Leptin - Leptin
| Leptiini | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Lihavan proteiinin leptiini-E100 rakenne.
| |||||||||||
| Tunnisteet | |||||||||||
| Symboli | Leptiini | ||||||||||
| Pfam | PF02024 | ||||||||||
| Pfam klaani | CL0053 | ||||||||||
| InterPro | IPR000065 | ||||||||||
| SCOP2 | 1ax8 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| |||||||||||
Leptiini (kohteesta kreikkalainen λεπτός Leptos , "ohut") on hormoni pääasiassa tehty rasvasolujen ja enterosyyttien ohutsuolessa, joka auttaa säätelemään energiatasapainon estämällä nälkä , mikä puolestaan vähentää rasvan varastointia adiposyyteissä . Leptiini vaikuttaa solujen reseptoreihin on kaareva ja ventromediaalisen ytimet , samoin kuin muiden osien hypotalamuksen ja dopaminergisten neuronien että ventraalisen tegmentaalialueeseen , siis välittäjänä ruokinta .
Vaikka rasvan varastojen säätelyä pidetään leptiinin ensisijaisena tehtävänä, sillä on myös rooli muissa fysiologisissa prosesseissa, mistä on osoituksena sen lukuisat muut synteesikohdat kuin rasvasolut, ja monet solutyypit hypotalamussolujen ulkopuolella, joissa on leptiinireseptoreita . Monet näistä lisätoiminnoista ovat vielä määrittelemättä.
On lihavuus , vähentynyt herkkyys leptiinin tapahtuu (samanlainen kuin insuliini resistenssi tyypin 2 diabetes ), mikä johtaa kyvyttömyyteen havaita kylläisyyden huolimatta korkea energia-akut ja korkea leptiinin.
Tehosteet
Pääasiassa "energiankulutushormonin" leptiini valmistetaan rasvasoluista , ja se on siten merkitty rasvasoluspesifiseksi . Yhteydessä sen vaikutuksista , on tärkeää huomata, että lyhyt kuvaava ilmaisu suoraan , Keski , ja ensisijainen ei käytetä samassa merkityksessä. Osalta hormoni leptiini, keskeinen vs reuna viittaa hypotalamuksen osa aivoista vs ei-hypotalamus sijainnin toiminta leptiinin; suoraan vs epäsuora tarkoitetaan sitä ei ole välittäjä, tai on välittäjänä toimintatapa leptiinin; ja ensisijainen vs toissijainen on mielivaltainen kuvaus leptiinin tietystä toiminnasta .
- Toiminnan sijainti
- Leptiini vaikuttaa suoraan on leptiini-reseptoreihin , että solukalvon erityyppisten solujen , että ihmisen kehon erityisesti, ja selkärankaisten yleensä. Leptiinireseptoria löytyy monista solutyypeistä. Se on yhden transmembraanialueen tyypin I sytokiinireseptori , erityinen luokka sytokiinireseptoreita . Lisäksi leptiini on vuorovaikutuksessa muiden hormonien ja energian säätelijöiden kanssa välittäen välillisesti seuraavia vaikutuksia: insuliini , glukagoni , insuliinin kaltainen kasvutekijä , kasvuhormoni , glukokortikoidit , sytokiinit ja metaboliitit .
- Toimintatapa
- Keskeinen sijainti toiminta ( vaikutus ) rasvan soluspesifinen hormoni leptiini on hypotalamus , osa aivojen , joka on osa keskushermostoon. Leptiinin ei-hypotalamuskohteita kutsutaan perifeerisiksi kohteiksi. Keskus- ja perifeerisen leptiini -vuorovaikutuksen suhteellinen merkitys on erilainen eri fysiologisissa tiloissa ja vaihtelut lajien välillä.
- Toiminto
- Ensisijainen funktio on hormoni leptiini on sääntelyn rasvakudoksen massan läpi keskeinen hypotalamuksen välittämien vaikutusten nälkä , ruoka energian käyttö, liikunnan ja energiatase . Aivojen ulkopuolella, kehon kehällä, leptiinin toissijaiset toiminnot ovat: energiankulutuksen modulaatio, modulaatio sikiön ja äidin aineenvaihdunnan välillä sekä murrosiän salliva tekijä, immuunisolujen aktivaattori, beeta -saarekesolujen aktivaattori ja kasvu tekijä.
Keskushermosto
Selkärankaisilla hermosto koostuu kahdesta pääosasta, keskushermosto (CNS) ja perifeerinen hermosto (PNS). Leptiinien ensisijainen vaikutus on hypotalamuksessa , joka on osa keskushermostoa. Leptiinireseptoreita ekspressoidaan paitsi hypotalamuksessa myös muilla aivojen alueilla, erityisesti hippokampuksessa . Siten jotkut leptiini-reseptorit aivoissa luokitellaan keskus- (hypotalamus) ja jotkut perifeerisiksi (ei-hypotalamuksisiksi).
Kuten tieteellisesti tiedetään toistaiseksi, leptiinin yleiset vaikutukset keskushermostoon ovat:
- Leptiinin puutteen on osoitettu muuttavan lihavien hiirten aivoproteiineja ja hermoston toimintoja, jotka voidaan palauttaa leptiini -injektiolla.
- Leptiinireseptorin signalointi hippokampuksessa parantaa oppimista ja muistia. Leptiinihoidon on osoitettu parantavan oppimista ja muistia eläinmalleissa.
- Ihmisillä alhaisen verenkierron plasman leptiini on liitetty anoreksiaan, masennukseen ja Alzheimerin tautiin liittyviin kognitiivisiin muutoksiin.
- Alzheimerin taudin siirtogeenisillä hiirimalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että leptiinin krooninen antaminen voi parantaa aivojen patologiaa ja parantaa kognitiivista suorituskykyä vähentämällä b-amyloidia ja hyperfosforyloitua Taua, jotka ovat kaksi Alzheimerin patologian tunnusmerkkiä.
Yleensä leptiinin uskotaan saapuvan aivoihin koroidipunoksessa , jossa leptiinireseptorimolekyylin muodon voimakas ilmentyminen voisi toimia kuljetusmekanismina.
Kohonnut melatoniinipitoisuus aiheuttaa leptiinin alentumista, mutta melatoniini näyttää myös lisäävän leptiinipitoisuuksia insuliinin läsnä ollessa , mikä aiheuttaa ruokahalun heikkenemistä unen aikana. Osittainen unettomuus on myös yhdistetty leptiinitasojen laskuun.
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla hiirillä, joita hoidettiin leptiinillä tai leptiinillä ja insuliinilla, verrattuna pelkkään insuliiniin aineenvaihduntaprofiilit olivat paremmat: verensokeri ei vaihtunut niin paljon; kolesterolitasot laskivat; vähemmän kehon rasvaa.
Hypotalamus
Leptiini vaikuttaa reseptoreihin lateraalisessa hypotalamuksessa estääkseen nälkää ja mediaalinen hypotalamus stimuloida kylläisyyttä.
- Sivuttaisessa hypotalamuksessa leptiini estää nälkää
- torjuu neuropeptidi Y: n , voimakkaan nälän edistäjän, suolistossa ja hypotalamuksessa olevien solujen erittämiä vaikutuksia
- torjuu anandamidin vaikutuksia , toinen voimakas nälänedistäjä , joka sitoutuu samoihin reseptoreihin kuin THC
- Mediaalisessa hypotalamuksessa leptiini stimuloi kylläisyyttä
- edistää synteesi α-MSH , nälkää hillitsevä
Siten lateraalisen hypotalamuksen vaurio aiheuttaa ruokahaluttomuutta (nälänhäiriösignaalien puutteen vuoksi) ja mediaalisen hypotalamuksen vaurio aiheuttaa liiallista nälkää (kylläisyyden signaalien puutteen vuoksi). Tämä ruokahalu inhibitio on pitkäaikainen, toisin kuin nopeasti inhibitio nälän kolekystokiniinin (CCK) ja hitaammin nälän aterioiden välillä välittyy PYY3-36 . Leptiinin (tai sen reseptorin) puuttuminen johtaa hallitsemattomaan nälkään ja siitä johtuvaan lihavuuteen. Paastoaminen tai erittäin vähäkalorisen ruokavalion noudattaminen alentaa leptiinitasoja. Leptiinitasot muuttuvat enemmän, kun ruoan saanti vähenee kuin kun se kasvaa. Energian tasapainon akuutista muutoksesta johtuva leptiinin dynamiikka voi liittyä ruokahaluun ja lopulta ruoan saamiseen eikä rasvavarastoihin.
- Se kontrolloi ruoan saantia ja energiankulutusta toimimalla mediobasaalisen hypotalamuksen reseptoreihin .
Leptiini sitoutuu kaarimaisen ytimen neuropeptidi Y (NPY) -neuroneihin tavalla, joka vähentää näiden neuronien aktiivisuutta. Leptiini lähettää signaaleja hypotalamukselle, mikä tuottaa kylläisyyden tunteen. Lisäksi leptiinisignaalit voivat helpottaa ihmisten vastustaa kaloreita sisältävien elintarvikkeiden houkutusta.
Leptiinireseptorin aktivaatio estää neuropeptidi Y: tä ja agoutiin liittyvää peptidiä (AgRP) ja aktivoi a-melanosyyttejä stimuloivan hormonin (a-MSH). NPY -neuronit ovat avaintekijä nälän säätelyssä; pienet annokset NPY: tä injektoituna koe -eläinten aivoihin stimuloi ruokintaa, kun taas NPY -neuronien valikoiva tuhoaminen hiirissä saa heidät ruokahaluttomiksi. Päinvastoin, a-MSH on tärkeä kylläisyyden välittäjä, ja erot a-MSH-reseptorin geenissä liittyvät ihmisten lihavuuteen.
Leptiini on vuorovaikutuksessa kuuden reseptorityypin (Ob-Ra – Ob-Rf tai LepRa-LepRf) kanssa, joita puolestaan koodaa yksi geeni, LEPR . Ob-Rb on ainoa-isoformi, joka voi signaloida solunsisäisesti kautta JAK-STAT ja MAPK signaalitransduktioreittejä , ja sitä on läsnä hypotalaamisissa .
Kun leptiini on sitoutunut Ob-Rb-reseptoriin, se aktivoi stat3: n, joka fosforyloituu ja kulkee ytimeen saadakseen aikaan muutoksia geeniekspressiossa.Yksi tärkeimmistä vaikutuksista on endokannabinoidien ilmentymisen alentaminen , joka on vastuussa lisääntymisestä nälkä. Vasteena leptiiniin reseptorineuronien on osoitettu uudistavan itseään muuttamalla niihin tulevien synapsien määrää ja tyyppejä.
Verenkiertoelimistö
Leptiini/leptiinireseptoreiden rooli T -solujen aktiivisuuden ja synnynnäisen immuunijärjestelmän moduloinnissa osoitettiin kokeilla hiirillä. Se moduloi immuunivastetta ateroskleroosiin, josta liikalihavuus on alttiina ja lievittää tekijää.
Eksogeeninen leptiini voi edistää angiogeneesiä lisäämällä verisuonten endoteelin kasvutekijän tasoa.
Infuusion tai adenovirusgeeninsiirron aiheuttama hyperleptinemia alentaa verenpainetta rotilla.
Leptiinimikroinjektioiden solitaarisen ytimen (NTS) ytimeen on osoitettu herättävän sympatoexcitatorisia vasteita ja tehostavan sydän- ja verisuonivasteita kemorefleksin aktivoitumiseen.
Sikiön keuhko
In sikiön keuhkojen, leptiini indusoituu alveolaarinen interstitiaalinen fibroblasteissa ( "lipofibroblasts") vaikutuksesta PTHrP erittämien formatiivista alveolaarinen epiteelin ( sisäkalvoa ) kohtuullisissa venyttää. Leptiinin päässä mesenkyymi puolestaan vaikuttaa takaisin epiteelin leptiinireseptoria suorittaa alveolien tyypin II pneumosyytit ja indusoi pinta-ilmaisu, joka on yksi tärkeimmistä tehtävistä näiden tyypin II pneumosyytit.
Lisääntymisjärjestelmä
Ovulatiivinen sykli
Hiirillä ja vähäisemmässä määrin ihmisillä leptiiniä tarvitaan miesten ja naisten hedelmällisyyteen . Naisilla ovulaatiokierrokset liittyvät energiatasapainoon (positiivinen tai negatiivinen riippuen siitä, onko nainen laihtumassa vai lihoamassa) ja energiavirtaan (kuinka paljon energiaa kulutetaan ja kulutetaan) paljon enemmän kuin energinen tila (rasvatasot). Kun energiatase on erittäin negatiivinen (eli nainen on nälkäinen) tai energiavirta on erittäin suuri (eli nainen harjoittelee äärimmäisellä tasolla, mutta kuluttaa silti tarpeeksi kaloreita), munasarjasykli pysähtyy ja naiset lopettavat kuukautiset. Vain jos naisella on erittäin alhainen rasvaprosentti, energiatilanne vaikuttaa kuukautisiin. Ideaalisen alueen ulkopuolella olevat leptiinitasot voivat vaikuttaa negatiivisesti munan laatuun ja lopputulokseen in vitro -hedelmöityksen aikana. Leptiiniä, jotka osallistuvat lisääntymiseen stimuloimalla gonadotropiinia vapauttavan hormonin päässä hypotalamuksen .
Raskaus
Istukka tuottaa leptiiniä. Leptiinipitoisuus nousee raskauden aikana ja laskee synnytyksen jälkeen. Leptiiniä ilmentyy myös sikiön kalvoissa ja kohdun kudoksessa. Leptiini estää kohdun supistuksia. Leptiinillä on rooli hyperemesis gravidarumissa (vakava aamupahoinvointi ), munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä ja hypotalamuksen leptiini liittyy hiirien luun kasvuun.
Imetys
Immunoreaktiivista leptiiniä on löydetty ihmisen rintamaidosta; ja imettävän äidinmaidon leptiiniä on löydetty imevien imeväisten eläinten verestä.
Murrosikä
Leptiini yhdessä kisspeptiinin kanssa hallitsee murrosiän alkamista. Korkeat leptiinipitoisuudet, kuten tavallisesti havaitaan lihavilla naisilla, voivat laukaista neuroendokriinisen kaskadin, joka johtaa varhaiseen kuukautiseen. Tämä voi lopulta johtaa lyhyemmän stature kuten estrogeenin eritys alkaa aikana kuukautisten alkamisen ja aiheuttaa ennenaikaisen sulkemisen kasvulevyjen .
Luu
Leptiinin rooli luumassan säätelyssä tunnistettiin vuonna 2000. Leptiini voi vaikuttaa luun aineenvaihduntaan suoraan signaloimalla aivoista. Leptiini vähentää rakeista luuta , mutta lisää kortikaalista luuta . Tämä "aivokuoren ja karkeuden välinen dikotomia" voi edustaa mekanismia luun koon ja siten luun vastustuskyvyn suurentamiseksi selviytymään lisääntyneestä painosta.
Luun aineenvaihduntaa voidaan säätää sympaattisen keskusvirtauksen kautta, koska sympaattiset reitit hermottavat luukudosta. Useita aivot-signalointimolekyylien ( neuropeptidien ja välittäjäaineiden ) on löydetty luun, mukaan lukien adrenaliini , noradrenaliini , serotoniinin , kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi , vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi ja neuropeptidi Y . Leptiini sitoutuu reseptoreihinsa hypotalamuksessa, jossa se toimii sympaattisen hermoston kautta luun aineenvaihdunnan säätelemiseksi. Leptiini voi myös vaikuttaa suoraan luun aineenvaihduntaan tasapainossa energian saannin ja IGF-I-reitin välillä. On mahdollista hoitaa luunmuodostumissairauksia - kuten heikentynyttä murtumien paranemista - leptiinillä.
Immuunijärjestelmä
Tekijät, jotka vaikuttavat akuutisti leptiinitasoihin, ovat myös tekijöitä, jotka vaikuttavat muihin tulehduksen merkkiaineisiin, esim. Testosteroni, uni, emotionaalinen stressi, kalorien rajoitus ja kehon rasvapitoisuus. Vaikka on vakiintunutta, että leptiini osallistuu tulehdusvasteen säätelyyn , on edelleen teoretisoitu, että leptiinin rooli tulehdusmerkkinä on reagoida spesifisesti rasvaperäisiin tulehduksellisiin sytokiineihin .
Sekä rakenteeltaan että toiminnaltaan leptiini muistuttaa IL-6: ta ja on sytokiinien superperheen jäsen . Kiertävä leptiini vaikuttaa vaikuttavan HPA -akseliin , mikä viittaa leptiinin rooliin stressivasteessa. Kohonnut leptiinipitoisuus liittyy kohonneisiin valkosolumääriin sekä miehillä että naisilla.
Samoin kuin kroonisessa tulehduksessa havaittiin, kroonisesti kohonneet leptiinitasot liittyvät lihavuuteen, ylensyöntiin ja tulehdukseen liittyviin sairauksiin, mukaan lukien verenpaine , metabolinen oireyhtymä ja sydän- ja verisuonitaudit . Vaikka leptiini liittyy kehon rasvan massaan, yksittäisten rasvasolujen kokoon ja ylensyöntiin, on kuitenkin mielenkiintoista, että liikunta ei vaikuta siihen (vertailun vuoksi IL-6 vapautuu vastauksena lihassupistuksiin ). Siten arvellaan, että leptiini reagoi spesifisesti rasvasta peräisin olevaan tulehdukseen. Leptiini on angiogeenistä, tulehdusta edistävä ja mitogeeninen tekijä, jonka vaikutuksia vahvistetaan syöpään kuuluvien IL-1-perheen sytokiinien kanssa.
Sellaisenaan leptiinitasojen nousu (vastauksena kalorien saamiseen) toimii akuutina tulehdusta edistävänä vastemekanismina estämään ylensyönnin aiheuttamaa liiallista solustressiä. Kun korkea kalorien saanti ylikuormittaa rasvasolujen kykyä kasvaa suuremmiksi tai lisääntyä kaloreiden saannin yhteydessä, siitä seuraava stressivaste johtaa tulehdukseen solutasolla ja kohdunulkoiseen rasvan varastointiin eli kehon rasvan epäterveelliseen varastointiin sisäelimissä , valtimoita ja/tai lihaksia. Insuliinin lisääntyminen vasteena kalorikuormitukseen aiheuttaa annoksesta riippuvaisen leptiinin nousun, jota vaikutusta korostavat korkeat kortisolitasot. (Tämä insuliini-leptiini suhde on erityisesti samankaltainen insuliinin vaikutusta kasvua IL-6-geenin ilmentymisen ja erittymisen preadiposyytit on aika- ja annoksesta riippuvalla tavalla.) Lisäksi, plasman leptiinin pitoisuuksien on havaittu vähitellen kun asipimoksi on annetaan lipolyysin , samanaikaisen hypokalorisen ruokavalion ja laihtumisen estämiseksi . Tällaiset havainnot näyttävät osoittavan, että rasvasolujen varastointikapasiteetin ylittävät suuret kalorikuormat johtavat stressireaktioihin, jotka aiheuttavat leptiinin lisääntymistä, joka toimii sitten rasvasta peräisin olevalla tulehduksen pysäytysmerkkinä elintarvikkeiden saannin lopettamiseksi rasvan estämiseksi -syntynyt tulehdus kohonneesta tasosta. Tämä vastaus voi sitten suojata kohdunulkoisen rasvan varastoinnin haitalliselta prosessilta, mikä ehkä selittää yhteyden kroonisesti kohonneiden leptiinitasojen ja kohdunulkoisen rasvan varastoinnin välillä lihavilla yksilöillä.
Leptiini lisää leukosyyttien tuotantoa hematopoieettisella kapealla, joka on aktiivisempi istuvilla hiirillä ja ihmisillä verrattuna fyysisesti aktiivisiin yksilöihin.
Geenin sijainti ja hormonin rakenne
Ob (Lep) geeni (Ob lihaville, Lep leptiiniä) sijaitsee kromosomissa 7 ihmisillä. Ihmisen leptiini on 16 kDa: n proteiini, jossa on 167 aminohappoa.
Mutaatiot
Ihmisen mutantti leptiini kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1997, ja sen jälkeen kuusi muuta mutaatiota. Kaikki kärsineet olivat itämaista; ja kaikilla oli leptiinivaihtoehtoja, joita ei havaittu tavanomaisella immunoreaktiivisella tekniikalla, joten leptiinipitoisuudet olivat alhaiset tai niitä ei voitu havaita. Viimeksi kuvattu kahdeksas mutaatio raportoitiin tammikuussa 2015 lapsi Turkin vanhempien, on ainutlaatuinen siinä, että se on havainnut, että standardi immunoreaktiivinen tekniikka, jossa leptiinin tasot ovat koholla; mutta leptiini ei käynnistä leptiinireseptoria, joten potilaalla on toiminnallinen leptiinipuutos. Nämä kahdeksan mutaatiota aiheuttavat äärimmäisen liikalihavuuden lapsuudessa ja hyperfagiaa .
Hölynpöly
Nonsense-mutaation , että leptiinin geeni, joka johtaa lopetuskodonin ja puute leptiinin tuotanto havaittiin ensimmäisen kerran hiirissä. Hiiren geenissä arginiini-105 koodaa CGA ja vaatii vain yhden nukleotidimuutoksen stop-kodonin TGA luomiseksi. Vastaava aminohappo ihmisissä on koodattu sekvenssillä CGG, ja se edellyttäisi kahden nukleotidin vaihtamista stop -kodonin tuottamiseksi, mikä on paljon epätodennäköisempää.
Kehyksen siirto
Resessiivinen kehyksensiirtomutaatio, joka johtaa leptiinin vähenemiseen, on havaittu kahdella sukulaislapsella, joilla on nuorten liikalihavuus. Vuonna 2001 tehdyssä tutkimuksessa 13 henkilöä, joilla oli delta-G133-niminen heterotsygoottinen kehyksensiirtomutaatio, havaitsi, että heillä oli alhaisempi veren leptiinitaso kuin kontrolleilla. Näillä yksilöillä oli lisääntynyt lihavuus, 76%: n BMI oli yli 30 verrattuna 26%: iin kontrolliryhmässä.
Polymorfismit
Human Genome Equivalent (HuGE) -katsauksessa vuonna 2004 tarkasteltiin tutkimuksia leptiinin säätelyyn vaikuttavien geneettisten mutaatioiden ja liikalihavuuden välillä. He tarkastelivat leptiinigeenin yhteistä polymorfismia (A19G; taajuus 0,46), kolme mutaatiota leptiinireseptorigeenissä (Q223R, K109R ja K656N) ja kaksi mutaatiota PPARG -geenissä (P12A ja C161T). He eivät löytäneet yhteyttä minkään polymorfismin ja lihavuuden välillä.
Vuoden 2006 tutkimuksessa havaittiin yhteys yhteisen LEP-2548 G/A -genotyypin ja sairaalloisen lihavuuden välillä taiwanilaisissa aboriginaaleissa , mutta vuoden 2014 meta-analyysi ei kuitenkaan osoittanut, että tämä polymorfismi on liitetty painonnousuun psykoosilääkkeitä saavilla potilailla.
LEP-2548 G/A -polymorfismi on yhdistetty eturauhassyövän, raskausdiabeteksen ja osteoporoosin riskiin.
Muita harvinaisia polymorfismeja on löydetty, mutta niiden yhteys lihavuuteen ei ole johdonmukainen.
Transversio
Yksittäinen tapaus leptiiniä koodaavan geenin homotsygoottisesta transversiomutaatiosta raportoitiin tammikuussa 2015. Se johtaa toiminnalliseen leptiinipuutokseen, jonka leptiinipitoisuudet ovat liikkeessä. Transversio (c.298G → T) muutetaan asparagiinihappo ja tyrosiini asemassa 100 (p.D100Y). Mutantti leptiini ei voinut sitoutua leptiinireseptoriin tai aktivoida sitä in vitro eikä leptiinin puutteellisissa hiirissä in vivo . Se löydettiin kaksivuotiaalta pojalta, jolla oli äärimmäinen liikalihavuus ja toistuvat korva- ja keuhkoinfektiot. Metreleptiinihoito johti "nopeaan muutokseen ruokailukäyttäytymisessä, päivittäisen energiansaannin vähenemiseen ja huomattavaan painonpudotukseen".
Synteesikohteet
Leptiiniä tuotetaan pääasiassa valkoisen rasvakudoksen rasvasoluissa . Sitä tuottavat myös ruskea rasvakudos , istukka (syncytiotrofoblastit), munasarjat , luustolihas , vatsa ( fundic -rauhasen alaosa ), rintarauhasen epiteelisolut , luuydin , mahalaukun solut ja P/D1 -solut .
Veren tasot
Leptiini kiertää veressä vapaassa muodossa ja sitoutuu proteiineihin.
Fysiologinen vaihtelu
Leptiinitasot vaihtelevat eksponentiaalisesti, ei lineaarisesti, rasvan massan mukaan. Veren leptiinipitoisuudet ovat korkeammat keskiyön ja aikaisen aamun välillä, mikä ehkä vähentää ruokahalua yön aikana. Veren leptiinitasojen vuorokausirytmiä voidaan muuttaa aterian ajoituksella.
Tietyissä olosuhteissa
Ihmisillä nähdään monia tapauksia, joissa leptiini irtautuu tiukasta ravitsemustilan välittämisen roolista kehon ja aivojen välillä eikä korreloi enää kehon rasvatasojen kanssa:
- Leptiinillä on kriittinen rooli nälkään sopeutuvassa reaktiossa.
- Leptiinitaso laskee lyhytaikaisen paaston (24–72 tuntia) jälkeen, vaikka rasvan massamuutoksia ei havaita.
- Seerumin leptiinitasoa alentaa unen puute .
- Leptiinitasot ovat paradoksaalisesti kohonneet liikalihavuudessa .
- Leptiinitasoa nostaa emotionaalinen stressi .
- Leptiini taso on kroonisesti vähennetään liikuntaa koulutusta .
- Leptiinitasoa alentaa testosteronitasojen nousu ja estrogeenitasojen nousu.
- Insuliini nostaa leptiinitasoa .
- Deksametasoni lisää leptiinin vapautumista .
- Lihavilla potilailla, joilla on obstruktiivinen uniapnea , leptiinipitoisuus nousee, mutta laskee jatkuvan positiivisen hengitystiepaineen antamisen jälkeen . Ei-lihavilla yksilöillä kuitenkin levollinen uni (eli 8–12 tuntia jatkuvaa unta) voi nostaa leptiinin normaalille tasolle.
Mutaatioissa
Kaikki tunnetut leptiinimutaatiot yhtä lukuun ottamatta liittyvät alhaisiin tai havaitsemattomiin immunoreaktiivisiin leptiinipitoisuuksiin veressä. Poikkeuksena on tammikuussa 2015 raportoitu mutantti leptiini, joka ei ole toimiva, mutta havaitaan tavanomaisilla immunoreaktiivisilla menetelmillä. Se löydettiin massiivisesti lihavasta 2+1 / 2 -vuotias poika, joka oli korkea Veren leptiinin joka ei ollut vaikutusta leptiinin reseptoreihin, joten hän oli toiminnallisesti leptiini puutteesta.
Rooli sairaudessa
Lihavuus
Vaikka leptiini vähentää ruokahalua kiertävänä signaalina, lihavilla yksilöillä on yleensä korkeampi leptiinipitoisuus kuin normaalipainoisilla yksilöillä, koska niiden rasvaprosentti on suurempi . Nämä ihmiset osoittavat vastustuskykyä leptiini, samanlainen vastus insuliinia on tyypin 2 diabetes , ja kohonneita tasoja ei ole ohjaamaan nälän ja moduloida niiden paino. Tämän selittämiseksi on ehdotettu useita selityksiä. Tärkeä leptiiniresistenssin tekijä on muutokset leptiinireseptorin signaloinnissa, erityisesti kaarevassa ytimessä , mutta itse leptiinireseptorin puutetta tai suuria muutoksia ei pidetä tärkeänä syynä. Veri -aivoesteen (BBB) ylittävät triglyseridit voivat aiheuttaa leptiini- ja insuliiniresistenssiä hypotalamuksessa. Triglyseridit voivat myös heikentää leptiinin kuljetusta BBB: n poikki.
Tutkimukset leptiinin aivo-selkäydinnesteen (CSF) tasoista osoittavat, että leptiini vähenee, kun se ylittää BBB: n ja saavuttaa liikalihavuuteen liittyviä tavoitteita, kuten hypotalamuksen, lihavilla ihmisillä. Ihmisillä on havaittu, että leptiinin suhde CSF: ään verrattuna vereen on alhaisempi lihavilla ihmisillä kuin normaalipainoisilla. Syynä tähän voivat olla korkeat triglyseridipitoisuudet, jotka vaikuttavat leptiinin kuljetukseen BBB: n poikki, tai johtuen leptiinin kuljettajan kyllästymisestä. Vaikka vajavuuksia leptiinin siirtymisessä plasmasta CSF: ään havaitaan lihavilla ihmisillä, havaitaan silti, että niiden CSF: ssä on 30% enemmän leptiiniä kuin laihoilla yksilöillä. Nämä korkeammat CSF -tasot eivät estä niiden liikalihavuutta. Koska hypotalamuksen leptiinireseptoreiden määrä ja laatu näyttävät olevan normaalit useimmilla lihavilla ihmisillä (leptiini-mRNA-tutkimusten perusteella), on todennäköistä, että leptiiniresistenssi näillä yksilöillä johtuu leptiini-reseptorivajeesta , samanlainen kuin tyypin 2 diabeteksessa havaittu insuliinireseptorin jälkeinen vika.
Kun leptiini sitoutuu leptiinireseptoriin, se aktivoi useita reittejä. Leptiiniresistenssi voi johtua virheistä yhdessä tai useammassa osassa tätä prosessia, erityisesti JAK / STAT -reitissä. Hiiret, joilla on leptiinireseptorigeenin mutaatio, joka estää STAT3: n aktivoitumisen, ovat lihavia ja osoittavat hyperfagiaa. PI3K reitti voi myös olla mukana leptiini vastustuskyky, kuten on osoitettu hiirillä keinotekoinen esto PI3K signalointia. Insuliinireseptori aktivoi myös PI3K -reitin, ja siksi se on tärkeä alue, jossa leptiini ja insuliini toimivat yhdessä osana energia -homeostaasia. Insuliini-pI3K-reitti voi aiheuttaa POMC- neuronien herkkyyden leptiinille hyperpolarisaation kautta .
Leptiinin tiedetään olevan vuorovaikutuksessa amyliinin kanssa , joka on mahalaukun tyhjenemiseen osallistuva hormoni ja luo täyteyden tunteen. Kun sekä leptiiniä että amyliiniä annettiin lihaville, leptiiniresistentille rotille, havaittiin jatkuvaa laihtumista. Koska amyliini on ilmeisesti kykenevä kääntämään leptiiniresistenssiä, sitä on ehdotettu mahdollisena lihavuuden hoitona.
On ehdotettu, että leptiinin päärooli on toimia nälänhätäsignaalina, kun pitoisuudet ovat alhaiset, auttaa ylläpitämään rasvan varastoja selviytymiseen nälän aikana, eikä kylläisyyden signaalia ylensyönnin estämiseksi. Leptiinitasot ilmaisevat, kun eläimellä on tarpeeksi varastoitua energiaa kuluttamaan sitä harjoitteluun ruoan hankkimisen lisäksi. Tämä tarkoittaisi sitä, että leptiiniresistenssi lihavilla ihmisillä on normaali osa nisäkkäiden fysiologiaa ja mahdollisesti voisi antaa selviytymisedun. Leptiiniresistenssiä (yhdessä insuliiniresistenssin ja painonnousun kanssa) havaitaan rotilla sen jälkeen, kun niille on annettu rajoittamaton pääsy maukkaisiin, energiapitoisiin ruokiin. Tämä vaikutus kääntyy, kun eläimet palautetaan vähäenergiseen ruokavalioon. Tällä voi olla myös evoluution etu: energian varastointi tehokkaasti, kun ruokaa on runsaasti, olisi edullista väestössä, jossa ruokaa voi usein olla niukasti.
Villitys ruokavalio , The Rosedale ruokavalio perustuu ajatuksia siitä, miten leptiini saattaa vaikuttaa painoon. Se perustuu epäterveeseen tieteeseen ja sitä markkinoidaan todistamattomilla väitteillä terveyshyötyistä.
Rooli nivelrikko ja lihavuus
Lihavuus ja nivelrikko
Nivelrikko ja lihavuus liittyvät läheisesti toisiinsa. Lihavuus on yksi tärkeimmistä ehkäistävistä tekijöistä nivelrikon kehittymiselle.
Alun perin nivelrikon ja lihavuuden välisen suhteen katsottiin perustuvan yksinomaan biomekaanisesti, jonka mukaan ylipaino sai nivelen kulumaan nopeammin. Nykyään kuitenkin ymmärrämme, että on olemassa myös aineenvaihduntakomponentti, joka selittää, miksi liikalihavuus on riskitekijä nivelrikkoon, ei vain painoa kantaville nivelille (esimerkiksi polville) vaan myös niille, jotka eivät kanna painoa (esim. , kädet). Näin ollen on osoitettu, että kehon rasvan vähentäminen vähentää nivelrikkoa enemmän kuin laihtuminen sinänsä. Tämä metabolinen komponentti liittyi tulehdusta edistävien systeemisten tekijöiden vapautumiseen rasvakudoksissa, jotka usein liittyvät kriittisesti nivelrikon kehittymiseen.
Näin ollen adipokiinien ja tulehdusvälittäjien tuotannon sääntelyn purkaminen, hyperlipidemia ja systeemisen oksidatiivisen stressin lisääntyminen ovat usein lihavuuteen liittyviä tiloja, jotka voivat edistää nivelten rappeutumista. Lisäksi monet säätelytekijät ovat vaikuttaneet sekä rasvakudosten että ruston ja muiden nivelkudosten kehitykseen, ylläpitoon ja toimintaan. Näiden tekijöiden muutokset voivat olla ylimääräinen yhteys lihavuuden ja nivelrikon välillä.
Leptiini ja nivelrikko
Rasvasolut ovat vuorovaikutuksessa muiden solujen kanssa tuottamalla ja erittämällä erilaisia signalointimolekyylejä, mukaan lukien solun signalointiproteiinit, jotka tunnetaan nimellä adipokiinit. Tiettyjä adipokiineja voidaan pitää hormoneina, koska ne säätelevät elinten toimintoja etäältä, ja useat niistä ovat osallistuneet nimenomaan nivelsairauksien fysiopatologiaan. Erityisesti on yksi leptiini, joka on ollut viime vuosina tutkimuksen kohteena.
Kiertävät leptiinitasot korreloivat positiivisesti painoindeksin (BMI), erityisesti rasvaisen massan kanssa, ja lihavilla yksilöillä on korkeampi leptiinitaso verenkierrossa kuin ei-lihavilla yksilöillä. Lihavilla yksilöillä lisääntyneet kiertävät leptiinitasot aiheuttavat ei -toivottuja vasteita, toisin sanoen vähentynyttä ruoan saantia tai laihtumista ei tapahdu, koska leptiini on vastustuskykyinen (viite 9). Energian homeostaasin säätelyn lisäksi leptiini toimii muissa fysiologisissa toiminnoissa, kuten neuroendokriinisessa viestinnässä, lisääntymisessä, angiogeneesissä ja luunmuodostuksessa. Viime aikoina leptiini on tunnustettu sytokiinitekijänä sekä pleiotrooppisina vaikutuksina myös immuunivasteessa ja tulehduksessa. Esimerkiksi leptiiniä voi esiintyä nivelnesteessä korrelaatiossa kehon massaindeksin kanssa, ja leptiinireseptoreita ekspressoidaan rustossa, jossa leptiini välittää ja moduloi monia tulehdusreaktioita, jotka voivat vahingoittaa rustoa ja muita nivelkudoksia. Leptiini on siten noussut ehdokkaaksi lihavuuden ja nivelrikon yhdistämiseksi ja toimii ilmeisenä tavoitteena nivelrikon ravitsemuksellisena hoitona.
Kuten plasmassa, leptiinitasot nivelnesteessä korreloivat positiivisesti BMI: n kanssa. Nivelnesteen leptiini syntetisoituu ainakin osittain nivelessä ja voi olla peräisin osittain verenkierrosta. Leptiiniä on osoitettu tuottavan kondrosyytit sekä muut nivelten kudokset, mukaan lukien nivelkudos, osteofyytit, meniski ja luu. Infrapatellaarinen rasvatyyny, joka sijaitsee ekstrasynoviaalisesti polvinivelen sisällä, on myös nivelkalvon ja ruston vieressä, ja sitä on äskettäin arvostettu tärkeänä leptiinin lähteenä, samoin kuin muita adipokineja ja välittäjiä, jotka edistävät nivelrikon patogeneesiä
Osteoartriitin riskiä voidaan vähentää laihtumalla. Tämä riskin pieneneminen liittyy osittain nivelen kuormituksen vähenemiseen, mutta myös rasvaisen massan, keskusrasvakudoksen ja lihavuuteen ja systeemisiin tekijöihin liittyvän matalan tason tulehduksen vähenemiseen.
Tämä kasvava näyttö viittaa leptiiniin ruston hajoamistekijänä nivelrikon patogeneesissä ja potentiaalisena biomarkkerina taudin etenemisessä, mikä viittaa siihen, että leptiini sekä säätely- ja signalointimekanismit voivat olla uusi ja lupaava kohde nivelrikon hoitoon, erityisesti lihavilla potilailla.
Lihavilla yksilöillä on taipumus kehittyä nivelrikkoon, ei vain liiallisen mekaanisen kuormituksen vuoksi, vaan myös liukoisten tekijöiden, eli leptiinin ja tulehdusta edistävien sytokiinien liiallisen ilmentymisen vuoksi, jotka edistävät niveltulehdusta ja ruston tuhoutumista. Lihavat yksilöt ovat muuttuneessa tilassa aineenvaihdunnan vajaatoiminnan vuoksi, mikä edellyttää erityistä ravitsemushoitoa, joka pystyy normalisoimaan leptiinin tuotannon ja vähentämään järjestelmällistä matalan tason tulehdusta, jotta voidaan vähentää näiden järjestelmällisten välittäjien haitallisia vaikutuksia nivelten terveys.
On olemassa ravintolisiä ja farmakologisia aineita, jotka voivat ohjata näitä tekijöitä ja parantaa molempia olosuhteita.
Terapeuttinen käyttö
Leptiini
Leptiini hyväksyttiin Yhdysvalloissa vuonna 2014 käytettäväksi synnynnäisessä leptiinipuutoksessa ja yleistyneessä lipodystrofiassa .
Analoginen metreleptiini
Analogi ihmisleptiinin metreleptin (kauppanimiä Myalept, Myalepta) hyväksyttiin ensimmäisen kerran Japanissa vuonna 2013, ja Yhdysvalloissa helmikuussa 2014 ja Euroopassa vuonna 2018. Yhdysvalloissa siihen on aihetta hoitona komplikaatioiden leptiinin puute, ja synnynnäiseen tai hankittuun yleistyneeseen lipodystrofiaan liittyvään diabetekseen ja hypertriglyseridemiaan . Euroopassa EMA: n perusteella metreleptiiniä tulee käyttää ruokavalion lisäksi lipodystrofian hoitoon, sillä potilailla on ihon alla oleva rasvakudos ja rasvaa kertyy muualle kehoon, kuten maksaan ja lihaksiin. Lääkettä käytetään aikuisilla ja yli 2-vuotiailla lapsilla, joilla on yleistynyt lipodystrofia ( Berardinelli-Seipin oireyhtymä ja Lawrence-oireyhtymä ); ja aikuisilla ja yli 12-vuotiailla lapsilla, joilla on osittainen lipodystrofia (mukaan lukien Barraquer-Simonsin oireyhtymä ), kun tavanomaiset hoidot ovat epäonnistuneet.
Englannin kansallinen terveyspalvelu tilaa metreleptiinihoidon kaikille, joilla on synnynnäinen leptiinin puutos iästä riippumatta 1. huhtikuuta 2019.
Historia
Jeffrey Friedman löysi leptiinin vuonna 1994, kun muut laitokset olivat vuodesta 1950 lähtien tutkineet lihavia hiirimalleja vuosikymmenten ajan.
Koodaavan geenin tunnistaminen
Vuonna 1949 Jackson-laboratoriossa tutkittu ei-lihava hiiripesäke sai aikaan lihavia jälkeläisiä, mikä viittaa siihen, että nälkää ja energiankulutusta säätelevässä hormonissa oli tapahtunut mutaatio. Hiiret, jotka olivat homotsygoottisia niin kutsutun ob-mutaation (ob/ob) vuoksi, söivät ahneesti ja olivat massiivisesti lihavia. 1960 -luvulla Douglas Coleman , myös Jackson Laboratory, tunnisti toisen lihavuutta aiheuttavan mutaation ja samanlaisen fenotyypin , ja sille annettiin nimi diabetes (db), koska sekä ob/ob että db/db olivat lihavia. Vuonna 1990 Rudolph Leibel ja Jeffrey M.Friedman raportoivat db -geenin kartoittamisesta .
Colemanin ja Leibelin hypoteesin mukaisesti useat myöhemmät Leibelin ja Friedmanin laboratorioiden ja muiden ryhmien tutkimukset vahvistivat, että ob -geeni koodaa uutta hormonia, joka kiertää veressä ja joka voi tukahduttaa ruoan saannin ja painon ob- ja villityypin hiirillä, mutta ei db hiiriä.
Vuonna 1994 Friedmanin laboratorio ilmoitti geenin tunnistamisesta. Vuonna 1995 Jose F. Caron laboratorio toimitti todisteita siitä, että hiiren ob -geenin mutaatioita ei esiintynyt ihmisillä. Lisäksi koska ob -geenin ilmentyminen lisääntyi, ei vähentynyt ihmisen liikalihavuudessa, se ehdotti mahdollisuutta leptiinin vastustuskykyyn. Roger Guilleminin ehdotuksesta Friedman nimesi tämän uuden hormonin "leptiiniksi" kreikan leptosta, joka tarkoittaa ohut. Leptiini oli ensimmäinen rasvasoluista peräisin oleva hormoni ( adipokiini ).
Myöhemmät tutkimukset vuonna 1995 vahvistivat, että db -geeni koodaa leptiinireseptoria ja että se ilmentyy hypotalamuksessa , aivojen alueella, jonka tiedetään säätelevän nälän ja painon tunteita.
Tieteellisen kehityksen tunnustaminen
Colemanille ja Friedmanille on myönnetty lukuisia palkintoja roolistaan leptiinin löytämisessä, mukaan lukien Gairdner -säätiön kansainvälinen palkinto (2005), Shaw -palkinto (2009), Lasker -palkinto , BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award ja King Faisal International Prize , Leibel ei ole saanut samaa tunnustusta löydöstä, koska hänet jätettiin Friedmanin julkaiseman tieteellisen artikkelin, joka raportoi geenin löydöksestä, tekijäksi. Eri teorioita, jotka liittyvät siihen, että Friedman jätti Leibelin ja muut tämän artikkelin kirjoittajiksi, on esitetty useissa julkaisuissa, mukaan lukien Ellen Ruppel Shellin vuonna 2002 julkaistu kirja The Hungry Gene .
Leptiinin löytö on myös dokumentoitu sarjassa kirjoja, mukaan lukien Fat: Fighting the Obesity Epidemic , Robert Pool, The Hungry Gene , Ellen Ruppel Shell ja Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Diet , Gina Kolata . Fat: Taistelu lihavuusepidemiaa vastaan ja laihduttaminen uudelleen: laihtumisen uusi tiede ja laihduttamisen myytit ja todellisuus tarkastelevat Friedmanin laboratorion työtä, joka johti ob -geenin kloonaukseen, kun taas The Hungry Gene kiinnittää huomiota Leibel.
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- Leptin: Aivosi, ruokahalu ja lihavuus British Society of Neuroendocrinology
- Leptin by Colorado State University - viimeksi päivitetty 1998
- Leptin osoitteessa 3Dchem.com , kuvaus ja rakennekaaviot
- Yleiskuvan kaikista rakenteellista tietoa saatavilla ATE varten UniProt : P41159 (leptiini) klo PDBe-KB .