Isoniatsidi - Isoniazid

Isoniatsidi

Kliiniset tiedot
Kauppanimet	Hydra, Hyzyd, Isovit, muut
Muut nimet	isonikotiinihappohydratsidi, isonikotinyylihydratsiini, INHA
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a682401
Lisenssitiedot
Raskaus luokka
Reitit hallinnon	Suun kautta, lihakseen, suonensisäisesti
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Farmakokineettiset tiedot
Sitoutuminen proteiineihin	Erittäin alhainen (0–10%)
Aineenvaihdunta	maksa; CYP450: 2C19, 3A4 -estäjä
Eliminaation puoliintumisaika	0,5–1,6 h (nopeat asetylaattorit), 2–5 h (hitaat asetylaattorit)
Erittyminen	virtsa (pääasiassa), ulosteet
Tunnisteet
IUPAC -nimi Pyridiini-4-karbratsidi
CAS -numero
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
CompTox -kojelauta ( EPA )
ECHA InfoCard	100 000,195
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava	C 6 H 7 N 3 O
Moolimassa	137,142  g · mol −1
3D -malli ( JSmol )
Hymyilee C1 = CN = CC = C1C (= O) NN
InChI InChI = 1S/C6H7N3O/c7-9-6 (10) 5-1-3-8-4-2-5/h1-4H, 7H2, (H, 9,10) Y Avain: QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Y
(tarkista)

Isoniatsidi , joka tunnetaan myös nimellä isonikotiinihappohydratsidi ( INH ), on antibiootti, jota käytetään tuberkuloosin hoitoon . Aktiivista tuberkuloosia varten sitä käytetään usein yhdessä rifampisiinin , pyratsinamidin ja joko streptomysiinin tai etambutolin kanssa . Latenttiin tuberkuloosiin sitä käytetään usein itsestään. Sitä voidaan käyttää myös epätyypillisiin mykobakteerityyppeihin , kuten M. avium , M. kansasii ja M. xenopi . Se otetaan yleensä suun kautta, mutta sitä voidaan käyttää injektiona lihakseen .

Yleinen haittavaikutus ovat kohonneet veren maksaentsyymi- ja tunnottomuutta käsissä ja jaloissa . Vakavia haittavaikutuksia voivat olla maksatulehdus ja akuutti maksan vajaatoiminta . On epäselvää, onko käyttö raskauden aikana turvallista vauvalle. Käyttö imetyksen aikana on todennäköisesti turvallista. Pyridoksiinia voidaan antaa sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi. Isoniatsidi vaikuttaa osittain häiritsemällä bakteerien soluseinän muodostumista, mikä johtaa solukuolemaan .

Isoniatsidi valmistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1952. Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Maailman terveysjärjestö luokittelee isoniatsidin kriittisen tärkeäksi ihmislääketieteelle. Isoniatsidi on saatavana geneerisenä lääkkeenä .

Lääketieteellinen käyttö

Tuberkuloosi

Isoniatsidia käytetään usein piilevien ja aktiivisten tuberkuloosi -infektioiden hoitoon. Henkilöillä, joilla on isoniatsidiherkkä Mycobacterium tuberculosis -infektio, isoniatsidiin perustuvat lääkehoidot ovat yleensä tehokkaita, kun henkilöt noudattavat määrättyä hoitoa. Kuitenkin henkilöillä, joilla on isoniatsidiresistentti Mycobacterium tuberculosis -infektio, isoniatsidiin perustuvilla lääkehoidoilla on suuri epäonnistumisaste.

Isoniatsidi on hyväksytty ennaltaehkäisevänä hoitona seuraaville populaatioille:

• Ihmiset, joilla on HIV -infektio ja PPD (puhdistettu proteiinijohdannainen) -reaktio vähintään 5 mm: n kovettumalla
• Yhteystiedot ihmisille, joilla on tuberkuloosi ja joilla PPD -reaktio on vähintään 5 mm kovettuma
• Ihmiset, joiden PPD-reaktiot muuttuvat negatiivisista positiivisiksi kahden vuoden aikana-vähintään 10 mm: n kovettuma enintään 35-vuotiaille ja vähintään 15 mm: n kovettuma vähintään 35-vuotiaille
• Ihmiset, joilla on rintakehän keuhkovaurio, joka todennäköisesti johtuu parantuneesta tuberkuloosista ja joilla on myös vähintään 5 mm: n kovettuma
• Injektiohuumeiden käyttäjät, joiden HIV -tila on negatiivinen ja joilla on PPD -reaktio vähintään 10 mm: n kovettumalla
• Ihmiset, joiden PPD-arvo on vähintään 10 mm ja jotka ovat ulkomailla syntyneitä korkean esiintyvyyden maantieteellisiltä alueilta, pienituloisista väestöistä ja potilaista, jotka asuvat pitkäaikaisissa tiloissa

Isoniatsidia voidaan käyttää yksinään tai yhdessä rifampiinin kanssa piilevän tuberkuloosin hoitoon tai osana neljän lääkkeen hoitoa aktiivisen tuberkuloosin hoitoon. Lääkitysohjelma vaatii tyypillisesti päivittäistä tai viikoittaista suun kautta tapahtuvaa antoa kolmesta yhdeksään kuukauteen, usein suoraan havaitun hoidon (DOT) valvonnassa.

Ei-tuberkuloottiset mykobakteerit

Isoniatsidia käytettiin laajalti Mycobacterium avium -kompleksin hoidossa osana hoito -ohjelmaa, joka sisälsi rifampisiinia ja etambutolia. Todisteet viittaavat siihen, että isoniatsidi estää mykolihapposynteesiä M. avium -kompleksissa, kuten M. tuberculosis, ja vaikka tämä ei ole bakterisidinen M. avium -kompleksille, se voimistaa suuresti rifampisiinin vaikutusta. Makrolidien käyttöönotto johti tämän käytön vähentymiseen huomattavasti. Kuitenkin, koska rifampisiini on laajalti aliannostettu M. avium -kompleksikäsittelyssä, tämä vaikutus saattaa olla syytä tutkia uudelleen.

Erityisryhmät

On suositeltavaa, että raskaana olevat tai imettävät naiset, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, ottavat isoniatsidia. Ennaltaehkäisevää hoitoa tulee lykätä synnytyksen jälkeen. Imettävät äidit erittävät suhteellisen alhaisen ja myrkyttömän INH-pitoisuuden rintamaitoon, ja heidän vauvoillaan on pieni riski haittavaikutuksista. Sekä raskaana oleville naisille ja imeväisten imettänyt äidit INH pitäisi ottaa B6 sen pyridoksiini muodossa minimoimiseksi ääreishermoston vaurioita. B6-vitamiinia käytetään estämään isoniatsidin aiheuttamaa B6-puutetta ja neuropatiaa ihmisillä, joilla on riskitekijä, kuten raskaus, imetys, HIV-infektio, alkoholismi, diabetes, munuaisten vajaatoiminta tai aliravitsemus.

Ihmisillä, joilla on maksan vajaatoiminta, on suurempi riski INH: n aiheuttamaan hepatiittiin, ja he saattavat tarvita pienempää annosta.

Maksaentsyymitasot verenkierrossa on tarkistettava usein päivittäisiltä alkoholin käyttäjiltä, ​​raskaana olevilta naisilta, IV -huumeiden käyttäjiltä, ​​yli 35 -vuotiailta ja niiltä, ​​joilla on krooninen maksasairaus, vaikea munuaisten vajaatoiminta, perifeerinen neuropatia tai HIV -infektio, koska ne ovat todennäköisempiä kehittää hepatiitti INH: sta.

Sivuvaikutukset

Jopa 20% isoniatsidia käyttävistä ihmisistä kokee perifeerisen neuropatian, kun he ottavat annoksia 6 mg/kg tai enemmän päivässä. Ruoansulatuskanavan reaktioita ovat pahoinvointi ja oksentelu. Aplastinen anemia , trombosytopenia ja agranulosytoosi voivat johtua myös punasolujen, verihiutaleiden ja valkosolujen tuotannon puutteesta luuytimessä. Yliherkkyysreaktiot ovat myös yleisiä, ja niihin voi liittyä makulopapulaarinen ihottuma ja kuume. Gynecomastiaa voi esiintyä.

Oireeton seerumin maksaentsyymipitoisuuden kohoaminen ilmenee 10–20%: lla INH -hoitoa saavista ihmisistä, ja maksaentsyymipitoisuudet palautuvat yleensä normaaliksi, vaikka hoitoa jatketaan. Isoniatsidilla on laatikko varoituksella vakavasta ja joskus kuolemaan johtavasta hepatiitista, joka on iästä riippuvainen 0,3% 21-35-vuotiailla ja yli 2% yli 50-vuotiailla. Maksatoksisuuteen viittaavia oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, tumma virtsa, oikean yläreunan kipu ja ruokahaluttomuus. Mustilla ja latinalaisamerikkalaisilla naisilla on suurempi riski isoniatsidin aiheuttamalle maksatoksisuudelle. Kun se tapahtuu, isoniatsidin aiheuttamaa maksatoksisuutta on osoitettu esiintyvän 50%: lla potilaista kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Jotkut suosittelevat, että maksan toimintaa on seurattava huolellisesti kaikilla sitä saavilla ihmisillä, mutta toiset suosittelevat seurantaa vain tietyissä populaatioissa.

Päänsärky, huono keskittyminen, painonnousu, huono muisti, unettomuus ja masennus ovat kaikki liittyneet isoniatsidin käyttöön. Kaikkien potilaiden ja terveydenhuollon työntekijöiden tulee olla tietoisia näistä vakavista sivuvaikutuksista, varsinkin jos epäillään itsemurha -ajatuksia tai -käyttäytymistä.

Isoniatsidi liittyy pyridoksiinin (B6 -vitamiini) puutteeseen sen samanlaisen rakenteen vuoksi. Isoniatsidiin liittyy myös lisääntynyt pyridoksiinin erittyminen. Pyridoksaalifosfaattia (pyridoksiinin johdannaista) tarvitaan δ- aminolevuliinihapposyntaasiin , entsyymiin, joka on vastuussa nopeuden rajoittavasta vaiheesta hemisynteesissä. Siksi isoniatsidin aiheuttama pyridoksiinin puute aiheuttaa riittämätöntä hemin muodostumista varhaisissa punasoluissa, mikä johtaa sideroblastiseen anemiaan .

Isoniatsidin havaittiin kohottavan merkittävästi GABA: n ja homokarnosiinin in vivo -pitoisuutta yhdellä potilaalla magneettikuvauksen spektroskopian avulla .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Ihmiset, jotka käyttävät isoniatsidia ja asetaminofeeniä, ovat vaarassa asetaminofeenin toksisuuden. Isoniatsidin uskotaan indusoivan maksaentsyymiä, joka aiheuttaa suuremman määrän asetaminofeenin metaboloitumista myrkylliseen muotoon.

Isoniatsidi vähentää karbamatsepiinin aineenvaihduntaa ja hidastaa siten sen puhdistumista kehosta. Karbamatsepiinia käyttävien ihmisten karbamatsepiinipitoisuuksia on seurattava ja tarvittaessa annosta muutettava.

On mahdollista, että isoniatsidi voi alentaa ketokonatsolipitoisuuksia seerumissa pitkäaikaisen hoidon jälkeen. Tämä näkyy rifampisiinin, isoniatsidin ja ketokonatsolin samanaikaisessa käytössä.

Isoniatsidi voi lisätä fenytoiinin määrää kehossa. Fenytoiiniannoksia on ehkä muutettava, kun niitä annetaan isoniatsidin kanssa.

Isoniatsidi voi lisätä teofylliinipitoisuutta plasmassa. Joissakin tapauksissa teofylliini hidastaa isoniatsidin eliminaatiota. Sekä teofylliini- että isoniatsidipitoisuuksia on seurattava.

Valproaattitasot voivat nousta isoniatsidin kanssa otettuna. Valproaattitasoja on seurattava ja annosta säädettävä tarvittaessa.

Toimintamekanismi

Isoniatsidi on aihiolääke, joka estää mykobakteerien soluseinän muodostumista . Isoniatsidi on aktivoitava KatG: llä, joka on Mycobacterium tuberculosis -bakteerin katalaasiperoksidaasientsyymi . KatG katalysoi isonikotiinisen asyyliradikaalin muodostumista, joka muodostaa spontaanisti NADH: n kanssa muodostaen nikotinoyyli-NAD-adduktin. Tämä kompleksi sitoutuu tiukasti enoyyli-asyyli- kantajaproteiini reduktaasia INHAN, estäen näin luonnollinen enoyyli-ACPM alustan ja toiminnan rasvahapposyntaasia . Tämä prosessi estää mykolihappojen synteesiä , jotka ovat mykobakteerien soluseinän tarvittavia komponentteja . Katonia aktivoimalla isoniatsidi, mukaan lukien typpioksidi , tuotetaan joukko radikaaleja , joiden on myös osoitettu olevan tärkeitä toisen antimykobakteerisen aihiolääkkeen pre -manidin toiminnassa .

Isoniatsidi on bakterisidinen nopeasti jakautuville mykobakteereille , mutta se on bakteriostaattinen, jos mykobakteerit kasvavat hitaasti. Se estää sytokromi P450 -järjestelmää ja toimii siten vapaiden radikaalien lähteenä.

Isoniatsidi on lievä monoamiinioksidaasin estäjä (MAO-I).

Aineenvaihdunta

Isoniatsidi saavuttaa terapeuttiset pitoisuudet seerumissa, aivo -selkäydinnesteessä ja kaseroosissa . Se metaboloituu maksassa asetyloimalla asetyylihydratsiiniksi. Kaksi entsyymin muotoa ovat vastuussa asetyloinnista, joten jotkut potilaat metaboloivat lääkkeen nopeammin kuin toiset. Siksi puoliintumisaika on bimodaalinen , ja siinä on "hitaita asetylaattoreita" ja "nopeita asetylaattoreita". Kaavio ihmisten määrästä ajan suhteen osoittaa huippuja yhdellä ja kolmella tunnilla. Huippujen korkeus riippuu testattavien ihmisten etnisyydestä. Metaboliitit erittyvät virtsaan. Annoksia ei yleensä tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä .

Historia

Ensimmäinen synteesi kuvattiin vuonna 1912. A. Kachugin keksi tuberkuloosilääkkeen nimellä Tubazid vuonna 1926. Kolme lääkeyhtiötä epäonnistui samanaikaisesti patentoimaan lääkettä, joista merkittävin oli Roche, joka julkaisi Rimifon -versionsa vuonna 1952. Isoniatsidin käyttöönoton myötä tuberkuloosin parannuskeinoa pidettiin ensin mahdollisena.

Lääke testattiin ensin Monilla Farmsilla , Navajo -yhteisössä Arizonassa , Navajo -varauksen tuberkuloosiongelman vuoksi ja koska väestöä ei ollut aiemmin hoidettu streptomysiinillä , joka oli tuolloin tärkein tuberkuloosihoito. Tutkimusta johti Walsh McDermott , kansanterveydestä kiinnostunut tartuntatautitutkija, joka oli aiemmin ottanut isoniatsidia oman tuberkuloosinsa hoitoon.

Isoniatsidi ja siihen liittyvä lääke, iproniatsidi , olivat ensimmäisiä lääkkeitä, joita kutsuttiin masennuslääkkeiksi .

Valmistautuminen

Isoniatsidi on isonikotiinihappo johdannainen . Se on valmistettu käyttämällä 4-syanopyridiiniä ja hydratsiinihydraattia . Toisessa menetelmässä isoniatsidin väitettiin olevan valmistettu sitruunahapon lähtöaineesta.

Se voidaan teoriassa valmistaa metyyli -isonikotinaatista , joka on merkitty puolikemialliseksi .

Brändin nimet

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon ja Stanozide.

Muut käyttötarkoitukset

Kromatografia

Isonikotiinihappohydratsidilla käytetään myös kromatografisesti erottamaan eri asteita konjugaatio on orgaanisten yhdisteiden esto ketonin funktionaalinen ryhmä . Testi toimii muodostamalla hydratsoni, joka voidaan havaita sen batokromisesta muutoksesta .

Koirat

Isoniatsidia voidaan käyttää koirille, mutta on huolestuttavaa, että se voi aiheuttaa kohtauksia.

Viitteet

Lue lisää

• Romero JA, Kuczler FJ (helmikuu 1998). "Isoniatsidin yliannostus: tunnustaminen ja hoito" . Olen kuuluisa lääkäri . 57 (4): 749–52. PMID  9490997 .

Ulkoiset linkit

• "Isoniatsidi" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.