L -tyypin kalsiumkanava - L-type calcium channel

Kalsiumkanava, jännitteestä riippuvainen
Proteiini CACNA1D ATE 2be6.png
Kristallografinen rakenne
Tunnisteet
Symboli Kalsiumkanava, jännitteestä riippuvainen
L-tyypin kalsiumkanavan Cav1.3 (CACNA1D) immunohistokemiallinen analyysi ihmisen lisämunuaiskuoressa . Merkittävä immunoreaktiivisuus havaittiin zona glomerulosa -alueella . Kuvassa: ZG = zona glomerulosa, ZF = zona fasciculata , AC = lisämunuaiskapseli. Immunohistokemia suoritettiin julkaistujen menetelmien mukaisesti.
L-tyypin kalsiumkanava, jonka alayksiköt on merkitty yhdessä joidenkin lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään estävän kanavaa.

L-tyypin kalsiumkanavan (tunnetaan myös dihydropyridiini kanava, tai DHP kanava ) on osa korkean jännitteen aktivoitu perheen jännite-riippuvaisten kalsiumia kanava . "L" tarkoittaa pitkäaikaista viittausta aktivoinnin kestoon. Tällä kanavalla on neljä alayksikköä ( Cav1.1 , Cav1.2 , Cav1.3 , Cav1.4 ).

L-tyypin kalsiumkanavien ovat vastuussa excitation- supistuminen kytkentä luuston , sileä , sydänlihaksen , ja aldosteronin erittymistä endokriinisten solujen ja lisämunuaisen kuoren . Niitä löytyy myös neuroneista, ja L-tyypin kalsiumkanavien avulla endokriinisissä soluissa ne säätelevät neurohormoneja ja välittäjäaineita . Niiden on myös nähty vaikuttavan geeniekspressioon, mRNA: n stabiilisuuteen, hermosolujen eloonjäämiseen, iskeemisen aiheuttamaan aksonivaurioon, synaptiseen tehokkuuteen sekä muiden ionikanavien aktivointiin ja deaktivointiin.

Sydämen myosyyteissä L-tyypin kalsiumkanava kulkee sisäänpäin Ca 2+ -virtaa ja laukaisee kalsiumin vapautumisen sarkoplasmisesta verkkokalvosta aktivoimalla ryanodiinireseptori 2 (RyR2) (kalsiumin aiheuttama kalsiumin vapautuminen). Näiden kanavien fosforylaatio lisää niiden läpäisevyyttä kalsiumille ja lisää niiden vastaavien sydämen myosyyttien supistuvuutta.

L-tyypin kalsiumkanavan salpaajia käytetään sydämen rytmihäiriölääkkeinä tai verenpainelääkkeinä riippuen siitä, onko lääkkeillä suurempi affiniteetti sydämeen ( fenyylialkyyliamiinit , kuten verapamiili ) tai verisuoniin ( dihydropyridiinit , kuten nifedipiini ).

Luustolihaksissa on erittäin suuri L-tyypin kalsiumkanavien pitoisuus, joka sijaitsee T-putkissa . Lihaksen depolarisaatio johtaa suuriin porttivirtoihin, mutta poikkeuksellisen alhaiseen kalsiumvirtaan, mikä nyt selittyy ionivirtojen erittäin hitaalla aktivoinnilla. Tästä syystä Ca2 + kulkee vain vähän tai ei lainkaan T-putkikalvon läpi yksittäisen toimintapotentiaalin aikana.

Historia

Vuonna 1953 Paul Fatt ja Bernard Katz löysivät äyriäislihaksessa jännitteellä suljettuja kalsiumkanavia. Kanavilla oli erilaiset aktivointijännitteet ja kalsiumjohtavat ominaisuudet, joten ne erotettiin suurjänniteaktivointikanaviksi (HVA) ja pienjänniteaktivointikanaviksi (LVA). Lisäkokeilun jälkeen havaittiin, että HVA-kanavat avautuisivat 1,4-dihydropyridiinille ( DHP ). Käyttämällä DHP: tä he havaitsivat, että HVA-kanavat olivat spesifisiä tietyille kudoksille ja reagoivat eri tavalla, mikä johti HVA-kanavien edelleen luokitteluun L-tyypiksi, P-tyypiksi ja N-tyypiksi . L-tyypin kalsiumkanavat sekvensoitiin peptideillä ja havaittiin, että L-tyypin kalsiumkanavia oli 4 erilaista: α 1 S (luustolihas), α 1 C (sydän), α 1 D (löytyy aivoista) ja α 1 F (löytyy verkkokalvosta). Vuonna 2000, kun lisää tutkimusta tehtiin α 1 alayksiköiden jänniteohjattuja kalsiumkanavia uusi nimikkeistö on käytetty, että kutsutaan L-tyyppisiä kalsiumkanavia CaV1 sen alayksiköiden kutsutaan CaV1.1 , Cav1.2 , CaV1.3 , ja CaV1.4 . CaV1 -alayksiköitä koskeva tutkimus paljastaa edelleen enemmän niiden rakenteesta, toiminnasta ja farmaseuttisista sovelluksista.

Rakenne

L-tyypin kalsiumkanavat sisältävät 5 eri alayksikköä, α1 (170–240 kDa), α2 (150 kDa), δ (17–25 kDa), β (50–78 kDa) ja γ (32 kDa). Α2-, δ- ja β-alayksiköt ovat ei-kovalenttisesti sitoutuneet α1-alayksikköön ja moduloivat α1-alayksikön ionikauppaa ja biofysikaalisia ominaisuuksia. Α2- ja δ -alayksiköt ovat solunulkoisessa tilassa, kun taas β- ja y -alayksiköt sijaitsevat sytosolisessa tilassa.

Α1-alayksikkö on heterotetrameeri, jolla on neljä transmembraanista aluetta , jotka tunnetaan nimellä Domains I-IV, jotka kulkevat plasman läpi kuusi kertaa α-heliksina ja joita kutsutaan S0-S6: ksi (S0 ja S1 yhdessä kulkevat kalvon läpi kerran). Α1 -alayksikkö kokonaisuudessaan sisältää jännitteen tunnistusalueen, johtumishuokoset ja sulkulaitteen. Kuten useimmat jänniteohjatut ionikanavat , α-alayksikkö koostuu 4 alayksiköstä. Kukin alayksikkö muodostuu kuudesta alfa-kierteisestä, kalvon läpi kulkevasta domeenista (numeroitu S1-S6). S1-S4-alayksiköt muodostavat jänniteanturin, kun taas S5-S6-alayksiköt muodostavat selektiivisuodattimen. Solun jännitteen havaitsemiseksi S1-S3-heliksi sisältää monia negatiivisesti varautuneita aminohappoaminohappoja, kun taas S4-kierukat sisältävät enimmäkseen positiivisesti varautuneita aminohappoja, joissa on P-silmukka, joka yhdistää S4- ja S5-heliksit. S1-6-domeenien jälkeen on kuusi C-domeenia, jotka koostuvat kahdesta EF-käden motiivista (C1-2 ja C3-4) ja Pre-IQ-domeenista (C5) ja IQ-domeenista (C6). N-päässä on myös kaksi EF-käden motiivia. Sekä N- että C-pää ovat sytosolisessa tilassa, ja C-pää on paljon pidempi kuin N-pää.

Β-alayksiköllä tiedetään olevan neljä isoformia (β1-β4) kanavan toimintojen säätelemiseksi, ja se on yhdistetty α1: een α1 I- ja II-linkkerin kautta sytosolissa β α1- sitovassa taskussa (ABP). Jokainen isoformi sisältää src-homologia-3-domeenin (SH3) ja guanylaattikinaasin kaltaisen domeenin (GK), jotka on erotettu HOOK-domeenilla, ja kolme jäsentämätöntä aluetta.

Α2- ja δ -alayksiköt on kytketty yhteen disulfidisidoksilla (tunnetaan joskus nimellä α2δ -alayksikkö) ja ovat vuorovaikutuksessa α1: n kanssa. niillä on neljä tunnettua isoformia nimeltä α2δ-1-α2δ-2 ja ne sisältävät von Willebrand A (VWA) -domeenin ja välimuistidomeenin . Α2 -alue on solunulkoisessa tilassa, kun taas δ -alue on solukalvossa ja sen on havaittu olevan ankkuroitu glykosyylifosfatidyylininositoli (GPI) -ankkuriin.

Y-alayksikössä on kahdeksan isomuotoa (γ1-γ8) ja se on yhdistetty a1-alayksikköön, ja sitä on löydetty vain CaV1.1- ja CaV1.2-kanavien lihassoluista. Y -alayksiköstä ei tiedetä paljon, mutta se on liitetty vuorovaikutukseen hydrofobisissa voimissa.

Mekanismi

Huokosten avautuminen L-tyypin kalsiumkanavissa tapahtuu α1-alayksikössä. Kun kalvo depolaroituu, S4 -kierre liikkuu S4- ja S5 -linkkien kautta S5- ja S6 -heliksien sytoplasmisiin päihin. Tämä avaa aktivointiportin, joka muodostuu α1 -alayksikön S6 -kierukan sisäpuolelta.

Yleisin tapa estää L-tyypin kalsiumkanavien autoinhibitio on Ca 2+ /Cam-kompleksi. Kun huokoset avautuvat ja aiheuttavat kalsiumin tuloa, kalsium sitoutuu kalmoduliiniin ja vuorovaikuttaa sitten silmukan kanssa, joka yhdistää viereiset EF-käden motiivit ja aiheuttaa konformaalisen muutoksen EF-käden motiivissa, joten se on vuorovaikutuksessa huokosten kanssa ja aiheuttaa nopean esteen kanavalla. Vielä keskustellaan siitä, missä ja miten huokoset ja EF-käsi ovat vuorovaikutuksessa. Hydrofobiset taskut Ca 2+ /Cam -kompleksissa sitoutuvat myös kolmeen IQ -alueen osaan, jotka tunnetaan nimellä "aromaattiset ankkurit". Ca 2 + / Cam kompleksi on suuri affiniteetti L-tyyppisiä kalsiumkanavia, jotta se voi tukkeutua myös silloin, kun on olemassa pieni määriä kalsiumia läsnä solussa. Huokos lopulta sulkeutuu, kun solu repolarisoituu ja aiheuttaa kanavan konformaatiomuutoksen sen asettamiseksi suljettuun konformaatioon.

Esto ja modulaatio

Yksi L-tyypin kalsiumkanavan tunnetuimmista ominaisuuksista on sen ainutlaatuinen herkkyys 1,4-dihydropyridineille (DHP) . Toisin kuin muut jänniteportaatut kalsiumkanavat, L-tyypin kalsiumkanavat kestävät ⍵-CT X (GVIA) ja ⍵-AG A (IVA) estäviä lääkkeitä.

Hyvin havaittu modulaatiomuoto johtuu vaihtoehtoisesta silmukoinnista . Yleinen modulaatio vaihtoehtoisesta silmukoinnista on C-terminaalinen modulaattori (CTM). Sillä on positiivisesti varautunut a-helix C-terminaalissa, jota kutsutaan DCRD: ksi, ja negatiivisesti varautunut kierre heti PCRD: ksi kutsutun IQ-motiivin (CaM-vuorovaikutuskohta) jälkeen. Nämä kaksi kierukkaa voivat muodostaa rakenteen, joka sitoutuu kilpailevasti CaM : n kanssa avoimen tilan todennäköisyyden vähentämiseksi ja kalsiumista riippuvan esteen (CDI) vähentämiseksi.

Vaihtoehtoinen silmukointi nähdään myös β -alayksiköissä eri isoformien luomiseksi , jotta kanavat saisivat erilaisia ​​ominaisuuksia palmitoylaation ja RNA: n muokkaamisen vuoksi . Muita modulointimuotoja β -alayksikössä ovat alayksikön ilmentymisen lisääminen tai vähentäminen. Tämä johtuu siitä, että β-alayksiköt lisäävät kanavan avoimen todennäköisyyden, aktiivisuuden plasmamembraanissa ja estävät kanavan ubikvitinaation .

L-tyypin kalsiumkanavia moduloivat myös G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja adrenerginen hermosto . G-proteiinikytkettyjen reseptorikaskadin aktivoima proteiinikinaasi A (PKA) voi fosforyloida L-tyypin kalsiumkanavia sen jälkeen, kun kanavat muodostavat signalointikompleksin A-kinaasia ankkuroivien proteiinien (AKAP) kanssa , lisätäkseen kanavan läpi kulkevaa kalsiumvirtaa. avoimen tilan todennäköisyys ja nopeutettu toipumisaika. Aktivoitu fosfolipaasi C (PLC) G-proteiiniin kytketyistä reseptoreista voi hajottaa polyfosfoinositidit vähentääkseen kanavien kalsiumvirtaa 20%-30%.

Adrenergisen hermoston on havaittu moduloivan L-tyypin kalsiumkanavia katkaisemalla C-terminaalinen fragmentti, kun β-adrenergistä reseptoria stimuloidaan lisäämään kanavien aktivaatiota.

Yleisen jänniteohjatun ionikanavan alfa-alayksikkö

Geenit

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .


Ulkoiset linkit