Leighin oireyhtymä - Leigh syndrome

Leigh-oireyhtymä
Leigh-oireyhtymä
Muut nimet	Nuorten subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia, Leighin tauti, infantiili subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia, subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia (SNEM)
	Lukuisten repeytyneiden punakuitujen havaitseminen lihasbiopsiassa
Erikoisuus	Neurologia

Leigh-oireyhtymä (jota kutsutaan myös Leigh-taudiksi ja subakuutiksi nekrotisoivaksi enkefalomyelopatiaksi ) on perinnöllinen neurometabolinen häiriö, joka vaikuttaa keskushermostoon . Se on nimetty brittiläisen neuropsykiatrin Archibald Denis Leighin mukaan, joka kuvasi sairauden ensimmäisen kerran vuonna 1951. Tiamiinin , tiamiinimonofosfaatin ja tiamiinidifosfaatin normaalitasot löytyvät yleisesti, mutta tiamiinitrifosfaatin taso on vähentynyt tai sitä ei ole lainkaan . Tämän uskotaan johtuvan tiamiinidifosfaattikinaasientsyymin tukkeutumisesta , ja siksi joillekin potilaille hoito tarkoittaisi tiamiinitrifosfaatin ottamista päivittäin.

Merkit ja oireet

Leighin oireyhtymän oireita kuvataan klassisesti alkavan lapsenkengissä ja johtavan kuolemaan useiden vuosien kuluessa; kuitenkin, kun useampia tapauksia tunnustetaan, on ilmeistä, että oireita voi ilmaantua missä tahansa iässä - mukaan lukien murrosiässä tai aikuisuudessa - ja potilaat voivat selviytyä monien vuosien ajan diagnoosin jälkeen. Oireet nähdään usein ensin laukaisevan tapahtuman jälkeen, joka verottaa kehon energiantuotantoa, kuten infektio tai leikkaus. Leighin oireyhtymän yleinen kulku on yksi episodisesta kehityksen regressiosta metabolisen stressin aikana. Joillakin potilailla on pitkät taudin etenemättömät jaksot, kun taas toisilla potilailla tapahtuu progressiivinen taantuma.

Oireyhtymällä olevilla lapsilla on oireita, kuten ripuli , oksentelu ja nielemisvaikeudet (nielemis- tai imemisvaikeudet), mikä johtaa epäonnistumiseen menestymiseen . Varhaisen Leighin taudin lapset voivat myös näyttää ärtyisiltä ja itkeä paljon enemmän kuin terveelliset vauvat. Kohtauksia nähdään usein. Ylimääräinen laktaatti voidaan nähdä Leighin oireyhtymän henkilön virtsassa , aivo-selkäydinnesteessä ja veressä .

Taudin edetessä lihasjärjestelmä heikentyy koko kehossa, koska aivot eivät voi hallita lihasten supistumista. Hypotoniaa (alhainen lihasten sävy ja voimakkuus), dystoniaa (tahaton, jatkuva lihasten supistuminen) ja ataksiaa (hallinnan puute liikkeestä) nähdään usein Leigh-tautia sairastavilla ihmisillä. Silmät kärsivät erityisesti; silmiä hallitsevat lihakset heikkenevät, halvaantuvat tai ovat hallitsemattomia olosuhteissa, joita kutsutaan oftalmopareesiksi (heikkous tai halvaus) ja nystagmukseksi (tahaton silmän liike). Hidas saccades joskus myös nähtävissä. Sydän ja keuhkot voivat myös epäonnistua seurauksena Leigh tauti. Hypertrofista kardiomyopatiaa (sydämen lihaksen paksunemista) löytyy myös joskus ja se voi aiheuttaa kuoleman; epäsymmetrinen väliseinän hypertrofia on liitetty myös Leigh-oireyhtymään. Lapsilla, joilla on pyruvaattidehydrogenaasin puutoksesta johtuvia Leigh-oireyhtymään liittyviä kammion väliseinän vikoja , on korkea otsa ja suuret korvat; kasvojen poikkeavuudet eivät ole tyypillisiä Leigh-oireyhtymälle.

Kuitenkin hengitysvajaus on yleisin kuolinsyy ihmiset Leigh oireyhtymä. Muita neurologisia oireita ovat perifeerinen neuropatia , perifeerisen hermoston vaurioiden aiheuttama tuntemuksen menetys raajoissa .

Hypertrikoosia havaitaan Leighin oireyhtymässä, joka johtuu mutaatioista ydingeenissä SURF1 .

Genomiikka

Kaksi terveellistä mitokondriumia nisäkkään keuhkokudoksesta elektronimikroskopialla

Mutaatiot on mitokondrio-DNA (mtDNA) ja yli 30 geenien tuman DNA (geeni SURF1 ja jotkut COX kokoonpano tekijöitä) on liitetty Leigh tauti.

Hapettuvan fosforylaation häiriöt , prosessi, jolla solut tuottavat pääenergiansa adenosiinitrifosfaatin (ATP), voivat johtua mutaatioista joko mtDNA: ssa tai ydinkoodatuissa geeneissä. Jälkimmäiset muodostavat suurimman osan Leighin taudista, vaikka ei aina ole mahdollista tunnistaa erityistä mutaatiota, joka on vastuussa tilasta tietyllä yksilöllä. Neljä viidestä oksidatiiviseen fosforylaatioon osallistuvasta proteiinikompleksista hajoaa yleisimmin Leighin oireyhtymässä joko epämuodostuneen proteiinin tai näiden kompleksien kokoonpanossa tapahtuneen virheen vuoksi. Geneettisestä perustasta riippumatta se johtaa mutaation vaikuttamien kompleksien kyvyttömyyteen suorittaa roolinsa oksidatiivisessa fosforylaatiossa. Kun kyseessä on Leigh tauti, ratkaisevaa solut aivorungon ja basaaliganglioiden vaikuttaa. Tämä aiheuttaa kroonisen energian puutteen soluissa, mikä johtaa solukuolemaan ja puolestaan vaikuttaa keskushermostoon ja estää motorisia toimintoja. Sydän ja muut lihakset vaativat myös paljon energiaa ja niihin vaikuttaa Leighin oireyhtymän kroonisten energiapuutteiden aiheuttama solukuolema.

Mitokondrioiden DNA-mutaatiot

Mitokondriot ovat välttämättömiä organelleja on eukaryoottisissa soluissa. Niiden tehtävänä on muuntaa potentiaalienergia glukoosia , aminohappoja , ja rasvahapot osaksi adenosiinitrifosfaatti (ATP), prosessissa, jota kutsutaan oksidatiivinen fosforylaatio . Mitokondrioissa on oma DNA , nimeltään mitokondrioiden DNA (mtDNA). MtDNA: han tallennettuja tietoja käytetään tuottamaan useita entsyymejä, jotka ovat välttämättömiä ATP: n tuotannolle.

20-25 prosenttia Leighin oireyhtymän tapauksista johtuu mutaatioista mitokondrioiden DNA: ssa. Yleisin näistä mutaatioista löytyy 10-20 prosentista Leigh-oireyhtymästä ja esiintyy MT-ATP6: ssa , geenissä, joka koodaa proteiinia oksidatiivisen fosforylaatioketjun viimeisessä kompleksissa, ATP-syntaasissa , entsyymissä, joka tuottaa suoraan ATP: tä. Ilman ATP-syntaasia elektronien siirtoketju ei tuota mitään ATP: tä. Yleisin MT-ATP6 havaittu mutaatio Leigh oireyhtymä on pistemutaatio nukleotidin 8993, joka muuttaa tymiini on guaniini . Tämä ja muut Leighin oireyhtymään liittyvät pistemutaatiot epävakauttavat tai epämuodostavat proteiinikompleksin ja pitävät energiantuotannon alentuneina soluissa. Useat mitokondrioiden geenit, jotka osallistuvat oksidatiivisen fosforylaatioketjun ensimmäisen kompleksin luomiseen, voivat olla osallisina Leighin oireyhtymässä, mukaan lukien geenit MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 ja MT-CO1 .

Mitokondrioiden DNA siirtyy matrilineaalisesti malliksi, jota kutsutaan äidin perinnöksi - äiti voi välittää Leighin oireyhtymän geenit sekä mies- että naislapsille, mutta isät eivät voi siirtää mitokondrioiden geenejä.

Ydin-DNA-mutaatiot

Autosomaalinen resessiivinen perintömalli, joka näkyy joissakin Leigh-oireyhtymän tapauksissa

Ydin-DNA käsittää suurimman osan organismin genomista ja sukupuolisesti lisääntyvissä organismeissa periytyy molemmilta vanhemmilta, toisin kuin mitokondrioiden DNA: n äidin perintömalli. Ydin-DNA-mutaatioiden aiheuttama Leigh-oireyhtymä periytyy autosomaalisesti resessiivisenä mallina. Tämä tarkoittaa, että kaksi kopiota mutatoidun geenin, joka tarvitaan aiheuttamaan taudin, joten kaksi vaikuta vanhemmat, joista kukin kuljettaa yhden mutantti alleeli , voi olla vaikuttaa lapsen, jos lapsi perii mutantti alleeli molemmat vanhemmat.

75-80 prosenttia Leigh-oireyhtymästä johtuu mutaatioista ydin-DNA: ssa; mutaatiot, jotka vaikuttavat oksidatiiviseen fosforylaatioon osallistuvan neljännen kompleksin, sytokromi c-oksidaasin (COX), toimintaan tai kokoonpanoon , aiheuttavat useimmat Leighin taudin tapaukset. Mutaatiot geenissä nimeltä SURF1 (surfeit1) ovat yleisimpiä syitä tälle Leigh-oireyhtymän alatyypille. Proteiini, jonka SURF1 koodaa, lopetetaan aikaisin, eikä se siksi voi suorittaa toimintaansa, paimentamalla COX: n alayksiköt funktionaaliseksi proteiinikompleksiksi. Tämä johtaa COX-proteiinin puutteeseen, mikä vähentää mitokondrioiden tuottamaa energiaa. SURF1 sijaitsee kromosomin 9 pitkällä varrella . Toinen tuman DNA-mutaatio, joka aiheuttaa Leigh oireyhtymä vaikuttaa toiseen proteiiniin monimutkainen mitokondrioissa, pyruvaattidehydrogenaasi , joka on entsyymi on Link reaktion kautta. Jotkut SURF1-mutaatiotyypit aiheuttavat Leigh-oireyhtymän alatyypin, jolla on erityisen myöhäinen puhkeaminen, mutta vastaavasti vaihteleva kliininen kulku.

Muut Leighin oireyhtymään liittyvät ydingeenit sijaitsevat kromosomissa 2 ( BCS1L ja NDUFA10 ); kromosomi 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 ja NDUFA2 ); kromosomi 8 ( NDUFAF6 ), kromosomi 10 ( COX15 ); kromosomi 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 ja FOXRED1 ); kromosomi 12 ( NDUFA9 ja NDUFA12 ); ja kromosomi 19 ( NDUFS7 ). Monet näistä geeneistä vaikuttavat ensimmäiseen oksidatiiviseen fosforylaatiokompleksiin.

X-sidottu Leigh-oireyhtymä

X-kromosomiin liittyvä resessiivinen perinnöllistä kaavaa nähdään joskus tapauksissa Leigh-oireyhtymän.

Leigh-oireyhtymä voi johtua myös pyruvaattidehydrogenaasikompleksin (PDHC) puutteesta, johon yleisimmin liittyy PDHC-alayksikkö, jota koodaa X-kytketty geeni ( OMIM 308930 ). PDHC-puutoksesta johtuvat Leighin oireyhtymän neurologiset piirteet eivät ole erotettavissa muista muodoista. Ei-neurologisia piirteitä (muita kuin maitohappoasidoosi) ei kuitenkaan havaita PDHC-puutteessa.

X-sidottu resessiivinen Leigh-oireyhtymä vaikuttaa mieslapsiin paljon useammin kuin naislapset, koska heillä on vain yksi kopio X-kromosomista . Naislapset tarvitsevat kaksi kopiota viallisesta geenistä, jotta X-sidottu Leigh-oireyhtymä voi vaikuttaa siihen.

Kanadan ranskalainen Leigh-oireyhtymä

Quebecin Saguenay-Lac-Saint-Jean -alueella huomattavasti suuremmalla nopeudella löydetty Leigh-oireyhtymän tyyppi johtuu LRPPRC- geenin mutaatiosta , joka sijaitsee kromosomin 2 pienessä ('p') -haarassa. Molemmat yhdisteen heterotsygoottisuus ja Ranskan Kanadan Leigh-oireyhtymässä on havaittu homotsygoottisia mutaatioita. Tätä taudin alatyyppiä kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1993 alueen 34 lapsella, joilla kaikilla oli vakava puute sytokromi c-oksidaasissa (COX), joka on mitokondrioiden elektronikuljetusketjun neljäs kompleksi . Vaurioituneista soluista löydetyn proteiinin alayksiköt olivat toimivia, mutta niitä ei ollut koottu oikein. Puutteen todettiin olevan melkein täydellinen aivo- ja maksakudoksissa ja huomattava (noin 50% normaalista entsyymiaktiivisuudesta) fibroblasteissa (sidekudossolut) ja luurankolihaksissa . Munuais- ja sydänkudoksissa ei havaittu COX-puutetta.

Ranskan Kanadan Leigh-oireyhtymällä on samanlaisia oireita kuin muilla Leigh-oireyhtymillä. Aloitusikä on keskimäärin 5 kuukautta ja kuoleman mediaani-ikä on 1 vuosi ja 7 kuukautta. Sairautta sairastavat lapset ovat kehityksessä viivästyneitä , niillä on lievästi dysmorfisia kasvonpiirteitä, mukaan lukien keskipinnan ja leveän nenän sillan hypoplasia , krooninen metabolinen asidoosi ja hypotonia (heikentynyt lihasvoima). Muita oireita ovat takypnea (epätavallisen nopea hengitysnopeus), huono imukyky, hypoglykemia (matala verensokeri) ja vapina . Vaikea, äkillinen metabolinen asidoosi on yleinen syy kuolleisuuteen.

Arviot geneettisten kantajien määrästä Saguenay-Lac-Saint-Jean -alueella vaihtelevat 1: stä 23: een 1: een 28: een; taudissa syntyneiden lasten määräksi on arvioitu yksi vuonna 2063 - 1 2473 elävää syntymää. Genealogiset tutkimukset viittaavat siihen, että varhaiset eurooppalaiset uudisasukkaat toivat alueelle vastuullisen mutaation.

Patofysiologia

Oireet olivat Leigh-oireyhtymän ovat ainakin osittain aiheuttamien kahden-, polttoväli vaurioita on aivorungossa , basaaliganglioissa , pikkuaivot , ja muut aivojen alueilla. Vauriot ovat erilaisia, mukaan lukien alueet demyelinaatio , spongioosi , glioosi , nekroosi ja kapillaarien lisääntyminen. Demyelinaatio on myeliinivaipan menetys neuronien aksonien ympärillä , mikä estää niiden kykyä kommunikoida muiden neuronien kanssa. Aivorunko on mukana ylläpitämään elämän perustoimintoja, kuten hengitys, nieleminen ja verenkierto; tyvganglia ja pikkuaivo hallitsevat liikettä ja tasapainoa. Näiden alueiden vaurioituminen johtaa siis Leigh-oireyhtymän suurimpiin oireisiin - hallinnan menettämiseen näiden alueiden hallitsemien toimintojen suhteen.

Maitohappoasidoosi, joka joskus liittyy Leigh-oireyhtymään, johtuu pyruvaatin muodostumisesta , jota ei voida käsitellä yksilöissä, joilla on tietyntyyppisiä oksidatiivisen fosforylaation puutteita. Pyruvaatti on joko muunnetaan alaniini kautta alaniiniaminotransferaasi tai muunnettu maitohappoa laktaattidehydrogenaasia ; molemmat näistä aineista voivat sitten kerääntyä elimistöön.

Diagnoosi

Leigh-oireyhtymä on ehdotettu kliinisissä löydöksissä ja vahvistettu laboratorio- ja geenitesteillä.

Kliiniset havainnot

Dystonia, nystagmus ja autonomisen hermoston ongelmat viittaavat Leighin oireyhtymän mahdollisesti aiheuttamiin vaurioihin tyviöissä ja aivorungossa . Muut oireet viittaavat myös aivovaurioihin, kuten hypertrikoosi ja neurologisesti aiheuttama kuurous . Maitohappoasidoosin tai asidoemian ja hyperalaninemian (veren kohonnut alaniinipitoisuus ) laboratoriotulokset voivat myös viitata Leighin oireyhtymään. Orgaanisten happojen määrän arvioiminen virtsassa voi myös viitata toimintahäiriöön metaboliareitillä .

Differentiaalinen diagnoosi

Muilla sairauksilla voi olla samanlainen kliininen esitys kuin Leighin oireyhtymällä; muiden vastaavien kliinisten oireiden syiden poissulkeminen on usein ensimmäinen askel Leighin oireyhtymän diagnosoinnissa. Leighin tautia muistuttaviin olosuhteisiin kuuluvat perinataalinen tukehtuminen , kernicterus , hiilimonoksidimyrkytys , metanolitoksisuus , tiamiinipuutos , Wilsonin tauti , biotiinille reagoiva basaalinen gangliatauti ja jotkut enkefaliitin muodot . Perinataalinen tukehtuminen voi aiheuttaa kahdenvälisiä gangliaalisia vaurioita ja talamuksen vaurioita , jotka ovat samanlaisia kuin Leighin oireyhtymässä havaitut merkit. Kun hyperbilirubinemiaa ei hoideta fototerapialla , bilirubiini voi kerääntyä tyvganglioihin ja aiheuttaa samanlaisia vaurioita kuin Leighin oireyhtymässä. Tämä ei ole yleistä valohoidon tulon jälkeen.

Hoito

Meripihkahappoa on tutkittu, ja se on osoittautunut tehokkaaksi sekä Leighin oireyhtymälle että MELAS-oireyhtymälle . Rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävää ruokavaliota voidaan noudattaa, jos X-kromosomissa oleva geeni liittyy yksilön Leigh-oireyhtymään. Tiamiinin (B-vitamiinia ₁ ) voidaan antaa, jos pyruvaatti puutos on tunnettu tai epäilty. Maitohappoasidoosin oireita hoidetaan täydentämällä ruokavaliota natriumbikarbonaatilla (sooda) tai natriumsitraatilla , mutta nämä aineet eivät käsittele Leigh-oireyhtymän syytä. Diklooriasetaatti voi olla tehokas myös Leighin oireyhtymään liittyvän maitohappoasidoosin hoidossa; tätä ainetta koskeva tutkimus on käynnissä. Koentsyymi Q10 -lisäaineiden on havaittu parantavan oireita joissakin tapauksissa.

Lääkkeen EPI-743 kliiniset tutkimukset Leigh-oireyhtymää varten ovat käynnissä.

Vuonna 2016, John Zhang ja hänen ryhmänsä New Hope hedelmällisyys Centerissä New York, USA, suoritti kara siirto mitokondriaalisen lahjoitus tekniikkaa äiti Meksikossa joka oli riski saada vauvan kanssa Leigh tauti. Terve poika syntyi 6. huhtikuuta 2016. Ei kuitenkaan vielä ole varmaa, onko tekniikka täysin luotettava ja turvallinen.

Ennuste

Eri geneettisillä syillä ja Leigh-oireyhtymätyypeillä on erilaiset ennusteet, vaikka kaikki ovat heikkoja. Taudin vakavimmat muodot, jotka johtuvat jonkin sairastuneen proteiinin täydellisestä puutteesta, aiheuttavat kuoleman muutaman vuoden iässä. Jos puute ei ole täydellinen, ennuste on jonkin verran parempi ja sairastuneen lapsen odotetaan selviävän 6–7 vuotta, ja harvinaisissa tapauksissa teini-ikäisiin saakka.

Epidemiologia

Leigh-oireyhtymää esiintyy vähintään yhdellä 40 000 elävänä syntyneestä, vaikka tietyillä väestöillä on paljon korkeampi esiintyvyys. Vuonna Saguenay-Lac-Saint-Jean alueen keskustassa Quebec , Leigh-oireyhtymää esiintyy nopeudella, joka on 1: 2000 vastasyntyneillä.

Historia

Leis-oireyhtymää kuvasi ensimmäisen kerran Denis Leigh vuonna 1951 ja se erotettiin vastaavasta Wernicken enkefalopatiasta vuonna 1954. Vuonna 1968 taudin yhteys mitokondrioiden aktiivisuuteen varmistettiin ensin, vaikka sytokromi-oksidaasin ja muiden elektronien kuljetusketjuproteiinien mutaatiot löydettiin vasta vuonna 1977 .

Languages

In other projects