Hydroksietyylitärkkelys - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Reitit hallinnon |
Laskimoon |
| ATC-koodi | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Eliminaation puoliintumisaika | 1,4 tuntia |
| Erittyminen | Munuaiset |
| Tunnisteet | |
| CAS-numero | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox-kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA: n tietokortti |
100,120,749 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Moolimassa | 130–200 kg / mol (tyypillinen) |
| 3D-malli ( JSmol ) | |
| |
| |
| (tarkista) | |
Hydroksietyylitärkkelyksen ( HES / Haes ), jota myydään tuotenimellä Voluven mm, on ioniton tärkkelysjohdannainen , jota käytetään tilavuuden laajentajana on suonensisäisen hoidon . HES: n käyttöön kriittisesti sairailla potilailla liittyy lisääntynyt kuoleman ja munuaisvaivojen riski.
HES on yleinen termi, ja se voidaan luokitella keskimääräisen molekyylipainon, molaarisen substituution, konsentraation, C2 / C6-suhteen ja päivittäisen enimmäisannoksen mukaan. Euroopan lääkevirasto aloitti kesäkuussa 2013 hyväksymismenettely vähentyneeseen merkinnöistä, jotka saatiin päätökseen lokakuussa 2013. Prosessi täydelliseen vetäytymiseen EU odotettiin valmistuvan vuoden 2018.
Lääketieteellinen käyttö
.jpg)
Suonensisäisen liuoksen hydroksietyylitärkkelystä käytetään estämään shokki vakavien veren aiheuttamasta vahingosta trauma , leikkaus , tai muuta ongelmaa. Sillä näyttää kuitenkin olevan suurempi huono lopputulos kuin muilla laskimoon annettavilla liuoksilla, ja se voi lisätä kuoleman riskiä.
Haittavaikutukset
HES voi aiheuttaa anafylaktoidisia reaktioita: yliherkkyys, lievät influenssan kaltaiset oireet, hidas syke , nopea syke , hengitysteiden kouristukset ja ei-kardiogeeninen keuhkopöhö . Se liittyy myös hematokriitin vähenemiseen ja veren hyytymisen häiriöihin . Yksi litra 6-prosenttista liuosta (Hespan) vähentää tekijä VIII -tasoa 50% ja pidentää aPTT: tä ja vähentää myös vWF: ää. Hetastarkin antamisen hyytymisvaikutus on suora siirtyminen fibriinihyytymiin ja laimennusvaikutus seerumiin. Hetastarkki voi johtaa verihiutaleiden toimintahäiriöön vähentämällä glykoproteiini IIb-IIIa: n saatavuutta verihiutaleissa.
HES-johdannaisilla on osoitettu olevan lisääntynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan ja munuaisten korvaushoidon tarve sekä pitkäaikainen eloonjääminen, kun niitä käytetään yksinään vaikean sepsiksen tapauksessa verrattuna Ringer-laktaattiliuokseen . Vaikutukset testattiin HES: llä 130 kDa / 0,42 vaikeaa sepsistä kärsivillä ihmisillä; analyysi osoitti lisääntyneen munuaisten vajaatoiminnan ja lisääntyneen kuolleisuuden verrattuna LR: hen. On suositeltavaa, että koska keskisuurten MW: n HES-liuokset voivat liittyä haittoihin, näitä liuoksia ei tulisi käyttää säännöllisesti potilailla, joilla on septinen sokki.
Vuosina 2010/11 suuri joukko yksittäiseen kirjoittajaan liittyviä tutkimuspapereita peruttiin eettisistä syistä, ja tämä voi vaikuttaa kliinisiin ohjeisiin, jotka viittaavat ennen tätä päivämäärää valmistettuihin HES-valmisteisiin.
Vasta-aiheet
Lääkemääräykset sisältävät seuraavia vasta-aiheita:
- Tätä tuotetta ei tule käyttää ihmisille, jotka ovat yliherkkiä tai allergisia hydroksietyylitärkkelykselle.
- Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoiminta, johon ei liity alhainen veritilavuus, ja dialyysipotilaiden tulisi välttää tätä tuotetta suurina annoksina, joita käytetään tilavuuden laajentamiseen.
- Hydroksietyylitärkkelyksen käyttö normaalilla suolaliuoksella sen valmistuksessa on vasta-aiheista ihmisille, joilla on vakavia veren natriumin tai kloridin pitoisuuksien nousuja .
- Potilaiden, joilla on kallonsisäistä verenvuotoa, ei tule käyttää tätä tuotetta.
25. marraskuuta 2013 julkisen seminaarin jälkeen keskustellakseen uudesta HES-ratkaisun riskejä ja hyötyjä koskevista tiedoista USFDA ilmoitti mustan laatikon varoituksen lisäämisestä lääkemääräykseen, joka sisältää seuraavat suositukset terveydenhuollon ammattilaisille:
- Älä käytä HES-ratkaisuja kriittisesti sairailla aikuisilla potilailla, myös sepsiksellä.
- Vältä käyttöä potilaille, joilla on jo munuaisten vajaatoiminta.
- Lopeta HES: n käyttö munuaisvaurion ensimmäisten oireiden yhteydessä.
- Munuaisten korvaushoidon tarpeesta on raportoitu 90 päivää HES-annon jälkeen. Jatka munuaisten toiminnan tarkkailua vähintään 90 päivän ajan kaikilla potilailla.
- Vältä käyttöä potilaille, joille tehdään avoin sydänleikkaus yhdessä sydän- ja keuhkojen ohitusleikkauksen kanssa liiallisen verenvuodon vuoksi.
- Lopeta HES: n käyttö koagulopatian ensimmäisten oireiden yhteydessä.
- Älä käytä HES-tuotteita potilaille, joilla on vaikea maksasairaus
- Seuraa maksan toimintaa potilailla, jotka saavat HES-tuotteita.
Turvallisuushuolet
Suuren molekyylipainon omaava HES on yhdistetty koagulopatiaan , kutinaan sekä nefrotoksisuuteen , akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan ja kuolleisuuteen. Toisaalta matalan molekyylipainon omaava HES ei näytä osoittavan tällaisia haitallisia vaikutuksia. Jotkut viittaavat kuitenkin siihen, että pienen molekyylipainon omaava HES aiheuttaa merkittäviä turvallisuusongelmia. He katsovat, että toisin päätetyt tutkimukset eivät ole luotettavia useista syistä, mukaan lukien "sopimattomat vertailuvalmisteet, liian lyhyet tarkkailujaksot, pieni kumulatiivinen annos ja pieniriskiset potilaat". (Hartog & Reinhart, 2009, s. 1340). Viimeaikaiset 6S-tutkimuksen tulokset näyttävät vahvistavan nämä huolenaiheet (katso alla).
Kesäkuussa 2012 New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistiin 6S-artikkeli , joka herätti huolta hydroksietyylitärkkelyksen käytöstä sepsiksessä . Kirjoittajat osoittivat erityisesti, että elvytys hydroksietyylitärkkelyksellä (toisin kuin Ringerin asetaatti ) lisäsi kuoleman tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riskiä. Tässä tutkimuksessa käytettiin lääkeyhtiö B.Braunin Tetraspania (HES 130 / 0,42), mutta julkaisun alkuperäinen versio sisälsi tuotespesifikaation HES 130 / 0,4. Lääkealan yritys Fresenius Kabi , joka valmistaa samankaltaista tuotetta, mutta jonka eritelmä on HES 130 / 0.4, uhkaa nostaa oikeustoimia kirjailijaa, Anders Perneria vastaan, koska he halusivat korjata tuotespesifikaationsa harhaanjohtavan käytön. Akateeminen yhteisö on herättänyt huolta yrityksen tällaisesta käyttäytymisestä, vaikka Fresenius Kabi ei epäillyt tutkimuksen tuloksia.
CHEST-tutkimuksessa Hes130 / 0,40 verrattiin suolaliuokseen 7000 potilaalla. Tutkimus tehtiin potilailla, jotka olivat vähemmän sairaita kuin 6-vuotiailla; Kuolleisuuden kasvu oli kuitenkin samanlainen kuin 6-vuotiailla. Dialyysinopeus on myös lisääntynyt merkittävästi kokonaisuudessaan. Kreatiniinin nousu vahvisti patofysiologisen perustelun. Lisäksi potilaat tarvitsivat enemmän verituotteita, heillä oli huomattavasti enemmän maksan vajaatoimintaa ja kutinaa. Tutkimus julkaistiin NEJM: ssä lokakuussa 2012.
Tämän seurauksena Euroopan sääntelyvirasto (EMA) aloitti marraskuussa 2012 virallisen menettelyn kaikkien HES-tuotteiden turvallisuuden arvioimiseksi. FDA järjesti syyskuussa 2012 julkisen työpajan, jossa käsiteltiin HES: n turvallisuusongelmia, ja sääntelyviranomaisten olisi käsiteltävä enemmistön osallistujista. Surviving Sepsis -kampanja päätti kieltää HES: n hoidosta sepsispotilailla.
PRAC, joka on Euroopan sääntelyviraston EMA: n turvallisuuskomitea, julkaisi 14. kesäkuuta 2013 virallisella verkkosivustollaan suosituksen keskeyttää kaikkien HES-tuotteiden myyntilupa Euroopassa. Riski-hyötysuhde on negatiivinen kolmen megatrialin (VISEP, 6S, CHEST) perusteella. Kliinistä hyötyä ei voitu osoittaa missään potilasryhmässä, ja oli runsaasti näyttöä vahingoista, etenkin munuaisten vajaatoiminnasta johtuen tuotteen pitkäaikaisesta varastoinnista elintärkeisiin elimiin, mikä rajoitti vakavasti sen mahdollisia käyttöaiheita. FDA seurasi 24. kesäkuuta. MHRA palautti HES-tuotteet 27. kesäkuuta, koska riskit ovat suuremmat kuin mahdolliset hyödyt, ja käytettävissä on turvallisempia ja halvempia vaihtoehtoja.
EMA järjesti ad hoc -asiantuntijakokouksen 18. joulukuuta 2017 auttaakseen asiaa jatkossa. Joitakin muita pidemmän aikavälin tietoja oli julkaistu, vaikka joitain kokeita ei ollut vielä saatu päätökseen. PRAC [Pharamocovigilance Risk Assessment Committee] suositteli 12. tammikuuta 2018 Euroopan lääkevirastolle peruuttamaan hydroksietyylitärkkelystä sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvan. Ongelmana oli, että jotkut käyttötarkoitukset näyttivät olevan rajoitetun lisenssin ulkopuolella, mahdollisesti sellaisilla toiminta-alueilla, joilla oli näyttöä vahingoista. Tämä voi olla maailmanlaajuinen ongelma, koska on todisteita siitä, että käytäntöalueilla, kuten synnytyksen jälkeisen verenvuodon käyttö on jatkunut WHO: n ohjeiden ulkopuolella. Vastavuoroisen tunnustamisen ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmä (CMDh) hyväksyi suosituksen 26. tammikuuta 2018. Huhtikuussa 2018 Euroopan komissio pyysi PRAC: ta ja CMDh: tä harkitsemaan mahdollisia täyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita, jotka saattavat johtua keskeyttäminen sekä riskien minimoinnin lisätoimenpiteiden toteutettavuus ja todennäköinen tehokkuus. Tarkasteltuaan näitä erityiskysymyksiä PRAC vahvisti toukokuussa 2018 aiemman suosituksensa keskeyttämisestä ja lähetti tarkistetun suosituksen CMDh: lle. CMDh katsoi, että HES-infuusioliuosten tulisi pysyä markkinoilla, jos potilaiden suojaamiseksi toteutetaan yhdistelmä lisätoimenpiteitä. Euroopan komissio teki EU: n laajuisen oikeudellisesti sitovan päätöksen 17. heinäkuuta 2018.
Farmakokinetiikka
Erilaisia hydroksietyylitärkkelystyyppejä kuvataan tyypillisesti niiden keskimääräisellä molekyylipainolla, tyypillisesti noin 130-200 kDa (pitäen mielessä, että missä tahansa liuoksessa on joukko erikokoisia molekyylejä); ja niiden molaarisen substituutioasteen (kuinka suuri osa tärkkelysmolekyylin glukoosiyksiköistä on modifioitu hydroksietyyliyksiköillä), tyypillisesti noin 0,35 - 0,5. Liuosta hydroksietyylitärkkelyksestä voidaan edelleen kuvata sen pitoisuutena prosentteina (eli grammoina 100 ml: aan). Joten esimerkiksi yhtä kaupallisesti saatavaa hydroksietyylitärkkelystä (Voluven) kuvataan 6% HES 130 / 0,4.
Eliminaatio riippuu molaarisesta substituutioasteesta. Munuaisten kynnystä (60–70 kDa) pienemmät molekyylit erittyvät helposti virtsaan, kun taas pieni osa suuremmista metaboloituu plasman α- amylaasilla ennen kuin nämä hajoamistuotteet erittyvät munuaisten kautta. HES hajoaa ja erittyy kuitenkin vain osittain, kun taas aineenvaihdunta on suureksi osaksi epäselvä. Noin kolmasosaa - kaksi kolmasosaa annetusta HES: stä ei voida selittää virtsan 24 tunnin erittymisellä. Yhdessä tutkimuksessa kumulatiivinen erittyminen 72 tunnin aikana oli 50% annetusta annoksesta. HES on pysynyt havaittavissa plasmassa 4 kuukautta infuusion jälkeen ja ihokudoksessa jopa 54 kuukautta HES-infuusion jälkeen. Annettu HES kertyy suurina määrinä erilaisissa kudoksissa, joissa se voi jatkua useita vuosia. Siksi HES: ää ei tule antaa pidempään kuin 24 tuntia.