Leukotrieeni - Leukotriene

LTA 4 Huomaa neljä kaksoissidosta, joista kolme on konjugoitu. Tämä on A4, B4, C4, D4 ja E4 yhteinen ominaisuus.
LTC 4 on kysteinyylileukotrieeni, samoin kuin D4 ja E4.

Leukotrieenit ovat perheen eikosanoidituotannon tulehduksen välittäjäaineita tuotettu leukosyyttien , että hapetus ja arakidonihapon (AA) ja välttämätön rasvahappo eikosapentaeenihappoa (EPA), joita entsyymi arakidonaatti- 5-lipoksigenaasi .

Leukotrieenit käyttävät lipidisignalointia välittääkseen tietoa joko niitä tuottavalle solulle ( autokriiniset signaloinnit ) tai naapurisoluille ( parakriiniset signaloinnit ) immuunivasteiden säätelemiseksi. Leukotrieenien tuotantoon liittyy yleensä histamiinin ja prostaglandiinien tuotanto , jotka toimivat myös tulehdusvälittäjinä.

Yksi heidän rooleistaan ​​(erityisesti leukotrieeni D 4 ) on laukaista supistuksia keuhkoputkien vuoraavissa sileissä lihaksissa; niiden ylituotanto on merkittävä tulehduksen aiheuttaja astmassa ja allergisessa nuhassa . Leukotrieeniantagonisteja käytetään näiden häiriöiden hoitoon estämällä leukotrieenien tuotantoa tai aktiivisuutta.

Historia ja nimi

Nimi leukotrieeni , jonka ruotsalainen biokemisti Bengt Samuelsson esitteli vuonna 1979, tulee sanoista leukosyytti ja triene (mikä osoittaa yhdisteen kolme konjugoitua kaksoissidosta ). Feldberg ja Kellaway kuvasivat alun perin vuosina 1938-1940 sitä, mitä myöhemmin kutsuttaisiin leukotrieeni C: ksi, "hitaasti reagoiviksi sileitä lihaksia stimuloiviksi aineiksi" ( SRS ). Tutkijat eristivät SRS: n keuhkokudoksesta pitkän ajan kuluttua käärmeen myrkkylle ja histamiinille altistumisen jälkeen .

Leukotrieenit ovat kaupallisesti tutkimusyhteisön saatavilla.

Tyypit

Cysteinyl leukotrieenit

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ja LTF 4 kutsutaan usein kysteinyylileukotrieeneiksi, koska niiden rakenteessa on aminohappo kysteiini . Cysteinyl leukotrieenit muodostavat hitaasti reagoivan anafylaksian (SRS-A). LTF 4 , kuten LTD 4 , on metaboliitti LTC 4 , mutta, toisin kuin LTD 4 , josta puuttuu glutamiini- jäännös glutationi , LTF 4 puuttuu glysiini jäännös glutationin.

LTB 4

LTB 4 syntetisoidaan in vivo kohteesta LTA 4 -entsyymin LTA 4 hydrolaasi . Sen ensisijainen tehtävä on rekrytoida neutrofiilejä kudosvaurioiden alueille, mutta se auttaa myös edistämään tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa erilaisilla immuunisoluilla. Lääkkeet, jotka estävät LTB 4: n vaikutuksia, ovat osoittaneet jonkin verran tehoa neutrofiilivälitteisten sairauksien etenemisen hidastamisessa.

LTG 4

On myös oletettu, että on olemassa LTG 4 , metaboliitti LTE 4 , jossa kysteinyyli ryhmä on hapetettu alfa-keto-happo (esim-kysteiini on korvattu pyruvaatti ). Tästä oletetusta leukotrieenistä tiedetään hyvin vähän.

LTB 5

Omega-3-luokan eikosapentaanihaposta (EPA) peräisin olevilla leukotrieeneillä on heikentyneet tulehdusvaikutukset. LTB 5 indusoi rotan neutrofiilien aggregaatiota, ihmisen polymorfonukleaaristen neutrofiilien (PMN) kemokineesiä, lysosomaalisen entsyymin vapautumista ihmisen PMN: stä ja bradykiniinin aiheuttaman plasman eritteen tehostumista, vaikka LTB 4: een verrattuna sen teho on vähintään 30 kertaa pienempi.

Biokemia

Synteesi

Eikosanoidisynteesi. (Leukotrieenit oikealla.)

Leukotrieenit ovat syntetisoidaan solussa, arakidonihappo mukaan arakidonaatin 5-lipoksigenaasi . Katalyyttiseen mekanismiin kuuluu happiosan lisääminen tiettyyn kohtaan arakidonihapon rungossa.

Lipoksigenaasireitti on aktiivinen leukosyyteissä ja muissa immunokompetentteissa soluissa, mukaan lukien syöttösolut , eosinofiilit , neutrofiilit , monosyytit ja basofiilit . Kun tällaiset solut aktivoidaan, fosfolipaasi A2 vapauttaa solukalvon fosfolipideistä arakidonihappoa ja lahjoittaa 5-lipoksigenaasia aktivoiva proteiini (FLAP) 5-lipoksigenaasille.

5- lipoksigenaasi (5-LO) käytetään FLAP-muuntaa arakidonihapon 5-hydroperoxyeicosatetraenoic happo (5-HPETE), joka spontaanisti vähentää ja 5-hydroksieikosatetraeenihapon (5-HETE). Entsyymi 5-LO toimii jälleen 5-HETE: ssä ja muuttaa sen leukotrieeniksi A 4 (LTA 4 ), joka on epävakaa epoksidi. 5-HETE voidaan edelleen metaboloida 5-okso-ETE: ksi ja 5-okso-15-hydroksi-ETE: ksi, joilla kaikilla on tulehdusta edistäviä vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia ​​mutta eivät identtisiä LTB 4: n kanssa eivätkä välity LTB 4 -reseptorien, vaan pikemminkin OXE-reseptorin avulla (katso 5-hydroksisosatetraeenihappo ja 5-okso-eikosatetraeenihappo ).

LTA -hydrolaasilla varustetuissa soluissa , kuten neutrofiileissä ja monosyyteissä, LTA 4 muunnetaan dihydroksihappo -leukotrieeniksi LTB 4 , joka on voimakas kemoatraktantti neutrofiileille, jotka vaikuttavat näiden solujen plasmakalvon BLT 1- ja BLT 2 -reseptoreihin.

Soluihin, jotka ilmentävät LTC 4 -syntaasi , kuten syöttösolut ja eosinofiilit, LTA 4 on konjugoitu tripeptidi glutationi muodostamiseksi ensimmäinen kysteinyylileukotrieenejä, LTC 4 . Solun ulkopuolella LTC 4 voidaan muuntaa kaikkialla esiintyvillä entsyymeillä muodostaen peräkkäin LTD 4 ja LTE 4 , jotka säilyttävät biologisen aktiivisuutensa .

Cysteinyl-leukotrieenit vaikuttavat solupintareseptoreihinsa CysLT1 ja CysLT2 kohdesoluihin supistamaan keuhkoputkien ja verisuonten sileitä lihaksia, lisäämään pienten verisuonten läpäisevyyttä, tehostamaan limaneritystä hengitysteissä ja suolistossa ja värvämään leukosyyttejä paikkoihin tulehduksesta.

Sekä LTB 4 että kysteinyyli-leukotrieenit (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) hajoavat osittain paikallisissa kudoksissa ja niistä tulee lopulta inaktiivisia metaboliitteja maksassa.

Toiminto

Leukotrieenit vaikuttavat pääasiassa G-proteiinikytkettyjen reseptorien alaperheeseen . Ne voivat myös vaikuttaa peroksisomiproliferaattorin aktivoimiin reseptoreihin . Leukotrieenit osallistuvat astma- ja allergisiin reaktioihin ja ylläpitävät tulehdusreaktioita. Useita leukotrieenireseptorin antagonisteja , kuten montelukastia ja zafirlukastia , käytetään astman hoitoon . Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat 5-lipoksigenaasin rooliin sydän- ja neuropsykiatrisissa sairauksissa.

Leukotrieenit ovat erittäin tärkeitä aineita tulehdusvasteessa . Joillakin, kuten LTB 4: llä, on kemotaktinen vaikutus muuttaviin neutrofiileihin ja ne auttavat tuomaan tarvittavat solut kudokseen. Leukotrieeneillä on myös voimakas vaikutus keuhkoputkien supistumiseen ja ne lisäävät verisuonten läpäisevyyttä .

Leukotrieenit astmassa

Leukotrieenit edistää patofysiologiaan sekä astman , erityisesti potilailla, joilla asetyylisalisyylihappo-pahentanut hengitystieinfektioiden ( AERD ), ja aiheuttaa tai voimistaa seuraavista oireista :

  • ilmavirran este
  • lisääntynyt limaneritys
  • limakalvon kertyminen
  • keuhkoputkien supistuminen
  • tulehdussolujen tunkeutuminen hengitysteiden seinämään

Cysteinyl leukotrieenien rooli

Cysteinyl leukotrieenireseptorit CYSLTR1 ja CYSLTR2 ovat läsnä syöttösoluissa, eosinofiileissä ja endoteelisoluissa. Cysteinyl leukotrieenin vuorovaikutuksen aikana ne voivat edistää tulehdusta edistäviä toimintoja, kuten endoteelisolujen tarttumista ja syöttösolujen kemokiinituotantoa. Sen lisäksi, että ne välittävät tulehdusta, ne aiheuttavat astmaa ja muita tulehduksellisia häiriöitä, mikä vähentää ilmavirtaa alveoleihin . Cysteinyl leukotrieenien ja 8-isoprostaanin pitoisuuksien on raportoitu lisääntyneen astmapotilaiden EBC : ssä , mikä korreloi sairauden vakavuuden kanssa. Kysteinyyli -leukotrieeneillä voi myös olla rooli lääkkeen haittavaikutuksissa yleensä ja erityisesti varjoaineen aiheuttamissa haittavaikutuksissa.

Ylimääräisesti kysteinyylileukotrieenit voivat aiheuttaa anafylaktisen sokin .

Leukotrieenit dementiassa

Leukotrieeneillä on havaittu olevan tärkeä rooli Alzheimerin taudin ja siihen liittyvien dementioiden myöhemmissä vaiheissa eläinkokeissa. Tau- siirtogeenisillä hiirillä, joille kehittyy tau-patologia, " zileuton , lääke, joka estää leukotrieenien muodostumista estämällä 5-lipoksigenaasientsyymin", havaittiin kääntävän muistin menetyksen .

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

  • Bailey, J.Martyn (1985) Prostaglandiinit, leukotrieenit ja lipoksiinit: biokemia, toimintamekanismi ja kliiniset sovellukset Plenum Press, New York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. ja Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2. painos) Facts on File, New York, s. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (toim.) (2001) Prostaglandiinien ja leukotrieenien tutkimuksen edistysaskeleet: perustiede ja uudet kliiniset sovellukset: 11. kansainvälinen konferenssi Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Firenze, Italia, 4. – 8. Kesäkuuta , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

Ulkoiset linkit