Idiopaattinen monikeskinen Castlemanin tauti - Idiopathic multicentric Castleman disease
| Idiopaattinen monikeskinen Castlemanin tauti | |
|---|---|
| Muut nimet | Jättiläinen imusolmukkeiden hyperplasia, lymfoidinen hamartoma, angiofollikulaarinen imusolmukkeiden hyperplasia |
 | |
| Imusolmukebiopsian mikrografi, joka osoittaa Castalinin taudin mukaiset hyaliiniset verisuoniominaisuudet | |
| Erikoisuus | Hematologia, immunologia, reumatologia, patologia |
| Diagnostinen menetelmä | Perustuu potilashistoriaan, fyysiseen tutkimukseen, laboratoriotesteihin, lääketieteelliseen kuvantamiseen, histopatologiaan |
| Taajuus | noin 1500-1800 uutta tapausta vuodessa Yhdysvalloissa |
Idiopaattinen monikeskinen Castlemanin tauti (iMCD) on Castlemanin taudin alatyyppi (tunnetaan myös nimellä jättimäinen imusolmukkeiden hyperplasia , lymfoidinen hamartoma tai angiofollikulaaristen imusolmukkeiden hyperplasia ), ryhmä lymfoproliferatiivisia häiriöitä, joille on tunnusomaista imusolmukkeiden laajentuminen , tyypillisiä piirteitä suurentuneen mikroskooppisessa analyysissä imusolmukekudos sekä joukko oireita ja kliinisiä löydöksiä.
IMCD-potilailla on suurentuneet imusolmukkeet useilla alueilla, ja heillä on usein flunssan kaltaisia oireita, poikkeavia löydöksiä verikokeissa ja elintärkeiden elinten, kuten maksan, munuaisten ja luuytimen, toimintahäiriöitä.
iMCD: llä on ominaisuuksia, joita löytyy usein autoimmuunisairauksista ja syöpistä, mutta taustalla olevaa tautimekanismia ei tunneta. IMCD-hoito voi sisältää erilaisten lääkkeiden käytön, mukaan lukien immunosuppressantit ja kemoterapia.
Castlemanin tauti nimettiin tohtori Benjamin Castlemanin mukaan , joka kuvasi tautia ensimmäisen kerran vuonna 1956. Castleman Disease Collaborative Network on suurin taudille keskittynyt organisaatio, joka on mukana tutkimuksessa, tietoisuuden lisäämisessä ja potilastukessa.
Merkit ja oireet
IMCD-potilailla voi olla suurentuneita imusolmukkeita useilla imusolmukealueilla; systeemiset oireet (kuume, yöhikoilu, tahaton laihtuminen, uupumus); maksan ja / tai pernan suureneminen ; ekstravaskulaarisen nesteen kertyminen raajoihin ( turvotus ), vatsaan ( askites ) tai keuhkojen vuoraukseen ( pleuraefuusio ); keuhko-oireet, kuten yskä ja hengenahdistus; ja ihon löydökset, kuten kirsikan hemangioomat .
Syyt
IMCD: n syytä ei tunneta eikä riskitekijöitä ole tunnistettu. Geneettisiä muunnelmia on havaittu Castlemanin taudin tapauksissa; mitään geneettistä muunnosta ei kuitenkaan ole validoitu taudin aiheuttajaksi.
Toisin kuin HHV-8: een liittyvä MCD , iMCD: tä ei aiheuta hallitsematon HHV-8-infektio.
Mekanismi
IMCD-taudin mekanismia ei ole kuvattu täysin. Tiedetään, että interleukiini-6: lla (IL-6) , immuunisoluja stimuloivalla molekyylillä, on rooli joissakin iMCD-tapauksissa. Joillakin iMCD-potilailla mitatut IL-6-tasot kasvavat ja laskevat vastaavilla muutoksilla taudin aktiivisuudessa, IL-6: lla hoidetuilla hiirillä kehittyy iMCD: n piirteitä, ja IL-6-reitin esto lääkkeillä siluksimabi ja tosilitsumabi hoitavat tehokkaasti joitain iMCD. Monet iMCD-potilaat eivät kuitenkaan osoita kohonneita IL-6-tasoja, eivätkä IL-6-tasot korreloi voimakkaasti vasteen kanssa hoitoon anti-IL-6-lääkkeillä. Tapauksissa, joissa IL-6: lla on merkitystä, kohonneiden IL-6-tasojen perimmäinen syy ja IL-6: n tuottamisesta vastaavat solut ovat tuntemattomia.
Useita teoreettisia mekanismeja iMCD: lle on ehdotettu olemassa olevan tutkimuksen ja havaittujen yhtäläisyyksien perusteella iMCD: n ja muiden sairauksien välillä, joilla on samanlaiset kliiniset löydökset ja imusolmukkeiden histologia:
- Autoimmuuni - immuunijärjestelmä voi tuottaa vasta-aineita, jotka kohdistuvat terveisiin soluihin kehossa bakteerien ja virusten sijaan. Itseohjatut vasta-aineet nähdään yleisesti autoimmuunisairauksissa, kuten systeeminen lupus erythematous ja nivelreuma .
- Autoinflammatorisen - mutaatio on geenissä ohjaamiseksi tulehduksellinen järjestelmät voivat edistää vahingollisia tulehdussolujen aktivaatiolla reittien potilailla, joilla on IMCD.
- Neoplastinen - kypsissä soluissa kehittyvät geneettiset mutaatiot ( somaattiset mutaatiot) voivat aiheuttaa epänormaalien solujen liikakasvua kuten syöpissä, kuten lymfoomassa .
- Taudinaiheuttaja - Ihmisen herpesvirus 8 (HHV-8) on tunnettu aiheuttaja HHV-8: een liittyvässä MCD: ssä, jolla on hyvin samanlaisia oireita ja löydöksiä kuin iMCD: llä. Vaikka iMCD ei määritelmän mukaan johdu HHV-8: sta, tuntematon virus voi aiheuttaa taudin.
Ei ole raportoitu tapauksia, joissa UCD muuttuisi iMCD: ksi.
Diagnoosi
iMCD diagnosoidaan näyttöön perustuvien konsensusdiagnostiikkakriteerien mukaan, jotka edellyttävät perusteellista arviointia, mukaan lukien potilaan historia , fyysinen tentti , laboratoriotestit , radiologinen kuvantaminen ja suurentuneesta imusolmukkeesta tehdyn koepalautetun kudoksen mikroskooppinen analyysi (histologia) . IMCD: n diagnoosi vaatii kliinisiä poikkeavuuksia, muiden sairauksien poissulkemista ja imusolmukebiopsian, jolla on Castlemanin taudin kanssa yhtäläisiä ominaisuuksia. Imusolmukebiopsia yksinään ei riitä diagnoosin tekoon.
Laboratoriotestaus
Laboratoriotestit voivat osoittaa kohonneen C-reaktiivisen proteiinin , alentuneen hemoglobiinitason ( anemia ), matalan albumiinipitoisuuden , kohonneen kreatiniinipitoisuuden , lisääntyneen immunoglobuliinipitoisuuden ja epänormaalin (kohonneen tai laskevan) verihiutaleiden määrän. Potilailla voi olla myös tulehdukseen osallistuvien molekyylien ( sytokiinien ), kuten Interleukiini 6: n (IL-6) ja verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF), kohoamisia .
Lääketieteellinen kuvantaminen
Radiologinen kuvantaminen osoittaa suurennetaan imusolmukkeet useilla alueilla, jotka ovat tyypillisesti 18F-fluorodoxyglucose (FDG) rakojen päälle positroniemissioto- tomografia (PET) .
Liittyvät sairaudet
iMCD nähdään yleisesti potilailla, joilla on POEMS- oireyhtymä , mutta on epäselvää, esiintyykö iMCD itsenäisenä sairausprosessina vai POEMS-oireyhtymän ilmentymänä näillä potilailla. IMCD-potilailla on lisääntynyt riski kiinteisiin kasvaimiin ja verisyöpiin. Toisinaan iMCD-potilailla on lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumoniitti .
TAFRO-oireyhtymä
IMCD potilailla, joilla on t hrombocytopenia, nasarca, myelosuppression f ibrosis, r enaali toimintahäiriö, ja o rganomegaly oireyhtymä (TAFRO oireyhtymä) katsotaan olevan selvä kliininen alatyyppi IMCD. Potilailla oireet etenevät usein nopeasti ja heille kehittyy usein vaikea elinten toimintahäiriö. Verrattuna iMCD-potilaisiin, joilla ei ole TAFRO-oireyhtymää, TAFRO-oireyhtymää sairastavilla iMCD-potilailla on todennäköisempää vakavaa vatsakipua, alhaisia verihiutaleiden tasoja, progressiivista munuaisten toimintahäiriötä ja normaalia tai lievästi kohotettua immunoglobuliinitasoa. Vaikka TAFRO-oireyhtymää sairastavaa iMCD: tä kuvattiin ensimmäisen kerran japanilaisilla potilailla vuonna 2010, TAFRO-oireyhtymää sairastavia iMCD-tapauksia on sittemmin raportoitu muilla kuin japanilaisilla potilailla monissa muissa maissa.
Luokitus
Castlemanin tauti kuvaa ryhmää, jossa on vähintään 3 erillistä häiriötä - yksisentrinen Castlemanin tauti (UCD), ihmisen herpesvirukseen 8 liittyvä monikeskinen Castlemanin tauti (HHV-8: een liittyvä MCD) ja idiopaattinen monikeskinen Castlemanin tauti (iMCD) . Taudin oikean alatyypin tunnistaminen on tärkeää, koska nämä kolme häiriötä vaihtelevat merkittävästi oireiden, kliinisten löydösten, sairausmekanismin, hoitomenetelmän ja ennusteen suhteen.
- Yksisentrisessä Castlemanin taudissa laajentuneita imusolmukkeita, joilla on tyypillisiä mikroskooppisia löydöksiä, esiintyy vain yhdellä imusolmukealueella.
- Castlemanin taudin monikeskisissä alatyypeissä suurentuneita imusolmukkeita, joilla on tyypillisiä löydöksiä, esiintyy useilla imusolmukealueilla. Castlemanin taudin monikeskiset variantit luokitellaan edelleen taudin tunnettujen syiden perusteella.
- HHV-8: een liittyvä MCD johtuu hallitsemattomasta ihmisen herpesvirus 8 -infektiosta (HHV-8).
- Idiopaattisessa monikeskisessä Castlemanin taudissa (iMCD) taudin syytä ei tunneta ( idiopaattinen ). HMV-8: n testauksen on oltava negatiivinen iMCD: n diagnosoimiseksi.
Idiopaattinen monikeskinen Castlemanin tauti
IMCD voidaan edelleen erottaa toisistaan läsnäolo liittyvien sairauksien, kuten p olyneuropathy, o rganomegaly, e ndocrinopathy, m onoclonal proteiini, s kin muuttuu oireyhtymä (POEMS oireyhtymä), tai eri kliiniset piirteet, kuten t hrombocytopenia, nasarca, myelo f ibrosis, r enaali toimintahäiriö, ja o rganomegaly oireyhtymä (TAFRO oireyhtymä).
Diagnostiset kriteerit
IMCD: n diagnoosi edellyttää: molempien tärkeimpien kriteerien läsnäoloa, useita alueita laajentuneista imusolmukkeista, kuten lääketieteellinen kuvantaminen osoittaa; vähintään kahden vähäisen kriteerin olemassaolo, joista vähintään yhden on oltava epänormaali laboratoriotesti; iMCD: tä jäljittelevien sairauksien poissulkeminen.
Tärkeimmät kriteerit 1: laajentuneiden imusolmukkeiden useita alueita
Radiologisen kuvantamisen on osoitettava suurentuneet imusolmukkeet useilla alueilla.
Tärkeimmät kriteerit 2: imusolmukebiopsian mikroskooppinen analyysi iMCD: n mukaisesti
Laajentuneesta imusolmukkeesta tehdyn biopsoidun kudoksen mikroskooppisen ulkonäön (histologian) on osoitettava Castlemanin taudin mukaisten ominaisuuksien tähdistö. IMCD: hen liittyy kolme tyypillistä histologista ominaisuutta:
- Verisuoritettujen - taantunut germinaalikeskusten , follikulaarisen dendriittisolu näkyvyyttä, hypervascularity vuonna interfollicular alueilla, ja näkyvä vaippa vyöhykkeitä , joiden ”sipuli-iho” ulkonäkö.
- Plasmacytic - lisääntynyt määrä munarakkuloita on suuri hyperplastisia itukeskusten ja levymäisen plasmasytoosi (lisääntynyt määrä plasman soluja ).
- Sekoitettu - sekä hypervaskulaarisen että plasmasyyttisen piirteet.
iMCD osoittaa yleisimmin plasmasyyttisiä ominaisuuksia; hypervaskulaarisia piirteitä tai sekä hypervaskulaaristen että plasmasyyttisten ominaisuuksien seosta voidaan kuitenkin nähdä myös iMCD-imusolmukkeissa. IMCD: n alatyypin kliininen hyöty histologisten ominaisuuksien mukaan on epävarma, koska histologiset alatyypit eivät ennusta johdonmukaisesti taudin vakavuutta tai hoitovastetta.
Värjäyksen latenssiin liittyvällä ydinantigeenillä (LANA-1) , HHV-8-infektion merkkiaineella, on oltava negatiivinen iMCD: n diagnosoimiseksi.
Pienet kriteerit
Potilaiden on täytettävä vähintään kaksi seuraavista 11 pienestä kriteeristä, joista vähintään yksi on epänormaali laboratoriotesti.
Laboratoriotestit:
- Kohonnut C-reaktiivinen proteiini tai punasolujen sedimentaatio
- Matala hemoglobiiniarvo (anemia)
- Epänormaali (matala tai korkea) verihiutaleiden määrä
- Alhaiset albumiinitasot
- Kohonnut kreatiniini
- Immunoglobuliinipitoisuuden nousu (hypergammaglobulinemia)
Kliiniset ominaisuudet:
- Flunssan kaltaiset oireet
- Maksan ja / tai pernan suurentuminen
- Nesteen kertyminen (turvotus, astsiitti, pleuraefuusio)
- Ihon löydökset, kuten kirsikka-hemangioomat tai rikkomaiset papulat
- Lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumoniitti
Poissuljettavat sairaudet
Diagnoosi edellyttää sellaisten sairauksien poissulkemista, joilla voi olla samanlaisia kliinisiä löydöksiä ja samanlainen ulkonäkö laajentuneesta imusolmukkeesta peräisin olevan kudoksen mikroskooppisessa analyysissä. Taudit, jotka on suljettava pois iMCD: n diagnosoinnissa, ovat tartuntataudit, kuten HHV-8: een liittyvä MCD , Epstein-Barrin viruksen mononukleoosi ja reaktiivinen lymfadenopatia ; autoimmuunisairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus ja nivelreuma ; ja syövät, mukaan lukien lymfooma , multippeli myelooma ja primaaristen imusolmukkeiden plasmasytooma .
Hoito
IMCD: n harvinaisuuden vuoksi hoitoa koskevat tiedot ovat rajalliset ja perustuvat havainnoitavien tapaussarjojen, tapausraporttien ja yhden satunnaistetun kliinisen tutkimuksen yhdistelmään. Toisin kuin UCD, jossa leikkaus on valittavissa oleva hoito ja parantava vaikutus useimmille potilaille, leikkaus ei ole tehokasta iMCD: ssä. Kirurgisen hoidon sijaan käytetään erilaisia lääkkeitä, jotka perustuvat taudin vakavuuteen ja potilaan vasteeseen aiempiin hoitoihin. Siltuksimabi , monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu IL-6: een , on ainoa lääkitys, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt iMCD: n hoitoon; kirjallisuudessa on kuitenkin raportoitu muiden lääkkeiden onnistuneesta käytöstä.
Vuonna 2018 kansainvälinen asiantuntijaryhmä julkaisi iMCD: n ensimmäiset näyttöön perustuvat konsensushoito-ohjeet. IMCD: n hoitoalgoritmin luomisen lisäksi näissä hoito-ohjeissa vahvistettiin yhteiset määritelmät taudin vakavuudelle ja hoitovasteelle.
IMCD-vakavuuden arviointi
Potilaat, joilla on iMCD, luokitellaan vakaviksi tai vaikeiksi sairaudiksi alla lueteltujen 5 kriteerin perusteella. Potilaat, joilla on vähintään kaksi alla olevista kriteereistä, luokitellaan vakaviksi, kun taas potilaat, joiden kriteerit 0–1, luokitellaan ei-vakaviksi.
- Itäisen osuuskunnan syöpäryhmän (ECOG) suorituskykytila ≥ 2
- Arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) <30 tai kreatiniini> 3,0 mg / dl
- Anasarca ja / tai ascites ja / tai pleuraefuusio ja / tai perikardiumefuusio
- Hemoglobiini ≤ 8,0 g / dl
- Keuhkojen osallistuminen (esim. Interstitiaalinen pneumoniitti ja hengenahdistus)
Hoitovaste
IMCD-potilaiden hoitovaste arvioidaan oireiden muutosten, mukana olevien imusolmukkeiden koon ja laboratoriotestien perusteella. Kukin luokka luokitellaan täydelliseksi vasteiksi, osittaiseksi vasteeksi, stabiiliksi taudiksi tai eteneväksi taudiksi. Hoitovaste määritetään alimman luokan arvosanalla. Esimerkiksi potilaalle, jolla on täydellinen laboratoriovaste, osittainen oire- vaste ja täydellinen imusolmukevaste, annettaisiin osittaisen vasteen kokonaishoitovaste. Katso alla kriteerien kuvaukset ja vastausten luokittelu.
Laboratoriotestaus
Laboratoriotestit sisältävät kaikki seuraavat: C-reaktiivinen proteiini, hemoglobiini, albumiini ja eGFR.
- Täydellinen vastaus - Kaikki laboratorion arvot normaalialueilla
- Osittainen vaste -> 50% kaikissa laboratorioarvoissa
- Vakaa tauti - Kaikki laboratorion arvot ovat <50%: n ja <25%: n pahenemisen välillä
- Progressiivinen sairaus -> 25% pahenee missä tahansa laboratorioarvossa
Oireet
Neljä oireita arvioidaan National Cancer Institutein haittatapahtumien yhteisillä terminologiakriteereillä (versio 4): Väsymys, ruokahaluttomuus, kuume ja ruumiinpaino
- Täydellinen vaste - normalisoituminen ennen tautia lähtötilanteeseen
- Osittainen vaste - Paraneminen kaikissa 4 oireessa, mutta ei ennen taudin lähtötilannetta
- Vakaa tauti - Vähintään yhden (mutta ei kaikkien) oireiden paraneminen
- Progressiivinen tauti - Ainakin yhden oireen paheneminen kahdessa tai useammassa arvioinnissa
Imusolmuke
Imusolmukkeiden hoitovaste arvioidaan käyttämällä radiologista kuvantamista ja luokitellaan täydelliseksi vasteeksi, osittaiseksi vasteeksi, stabiiliksi tauteiksi ja eteneviksi taudeiksi muokattujen Cheson-kriteerien perusteella.
Hoitoalgoritmi
IMCD: n hoitoalgoritmi perustuu ensisijaisesti taudin vakavuuteen ja hoitovasteeseen. Hoidon lopettamisen suuren uusiutumisasteen vuoksi useimpia iMCD-potilaita hoidetaan lääkkeillä loputtomiin.
Ei-vakava tauti
Siltuximabi, IL-6-salpaaja, on suositeltava hoito kaikille potilaille, joilla on vaikea vaikea iMCD, mitatuista IL-6-tasoista riippumatta. Tosilitsumabia , lääkettä, joka kohdistuu myös IL-6-reittiin, käytetään yleisesti vaihtoehtona siluksimabille, kun siltuximabi ei ole käytettävissä. Kortikosteroideja voidaan lisätä anti-IL-6-hoitoon kliinisen esityksen mukaan. Rituksimabia , B-soluihin kohdistuvaa lääkettä, suositellaan ensisijaisesti toisen linjan hoitona potilaille, jotka eivät reagoi siltuximabiin tai tosilitsumabiin, mutta sitä voidaan käyttää ensimmäisen linjan lääkkeenä sopivilla potilailla.
Hoitosuosituksia ei ole määritelty tarkoin potilaille, joilla ei ole vakava sairaus ja jotka eivät reagoi siltuximabiin, tosilitsumabiin ja rituksimabiin. Sytotoksisten kemoterapioiden on raportoitu aiheuttavan remissiota potilailla, joilla on vaikea-asteinen iMCD; sytotoksisten kemoterapioiden käyttöä ei kuitenkaan tällä hetkellä suositella ei-vakavalle iMCD: lle, koska uusiutumisen todennäköisyys ja vakavat sivuvaikutusprofiilit ovat suuret. Vaihtoehtoisesti immunomodulaattoreita, kuten talidomidia, syklosporiini A: ta, sirolimuusia, bortetsomibia ja anakinraa, suositellaan niiden samanlaisten vasteprosenttien ja suotuisampien pitkäaikaisten sivuvaikutusten vuoksi.
Vakava tauti
Suositeltava aloitushoito kaikille potilaille, joilla on vaikea iMCD, on suuriannoksiset steroidit yhdistettynä anti-IL-6-aineeseen, kuten siluksimabi tai tosilitsumabi, mitatuista IL-6-tasoista riippumatta. Potilaille, jotka paranevat välittömästi tällä hoito-ohjelmalla, steroideja voidaan kaventaa hitaasti, mutta anti-IL-6-lääkettä tulisi jatkaa loputtomiin johtuen korkeasta uusiutumisasteesta hoidon lopettamisen jälkeen. Vakavaan iMCD: hen liittyvien komplikaatioiden suuren riskin vuoksi, jos potilaat pahenevat tai eivät parane suurilla steroidiannoksilla ja anti-IL-6-hoidoilla, suositellaan sytotoksisia kemoterapiaohjelmia. Potilaat, joilla on hengenvaarallinen sairaus, erityisesti potilaat, joilla on TAFRO-oireyhtymä, saattavat tarvita edistyneitä toimenpiteitä, kuten hengitystukea mekaanisella ventilaattorilla tai dialyysihoitoa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi.
Taudin tilan paranemisen jälkeen ylläpitohoitoa anti-IL-6-aineella tai immunosuppressiivisella lääkkeellä jatketaan tyypillisesti loputtomiin, koska tällaisten lääkkeiden lopettaminen voi johtaa uusiutumiseen.
Seuranta
IMCD-potilaat vaativat hoitovasteen ja taudin etenemisen rutiininomaisen arvioinnin. On suositeltavaa, että seurantakäynnit sisältävät oireiden arvioinnin, fyysisen tutkimuksen, laboratoriotestit ja radiologisen kuvantamisen.
Ennuste
iMCD voi olla akuutti hengenvaarallinen sairaus joillakin potilailla tai krooninen sairaus joillakin potilailla. Joillakin potilailla on pitkäaikainen vakaa tauti, kun taas toiset kärsivät vakavasta taudista, joka voi parantua hoidon aikana. Onnistunut hoito hallitsee iMCD: hen liittyviä oireita ja elinten toimintahäiriöitä, parantaa oireita ja elinten toimintahäiriöitä taudin puhkeamisen aikana ja estää tulevia taudin puhkeamisia.
Äskettäisessä iMCD-potilaiden tutkimuksessa havaittu eloonjääminen oli 92% kahden vuoden kuluttua, 76% viiden vuoden kuluttua ja 59% 10 vuoden kuluttua.
Epidemiologia
Yhdysvalloissa diagnosoidaan vuosittain noin 1500-1800 uutta iMCD-tapausta. iMCD voi esiintyä missä tahansa iässä, mutta esityksen mediaani-ikä on noin 50 vuotta vanha. IMCD: n esiintyvyys naisilla on hieman lisääntynyt.
Castlemanin taudista ei ole julkaistu julkaistuja epidemiologisia tutkimuksia Yhdysvaltojen ulkopuolella; ei kuitenkaan ole julkaistu tietoa, joka osoittaisi Castlemanin taudin lisääntyneen tai vähentyneen tietyillä alueilla tai etnisillä alueilla.
Historia
Castleman-tautia kuvasi ensimmäisen kerran tohtori Benjamin Castleman vuonna 1956. Maailman Castleman-taudin päivä perustettiin vuonna 2018, ja sitä pidetään joka vuosi 23. heinäkuuta.
Kulttuuri
Castleman tauti yhteistyöverkosto on perustettu vuonna 2012 ja se on suurin järjestö, joka keskittyy Castleman tauti. Se on globaali yhteistyöverkosto, joka osallistuu tutkimukseen, tietoisuuden lisäämiseen ja potilastukeen.
Viitteet
| Luokitus |
|---|