan välittömästi kahteen kertaan ja sitten 25% neljän päivän välein. Lopeta kokonaan, kun annos on alle puolet korvaamisesta. Lisämunuaisen tulee toipua täydellisesti yhden tai kolmen kuukauden kuluessa vieroituksen päättymisestä.
  • Jos suuria annoksia käytettiin yli 30 päivää, leikkaa annos välittömästi kahteen kertaan ja vähennä 25% joka viikko, kunnes korvaus saavutetaan. Vaihda sitten suun kautta otettavaan hydrokortisoniin tai kortisoniin kerta -annoksena ja pienennä vähitellen 2,5 mg: lla joka viikko. Kun aamuannos on pienempi kuin korvaava, lisämunuaisen normaalin normaalin toiminnan palautuminen voidaan dokumentoida tarkistamalla 0800 kortisolitasoa ennen aamuannosta; lopeta lääkkeet, kun 0800 kortisolia on 10 μg/dl. Aikaa täydelliseen lisämunuaisen toipumiseen ennustamisen jälkeen on vaikea vaikeuttaa eksogeenisiä steroideja pitkään; jotkut ihmiset voivat kestää melkein vuoden.
  • Perussairauden, johon steroideja annetaan, leimahtaminen voi vaatia asteittaisempaa kartiomaisuutta kuin edellä on kuvattu.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit