Glutamaattireseptori - Glutamate receptor

AMPA -reseptori sitoutui glutamaattiantagonistiin, joka osoittaa aminoterminaalin, ligandin sitoutumisen ja transmembraanidomeenin, PDB 3KG2

Glutamiinihappo

Glutamaattireseptoreihin ovat synaptisen ja ei synaptisten reseptorien sijaitsee pääasiassa kalvojen ja hermosolujen ja glial -solujen. Glutamaatti (jäljempänä konjugaattiemäs ja glutamiinihappo ) on runsaasti ihmisen elimistössä, mutta erityisesti hermoston ja erityisen merkittävä, että ihmisen aivoissa , joissa se on kehon näkyvin välittäjäaine , aivojen tärkein eksitatorinen välittäjäaine, ja myös prekursori varten GABA , aivojen tärkein estävä välittäjäaine. Glutamaattireseptorit ovat vastuussa glutamaatin välittämää postsynaptisiin magnetointi on hermosoluja , ja ovat tärkeitä neuraalisten viestintä , muistin muodostuminen , oppiminen , ja asetus .

Glutamaattireseptorit liittyvät useisiin neurologisiin tiloihin . Niiden keskeinen rooli eksitotoksisuudessa ja esiintyvyydessä keskushermostossa on yhdistetty tai arveltu liittyvän moniin neurodegeneratiivisiin sairauksiin , ja useat muut tilat on edelleen liitetty glutamaattireseptorin geenimutaatioihin tai reseptorin autoantigeeni / vasta -aine -aktiivisuuteen.

Toiminto

Glutamaatti

Glutamaatti on kehon merkittävin välittäjäaine , ja se on tärkein herättävä välittäjäaine, jota esiintyy yli 50 prosentissa hermokudoksesta . Glutamaatin havaittiin alun perin olevan välittäjäaine hyönteistutkimuksissa 1960 -luvun alussa.

Aivot käyttävät glutamaattia myös syntetisoimaan GABA: ta (γ-aminovoihappoa), joka on nisäkkään keskushermoston tärkein estävä välittäjäaine . GABA: lla on rooli hermosolujen hermostuneisuuden säätelyssä koko hermostossa ja se on myös suoraan vastuussa ihmisten lihasäänen säätelystä .

Glutamaattireseptorit

Nisäkkäiden glutamaattireseptorit luokitellaan farmakologiansa perusteella. Muiden organismien glutamaattireseptoreilla on kuitenkin eri farmakologia, joten nämä luokitukset eivät pidä paikkaansa. Yksi glutamaattireseptorien tärkeimmistä tehtävistä näyttää olevan synaptisen plastisuuden modulaatio, aivojen ominaisuus, jonka uskotaan olevan elintärkeää muistille ja oppimiselle. Sekä metabotrooppisten että ionotrooppisten glutamaattireseptoreiden on osoitettu vaikuttavan synaptiseen plastisuuteen . Ionotrooppisten glutamaattireseptorien määrän lisääntyminen tai väheneminen postsynaptisessa solussa voi johtaa kyseisen solun pitkäaikaiseen tehostumiseen tai pitkäaikaiseen masennukseen. Lisäksi metabotrooppiset glutamaattireseptorit voivat moduloida synaptista plastisuutta säätelemällä postsynaptista proteiinisynteesiä toisten lähettijärjestelmien kautta. Tutkimukset osoittavat, että glutamaattireseptoreita on läsnä sekä keskushermoston glia -soluissa että neuroneissa. Näillä glutamaattireseptoreilla ehdotetaan olevan rooli geeniekspression moduloimisessa gliasoluissa sekä glia -esiasteiden lisääntymisen ja erilaistumisen aikana aivojen kehityksessä että kypsissä gliasoluissa.

Tyypit

Ionotrooppiset glutamaattireseptorit (iGluR) muodostavat ionikanavahuokosen, joka aktivoituu, kun glutamaatti sitoutuu reseptoriin. Metabotrooppiset glutamaattireseptorit (mGluR) vaikuttavat soluun signaalinsiirtokaskadin kautta , ja ne voivat olla ensisijaisesti aktivoivia (mGlur _1/5 ) tai ensisijaisesti estäviä (mGlur _2/3 ja mGlur _4/6/7/8 ). Ionotrooppiset reseptorit välittävät tietoa yleensä nopeammin, mutta metabotrooppiset reseptorit liittyvät pidempään ärsykkeeseen. Metabotrooppisen reseptorin aktivoinnin aiheuttama signalointikaskadi tarkoittaa, että jopa suhteellisen lyhyellä tai pienellä synaptisella signaalilla voi olla suuria ja pitkäkestoisia vaikutuksia, eli järjestelmällä voi olla suuri " vahvistus ". NMDA -reseptorin aktivaatio on erityisen monimutkaista, koska kanavan avaaminen edellyttää paitsi glutamaatin sitoutumista myös glysiinin tai seriinin sitoutumista samanaikaisesti erilliseen kohtaan , ja se osoittaa myös jonkin verran jänniteriippuvuutta, koska Zn ²⁺ tai Mg ²⁺ sitoutuu huokosiin. Lisäksi NMDA -reseptorin kautta kulkevat Ca2 ⁺ -virrat moduloivat paitsi kalvopotentiaalia, myös toimivat tärkeänä toisena lähetinjärjestelmänä. NMDAR: n erityinen dynamiikka sallii sen toimia hermojen yhteensattuman ilmaisimena , ja NMDAR Ca ²⁺ -virrat ovat kriittisiä synaptisessa plastisuudessa ( LTP ja LTD ) sekä oppimisessa ja muistissa yleensä.

Glutamaattireseptorien monista erityisistä alatyypeistä on tapana viitata ensisijaisiin alatyyppeihin kemikaalin avulla, joka sitoutuu siihen selektiivisemmin kuin glutamaatti. Tutkimus on kuitenkin käynnissä, koska alatyypit tunnistetaan ja kemialliset affiniteetit mitataan. Useita yhdisteitä käytetään rutiininomaisesti glutamaattireseptoritutkimuksessa ja yhdistetään reseptorityyppeihin:

Glutamaattireseptorien monimuotoisuuden vuoksi niiden alayksiköitä koodaavat lukuisat geeniperheet. Nisäkkäiden sekvenssin samankaltaisuudet osoittavat yhteisen evoluution alkuperän monille mGluR: lle ja kaikille iGluR -geeneille. GluR-geenien lukukehysten ja liitoskohtien säilyttäminen simpanssien ja ihmisten välillä on valmis, mikä viittaa siihen, että ei ole suuria rakenteellisia muutoksia sen jälkeen, kun ihmiset ovat eronneet ihmisen ja simpanssin yhteisestä esi-isästä. On kuitenkin mahdollista, että kaksi ihmisspesifistä "kiinteää" aminohapposubstituutiota, D71G GRIN3A : ssa ja R727H GRIN3B : ssä , liittyvät erityisesti ihmisen aivotoimintaan.

Ionotrooppinen

Nisäkkäiden ionotrooppiset glutamaattireseptorin alayksiköt ja niiden geenit:

Metabotrooppinen

Nisäkkäiden metabotrooppiset glutamaattireseptorit on nimetty mGluR#: ksi ja ne on edelleen jaettu kolmeen ryhmään:

Muissa (ei nisäkkäiden) organismeissa glutamaattireseptorien luokitus ja alayksikkökoostumus ovat erilaiset.

Rakenne, mekanismi ja toiminta

Glutamaattireseptoreita esiintyy pääasiassa keskushermostossa . Nämä reseptorit löytyvät postsynaptisten solujen dendriiteistä ja sitoutuvat glutamaattiin, jota presynaptiset solut vapauttavat synaptiseen halkeamaan. Niitä esiintyy myös sekä astrosyyteissä että oligodendrosyyteissä . Ionotrooppisia ja metabotrooppisia glutamaattireseptoreita NMDA: ta lukuun ottamatta löytyy viljellyistä gliasoluista, jotka voivat avautua vasteena glutamaatille ja saada solut aktivoimaan toiset sanansaattajat geeniekspression säätelemiseksi ja vapauttamaan neuroaktiivisia yhdisteitä. Lisäksi aivoleikkeet osoittavat, että glutamaattireseptoreita ilmentyy kaikkialla sekä kehittyvissä että kypsissä astrosyyteissä ja oligodendrosyyteissä in vivo . Tämän vuoksi glia -glutamaattireseptoreiden uskotaan olevan elintärkeitä gliasolujen kehitykselle.

Ionotrooppinen

Ionotrooppiset glutamaattireseptorit ovat määritelmän mukaan ligandivälitteisiä ei-selektiivisiä kationikanavia , jotka sallivat K ^{+: n} , Na ^{+: n} ja joskus Ca ²⁺ : n virtauksen vasteena glutamaatin sitoutumiseen. ( C. elegansissa ja Drosophilassa selkärangattomat spesifiset alayksiköt mahdollistavat negatiivisten kloridi- ionien virtaamisen kationien sijasta.) Sitoutumalla agonisti stimuloi reseptorin keskushuokosen suoraa toimintaa, ionikanavaa, jolloin ionivirtaus ja kiihottava postsynaptinen virta (EPSC). Tämä virta on depolarisoiva ja jos tarpeeksi glutamaattireseptoreita aktivoidaan, se voi laukaista toimintapotentiaalin postsynaptisessa neuronissa. Kaikki tuottavat kiihottavaa postsynaptista virtaa, mutta virran nopeus ja kesto ovat erilaiset kullekin tyypille. NMDA-reseptoreilla on sisäinen sitoutumiskohta Mg ²⁺ -ionille, mikä luo jännitteestä riippuvan lohkon, joka poistetaan positiivisen virran ulospäin suuntautuvalla virtauksella. Koska lohko on poistettava ulospäin suuntautuvalla virralla, NMDA -reseptorit avautuvat AMPA -reseptorien tuottaman EPSC: n avulla. NMDA -reseptorit läpäisevät Ca ^{2+: n} , joka on tärkeä kationi hermostossa ja joka on yhdistetty geenien säätelyyn. Ca ^{2+: n} virtauksen NMDA-reseptoreiden kautta uskotaan aiheuttavan sekä pitkäaikaista tehostumista (LTP, synapse-tehokkuus) että pitkäaikaista masennusta (LTD) siirtämällä signalointikaskadit ja säätelemällä geeniekspressiota.

Metabotrooppinen

Metabotrooppiset glutamaattireseptorit, jotka kuuluvat G-proteiinikytkettyjen reseptorien alaryhmään C , on jaettu kolmeen ryhmään, joissa on yhteensä kahdeksan alatyyppiä (nisäkkäillä; tämä ei välttämättä päde useimpiin organismeihin). MGluR: t koostuvat kolmesta erillisestä alueesta: solunulkoinen alue, kalvon läpäisevä alue ja solunsisäinen alue. Solunulkoinen alue koostuu venus flytrap (VFT) -moduulista, joka sitoutuu glutamaattiin , ja kysteiinipitoisesta domeenista, jolla uskotaan olevan rooli ligandin sitoutumisen aiheuttaman konformaatiomuutoksen siirtämisessä VFT-moduulista transmembraanialueelle. Kalvon läpäisevä alue koostuu seitsemästä transmembraanidomeenista ja yhdistää solunulkoisen alueen solunsisäiseen alueeseen, jossa tapahtuu G -proteiinin kytkentä. Glutamaatin sitoutuminen mGluR: n solunulkoiseen alueeseen aiheuttaa solunsisäiseen alueeseen sitoutuneiden G -proteiinien fosforyloitumisen, mikä vaikuttaa useisiin solun biokemiallisiin reitteihin ja ionikanaviin. Tämän vuoksi mGluR: t voivat joko lisätä tai vähentää postsynaptisen solun kiihtyvyyttä aiheuttaen siten laajan valikoiman fysiologisia vaikutuksia.

Keskushermoston ulkopuolella

Glutamaattireseptoreiden uskotaan olevan vastuussa umami -makuärsykkeiden vastaanottamisesta ja siirtämisestä . Mukana on T1R -perheen makureseptoreita, jotka kuuluvat samaan GPCR -luokkaan kuin metabotrooppiset glutamaattireseptorit. Lisäksi mGluR: iä ja hermosolujen ionotrooppisia glutamaattireseptoreita on löydetty makuhermoista ja ne voivat vaikuttaa umamin makuun. Sydänkudos ilmentää lukuisia ionotrooppisia glutamaattireseptorin alayksiköitä, mutta niiden erityinen toiminta on edelleen tuntematon. Western blotit ja Northern blotit vahvistivat iGluR: ien läsnäolon sydämen kudoksessa. Immunohistokemia lokalisoi iGluR: t sydämen hermopäätteisiin, ganglioneihin, johtaviin kuituihin ja joihinkin sydänlihaksiin. Glutamaattireseptoreita ekspressoidaan (kuten edellä mainittiin) myös haiman saarekesoluissa. AMPA iGluR: t säätelevät insuliinin ja glukagonin eritystä haimassa, mikä avaa mahdollisuuden diabeteksen hoitoon glutamaattireseptorin salpaajien kautta. Pienet myelinoimattomat aistinvaraiset hermopäätteet ihossa ilmentävät myös NMDA- ja ei-NMDA-reseptoreita. Rotan reseptorisalpaajien ihonalaiset injektiot onnettivat ihon tehokkaasti formaliinin aiheuttamasta tulehduksesta, mikä lisäsi mahdollisuuksia kohdistaa ihon perifeeriset glutamaattireseptorit kivun hoitoon.

Yleiset kliiniset vaikutukset

Erityisiä sairauksia ja oireita käsitellään alla.

Autoimmuniteetti ja vasta -aineiden vuorovaikutus glutamaattireseptoreiden ja niiden alayksikkögeenien kanssa

Eri neurologisiin häiriöihin liittyy vasta -aine- tai autoantigeeniaktiivisuus, joka liittyy glutamaattireseptoreihin tai niiden alayksikkögeeneihin (esim. GluR3 Rasmussenin aivotulehduksessa ja GluR2 ei -perheellisessä olivopontocerebellar -rappeumassa. Vuonna 1994 GluR3: n osoitettiin toimivan autoantigeenina Rasmussenin aivotulehdukseen, mikä johtaa autoimmuunisairaus toimintaa voitaisiin taustalla kunnossa. tällaiset havainnot "viittaavat" yhteyksiä glutamaattireseptorien ja autoimmuunisairauksien vuorovaikutukset ovat mahdollisia ja voivat olla merkittäviä joissain rappeuttavia sairauksia , mutta tarkkaa roolia tällaisten vasta sairauden ilmenemismuoto vielä ole täysin tiedossa.

Eksitotoksisuus

Glutamaattireseptorien liiallinen stimulaatio aiheuttaa hermoston rappeutumista ja hermovaurioita prosessin nimeltä eksitotoksisuus . Liiallinen glutamaatti tai eksitotoksiinit, jotka vaikuttavat samoihin glutamaattireseptoreihin, aktivoivat liikaa glutamaattireseptoreita (erityisesti NMDAR: ita) aiheuttaen korkeiden kalsiumionien (Ca ²⁺ ) pääsyn postsynaptisiin soluihin.

Korkeat Ca ²⁺ -pitoisuudet aktivoivat solujen hajoamisprosessien, jotka sisältävät proteaaseja, lipaaseja, typpioksidisyntaasia ja useita entsyymejä, jotka vahingoittavat solurakenteita usein solukuolemaan asti. Glutamaattireseptoreihin vaikuttavien eksitotoksiinien nieleminen tai altistuminen niille voi aiheuttaa eksitotoksisuutta ja aiheuttaa toksisia vaikutuksia keskushermostoon. Tästä tulee ongelma soluille, koska se syötetään positiivisen palautteen solukuoleman kiertoon.

Glutamaatti -eksitotoksisuus, jonka laukaisee glutamaattireseptorien ylikuormitus, edistää myös solunsisäistä oksidatiivista stressiä . Proksimaaliset gliasolut käyttävät kystiini/glutamaatti -antiporttia (xCT) kuljettamaan kystiiniä soluun ja glutamaattia ulos. Liialliset solunulkoiset glutamaattipitoisuudet kääntävät xCT: n, joten glia -soluilla ei enää ole tarpeeksi kystiiniä syntetisoimaan glutationia (GSH), joka on antioksidantti . GSH: n puute johtaa reaktiivisempiin happilajeihin (ROS), jotka vahingoittavat ja tappavat gliasoluja, jotka eivät voi sitten ottaa takaisin ja käsitellä solunulkoista glutamaattia. Tämä on toinen positiivinen palaute glutamaatin eksitotoksisuudesta. Lisäksi suurentuneet Ca ²⁺ -pitoisuudet aktivoivat typpioksidisyntaasin (NOS) ja typpioksidin (NO) ylisynteesin. Korkea NO -pitoisuus vahingoittaa mitokondrioita, mikä johtaa enemmän energian ehtymiseen ja lisää neuroniin oksidatiivista stressiä, koska NO on ROS.

Neurodegeneraatio

Tapauksessa traumaattinen aivovamma tai aivoiskemia (esimerkiksi aivojen infarkti tai verenvuoto ), akuutti aiheuttaman neurodegeneraation eksitotoksisuus voi levitä proksimaaliseen neuronien kautta kaksi prosessia. Hypoksia ja hypoglykemia aiheuttavat bioenergeettisen epäonnistumisen; mitokondriot lopettavat ATP -energian tuottamisen. Na+/K+-ATPaasi ei voi enää ylläpitää natrium-/kaliumionipitoisuusgradienteja plasmakalvon poikki. Glutamaattikuljettajat (EAAT), jotka käyttävät Na ⁺ /K ⁺ -gradienttia, kääntävät glutamaattikuljetuksen (efflux) vaikuttavissa hermosoluissa ja astrosyyteissä ja depolarisaatio lisää glutamaatin synaptista vapautumista alavirtaan. Lisäksi solukuolema lyysin tai apoptoosin kautta vapauttaa sytoplasmisen glutamaatin murtuneen solun ulkopuolelta. Näitä kahta glutamaatin vapautumisen aiheuttaa jatkuva cascade eksitotoksinen solukuoleman ja edelleen lisäsi solunulkoista glutamaatin pitoisuuksia.

Glutamaattireseptorien merkitys eksitotoksisuudessa yhdistää sen myös moniin hermosolua aiheuttaviin sairauksiin. Tilat, kuten altistuminen eksitotoksiinille, vanhuus, synnynnäinen alttius ja aivovamma, voivat laukaista glutamaattireseptorin aktivaation ja siitä johtuvan eksitotoksisen neurodegeneraation. Tämä keskushermoston vaurio lisää useisiin sairauksiin liittyviä oireita.

Olosuhteet, joilla on osoitettu yhteyksiä glutamaattireseptoreihin

Monilla ihmisten sairauksilla on todistettu yhteys glutamaattireseptorigeenien geneettisiin mutaatioihin tai autoantigeeni / vasta -aine -vuorovaikutuksiin glutamaattireseptoreiden tai niiden geenien kanssa. Glutamaattireseptoreihin ja heikentynyt asetuksen (erityisesti ne, joka aiheuttaa liiallista glutamaatti tasot) ovat myös yksi syy eksitotoksisuuden (kuvattu edellä), joka itse on liitetty tai assosioitu useita erityisiä neurodegeneratiivisten sairauksien , joissa neuraalisen solukuolemaan tai hajoamisen aivoissa tapahtuu ajan myötä.

Glutamaatin liiallinen synaptisen reseptorin stimulaatio liittyy suoraan moniin tiloihin. Magnesium on yksi monista glutamaattireseptorin antagonisteista, ja magnesiumin puutteet ovat osoittaneet suhteita moniin glutamaattireseptoriin liittyviin tiloihin.

Glutamaattireseptorien on havaittu vaikuttavan iskemiaan / aivohalvaukseen , kohtauksiin , Parkinsonin tautiin , Huntingtonin tautiin ja kipuun, riippuvuuteen ja yhteyteen sekä ADHD: hen että autismiin .

Useimmissa tapauksissa nämä ovat käynnissä olevan tutkimuksen alueita.

Kipeä

Hyperalgesia liittyy suoraan selkärangan NMDA -reseptoreihin. Annetut NMDA -antagonistit kliinisessä ympäristössä aiheuttavat merkittäviä sivuvaikutuksia, vaikka intratekaalista antamista tutkitaan enemmän . Koska selkärangan NMDA -reseptorit yhdistävät kivun alueen aivojen kipukäsittelykeskukseen , talamukseen , nämä glutamaattireseptorit ovat ensisijainen kohde hoidolle. Yksi ehdotettu tapa selviytyä kivusta on alitajuisesti visualisointitekniikan avulla.

Tarkkaavaisuuden ja yliaktiivisuuden häiriö (ADHD)

Vuonna 2006 glutamaattireseptorin alayksikkögeeni GRIN2B (vastaa muistin ja oppimisen avaintoiminnoista ) liittyi ADHD: hen . Tämän jälkeen aikaisemmin tutkimukset osoittavat välisen yhteyden glutamaatin modulaatio ja hyperaktiivisuus (2001), ja sitten välillä SLC1A3 liukenevaa ainetta kantaja -geenin koodaava osa glutamaattitransportteri prosessi, joka kartoitettu kromosomiin 5 (5p12) todettiin useita ADHD genomin kartoituksessa .

Muita mutaatioita neljään eri metabotrooppiseen glutamaattireseptorigeeniin tunnistettiin tutkimuksessa, jossa oli 1013 lasta, joilla oli ADHD, verrattuna 4105 kontrolliin, joilla oli ei-ADHD. Poistot ja päällekkäisyydet vaikuttivat GRM1-, GRM5-, GRM7- ja GRM8 -arvoihin. Tutkimuksessa todettiin, että " metabotrooppisiin glutamaattireseptorigeeneihin vaikuttavat CNV: t olivat rikastuneet kaikissa kohorteissa (P = 2,1 × 10-9)", "yli 200 geeniä, jotka ovat vuorovaikutuksessa glutamaattireseptoreiden kanssa [. (vaikuttaa geenien verkostoon) kuuluvat TNIK50 , GNAQ51 ja CALM ", ja" se tosiasia, että ADHD -lapsilla on todennäköisemmin muutoksia näissä geeneissä, vahvistaa aiempaa näyttöä siitä, että GRM -reitti on tärkeä ADHD: ssä ".

SciBX -artikkeli tammikuussa 2012 kommentoi, että " UPenn- ja MIT -tiimit ovat itsenäisesti lähestyneet mGluR: iä ADHD- ja autisminpelaajina. Tulokset viittaavat tuskalliseen mGluR: ään ADHD -potilailla".

Autismi

Autismin etiologia voi sisältää liiallisia glutamatergisiä mekanismeja. Pienissä tutkimuksissa memantiinin on osoitettu parantavan merkittävästi kielitoimintaa ja sosiaalista käyttäytymistä autistisilla lapsilla. Memantiinin vaikutuksia aikuisilla, joilla on autismispektrin häiriöitä, tutkitaan parhaillaan.

Glutamaattireseptorien ja autismin välinen yhteys tunnistettiin myös rakenneproteiinin ProSAP1 SHANK2 ja mahdollisesti ProSAP2 SHANK3 kautta . Tutkimuksen tekijät päättivät, että tutkimus "havainnollistaa glutamatergisten järjestelmien merkittävää roolia autismissa" ja "Vertaamalla ProSAP1/Shank2 ^{-/ -} mutanttien tietoja ProSAP2/Shank3αβ ^{-/ -} hiiriin osoitamme, että erilaiset poikkeavuudet synaptisessa glutamaattireseptorissa Ilmentyminen voi aiheuttaa muutoksia sosiaaliseen vuorovaikutukseen ja kommunikaatioon. Näin ollen ehdotamme, että sopivat hoidot autismispektrin häiriöille sovitetaan huolellisesti taustalla olevaan synaptopaattiseen fenotyyppiin. "

Diabetes

Diabetes on erikoinen tapaus, koska siihen vaikuttavat keskushermoston ulkopuolella olevat glutamaattireseptorit ja se vaikuttaa myös keskushermoston glutamaattireseptoreihin.

Diabetes mellitus , endokriininen häiriö, aiheuttaa kognitiivisia häiriöitä ja pitkäaikaisia ​​vikoja hippokampuksessa, mikä häiritsee synaptista plastisuutta. Hippokampuksen pitkäaikaisen potentiaalin viat johtuvat epänormaaleista glutamaattireseptoreista, erityisesti spesifisesti toimintahäiriöisistä NMDA-glutamaattireseptoreista taudin alkuvaiheessa.

Tutkimuksessa selvitetään mahdollisuutta käyttää hyperglykemiaa ja insuliinia näiden reseptorien säätelyyn ja kognitiivisten toimintojen palauttamiseen. Insuliini- ja glukagonitasoja säätelevät haiman saarekkeet ilmentävät myös glutamaattireseptoreita. Diabeteksen hoito glutamaattireseptoriantagonistien avulla on mahdollista, mutta paljon tutkimusta ei ole tehty. Syynä tähän voi olla vaikeus muuttaa perifeeristä GluR: ää ilman haitallisia vaikutuksia GluR: llä kyllästettyyn keskushermostoon.

Huntingtonin tauti

Vuonna 2004 ihmisen GluR6: n spesifisellä genotyypillä havaittiin olevan pieni vaikutus Huntingtonin taudin puhkeamisen ikään.

Samankaltaisten Parkinsonin tautia aiheuttavien mekanismien lisäksi NMDA- tai AMPA -reseptoreihin liittyen Huntingtonin taudille ehdotettiin myös metabolista ja mitokondrioiden puutosta, joka altistaa striataaliset neuronit NMDA -reseptorien yliaktivaatiolle. Käyttämällä foolihappoa on ehdotettu mahdollista hoitoa varten Huntingtonin koska esto sillä on päällä homokysteiinin , joka lisää haavoittuvuutta hermosolut glutamaatti. Tämä voi heikentää glutamaatin vaikutusta glutamaattireseptoreihin ja vähentää soluvastetta turvallisemmalle tasolle, mutta ei saavuta eksitotoksisuutta .

Iskemia

Iskeemian aikana aivoissa on havaittu luontaisesti korkea solunulkoisen glutamaatin pitoisuus. Tämä liittyy riittämättömään ATP -tarjontaan, joka ohjaa glutamaatin kuljetustasoja, jotka pitävät glutamaattipitoisuudet tasapainossa. Tämä johtaa yleensä glutamaattireseptorien liialliseen aktivoitumiseen, mikä voi johtaa hermovaurioon. Tämän ylivalotuksen jälkeen postsynaptisilla terminaaleilla on tapana pitää glutamaatti ympärillä pitkiä aikoja, mikä johtaa vaikeuteen depolarisaatiossa. Antagonisteja NMDA ja AMPAreseptoreiden näyttävät on suuri etu, enemmän tukea mitä pikemmin sitä annetaan alkamisen jälkeen hermo iskemian.

Multippeliskleroosi

Kokeellisen autoimmuuni -enkefalomyeliitin aiheuttaminen eläimillä multippeliskleroosin (MS) mallina on kohdistanut joitakin glutamaattireseptoreita mahdollisten terapeuttisten sovellusten reitiksi. Tämä tutkimus on havainnut, että ryhmä lääkkeitä on vuorovaikutuksessa NMDA-, AMPA- ja kainaattiglutamaattireseptorin kanssa hallitakseen hermosolujen läpäisevyyttä, tulehdusvälittäjäsynteesiä ja paikallisia glia -solutoimintoja, mukaan lukien keskushermoston myelinaatio. Keskushermoston myelinaattiaksonien oligodendrosyytit ; myelinaation toimintahäiriö MS: ssä johtuu osittain näiden solujen eksitotoksisuudesta. Säätelemällä lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa näiden glutamaattireseptorien kanssa, glutamaatin sitoutumisen säätäminen voi olla mahdollista ja siten vähentää Ca ²⁺ -virtauksen tasoja . Kokeet osoittivat oligodendrosyyttien eloonjäämisen parantumista ja remyelinaatio lisääntyi. Lisäksi keskushermoston tulehdus, apoptoosi ja aksonivauriot vähenivät.

Parkinsonin tauti (Parkinsonismi)

Myöhään alkaneet neurologiset häiriöt, kuten Parkinsonin tauti , voivat johtua osittain glutamaattia sitovista NMDA- ja AMPA -glutamaattireseptoreista. In vitro selkäydinviljelmissä glutamaatin kuljetuksen estäjien johti rappeutumista liikehermosoluja , joka on torjua joitakin AMPA-reseptoriantagonistit, kuten GYKI 52466. Tutkimus viittaa myös siihen, että metabotrooppisen glutamaattireseptorin mGlu4 osallistuu suoraan liittyvät liikehäiriöt pohjapinta ganglia kautta selektiivisesti moduloiva glutamaatti striatumissa .

Rasmussenin aivotulehdus

Vuonna 1994 GluR3 osoitettiin toimimaan Autoantigeenin vuonna Rasmussenin enkefaliitti , mikä spekulointiin siitä, että autoimmuunisairaus toimintaa voitaisiin taustalla kunnossa.

Skitsofrenia

On skitsofrenia , ilmentymistä mRNA: NR2A- alayksikköä NMDA glutamaattireseptorin havaittiin vähentynyt osajoukko inhiboivan interneuroneissa aivokuoressa. Tätä ehdottaa GABA: n , inhiboivan välittäjäaineen, ylisäätely. Skitsofreniassa NDMA-reseptorien NR2A-alayksikön ilmentyminen mRNA: ssa oli kokeellisesti havaittavissa 49-73%: lla GABA-neuroneista, jotka yleensä ilmentävät sitä. Nämä ovat pääasiassa GABA soluissa, jotka ekspressoivat kalsium-puskuroimiseksi proteiini parvalbumiini (PV), joka esittelee nopeasti lisäystasot polttamalla ominaisuudet ja kohdistaa perisomatic (kori solut) ja okso- axonic (kattokruunu solut) osastoissa pyramidin neuronien . Tutkimuksen mukaan NR2A-mRNA: ta ilmentävien PV-neuronien tiheys laski jopa 50% skitsofreniaa sairastavilla. Lisäksi immunohistokemiallisesti leimattujen glutamatergisten terminaalien tiheys vesikulaarista glutamaattikuljettajaa vGluT1 vastaan ​​vasta-aineella osoitti myös pienenemistä, joka oli samaan aikaan NR2A: ta ilmentävien PV-neuronien vähenemisen kanssa. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että PV: tä sisältävien estävien neuronien glutamaterginen innervointi näyttää olevan puutteellinen skitsofreniassa. NR2A -mRNA: n ilmentymisen on myös havaittu muuttuvan inhiboivissa neuroneissa, jotka sisältävät toista kalsiumpuskuria, kalbindiinia ja jotka kohdistuvat pyramidaalisten neuronien dendriitteihin, ja on myös havaittu mRNA: n ilmentymisen GluR5 -kainaattireseptorille GABA -neuroneissa muuttunut skitsofreniaa sairastavissa organismeissa. Nykyinen tutkimus kohdistuu glutamaattireseptorin antagonisteihin skitsofrenian mahdollisina hoitona. Memantiinia , heikkoa, selektiivistä NMDA-reseptoriantagonistia, käytettiin kliinisen tutkimuksen lisänä klotsapiinihoitoon. Tulenkestävät skitsofreniapotilaat osoittivat parannuksia sekä negatiivisissa että positiivisissa oireissa, mikä korosti GluR -antagonistien mahdollisia käyttöjä psykoosilääkkeinä . Lisäksi kilpailemattomien NMDA -reseptoriantagonistien antamista on testattu rotamalleilla. Tutkijat ehdottivat, että tietyt antagonistit voivat vaikuttaa GABAergisiin interneuroneihin, tehostamalla aivokuoren estoa ja estämällä skitsofreniaan liittyvää liiallista glutamatergistä siirtoa. Näitä ja muita epätyypillisiä psykoosilääkkeitä voidaan käyttää yhdessä estämään pyramidisolujen liiallista ärtyneisyyttä ja vähentämään skitsofrenian oireita.

Kouristukset

Glutamaattireseptoreilla on havaittu olevan rooli epilepsian puhkeamisessa . NMDA: n ja metabotrooppisten tyyppien on havaittu aiheuttavan epileptisiä kouristuksia. Laboratoriot ovat havainneet jyrsijämalleja käyttämällä , että antagonistien lisääminen näihin glutamaattireseptoreihin auttaa torjumaan epileptisiä oireita. Koska glutamaatti on ligandi ligandivälitteisille ionikanaville, tämän välittäjäaineen sitoutuminen avaa portit ja lisää natriumin ja kalsiumin johtavuutta. Nämä ionit ovat olennainen osa kouristusten syitä. Ryhmän 1 metabotrooppiset glutamaattireseptorit (mGlu1 ja mGlu5) ovat takavarikoinnin ensisijainen syy, joten antagonistin käyttö näihin reseptoreihin auttaa estämään kouristuksia.

Muut sairaudet, joiden epäillään liittyvän glutamaattireseptoriin

Neurodegeneratiiviset sairaudet, joilla epäillään eksitotoksisuutta

Neurodegeneratiiviset sairaudet, joilla epäillään olevan yhteys (ainakin osittain) glutamaattireseptorien stimulaation välityksellä:

• AIDS -dementiakompleksi
• Alzheimerin tauti
• Amyotrofinen lateraaliskleroosi
• Yhdistetty järjestelmät tauti (B-vitamiini ₁₂ puutos)
• Masennus / ahdistus
• Huumeriippuvuus , suvaitsevaisuus ja riippuvuus
• Glaukooma
• Hepaattinen enkefalopatia
• Hydroksivoi aminohappouria
• Hyperhomokysteinemia ja homokysteinuria
• Hyperprolinemia
• Lyijy -enkefalopatia
• Leberin tauti
• MELAS -oireyhtymä
• MERRF
• Mitokondrioiden poikkeavuudet (ja muut perinnölliset tai hankitut biokemialliset häiriöt)
• Neuropaattiset kipuoireyhtymät (esim. Kausalgia tai kivulias perifeerinen neuropatia)
• Ei -ketoottinen hyperglykemia
• Olivopontocerebellar -atrofia (jotkut resessiiviset muodot)
• Oleellinen vapina
• Rettin oireyhtymä
• Sulfiittioksidaasin puute
• Wernicken enkefalopatia

Katso myös

• Antiglutamaattireseptorin vasta -aineet
• N-metyyli-D-asparagiinihappo
• Glutamaattireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa oleva proteiini

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Glutamaatti+-reseptorit Yhdysvaltain kansallisessa lääketieteen kirjastossa Medical Subject Headings (MeSH)
• "Metabotrooppiset glutamaattireseptorit" . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.