Pitkäaikainen masennus - Long-term depression

Ei pidä sekoittaa krooniseen masennukseen , mielenterveyshäiriöön tai pitkäaikaiseen masennukseen , taloudelliseen taantumaan.

In neurofysiologiassa , pitkäaikainen masennus ( LTD ) on toiminta-riippuvainen väheneminen tehoa hermosolujen synapsien kestävät tuntia tai kauemmin sen jälkeen, kun pitkä kuvioitu ärsyke. LTD esiintyy monilla keskushermoston alueilla vaihtelevin mekanismein riippuen aivojen alueesta ja kehityksen edistymisestä.

Pitkäaikaisen tehostamisen (LTP) vastakohtana LTD on yksi monista prosesseista, jotka heikentävät valikoivasti tiettyjä synapsia voidakseen hyödyntää rakentavasti LTP: n aiheuttamaa synaptista vahvistusta. Tämä on välttämätöntä, koska jos synapsien annetaan jatkaa voimakkuuden kasvuaan, ne saavuttavat lopulta tehokkuuden enimmäismäärän, mikä estää uuden tiedon koodaamisen. Sekä LTD että LTP ovat synaptisen plastisuuden muotoja .

Luonnehdinta

LTD hippokampuksessa ja pikkuaivoissa on ollut parhaiten luonnehdittu, mutta on olemassa muita aivojen alueita, joilla LTD: n mekanismit ymmärretään. LTD: n on myös havaittu esiintyvän erityyppisissä neuroneissa, jotka vapauttavat erilaisia ​​välittäjäaineita, mutta yleisin LTD: hen liittyvä välittäjäaine on L-glutamaatti. L-glutamaatti toimii N-metyyli-D-aspartaatti-reseptorit ( NMDARs ), α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli-4-propionihappo-reseptorit ( AMPARs ), kainaattireseptoreihin ( KARS ) ja metabotrooppisten glutamaattireseptorien ( mGluR: ien ) LTD: n aikana. Se voi johtua voimakkaasta synaptisesta stimulaatiosta (kuten esiintyy pikkuaivojen Purkinje -soluissa ) tai jatkuvasta heikosta synaptisesta stimulaatiosta (kuten hippokampuksessa ). Long-term potentiation (LTP) on LTD: n vastainen prosessi; se on synaptisen voiman pitkäaikainen lisääntyminen. Yhdessä LTD ja LTP ovat hermosolujen synaptiseen plastisuuteen vaikuttavia tekijöitä. LTD: n uskotaan johtuvan pääasiassa postsynaptisen reseptorin tiheyden vähenemisestä, vaikka presynaptisen neurotransmitterin vapautumisen väheneminen voi myös vaikuttaa. Cerebellar LTD: n on oletettu olevan tärkeä motorisen oppimisen kannalta . On kuitenkin todennäköistä, että myös muilla plastisuusmekanismeilla on rooli. Hippocampal LTD voi olla tärkeä vanhojen muistijälkien poistamisessa. Hippocampal/cortical LTD voi olla riippuvainen NMDA -reseptoreista , metabotrooppisista glutamaattireseptoreista (mGluR) tai endokannabinoideista . Tuloksena taustalla-LTD molekulaarista mekanismia pikkuaivoissa on fosforylaatioon AMPA glutamaattireseptorien ja niiden poistumiseen pinnasta samansuuntaisesti kuidun - Purkinje-solujen (PF-PC) synapsi.

Neuraalinen homeostaasi

Neuronien on erittäin tärkeää säilyttää vaihteleva hermosolujen ulostuloalue. Jos synapsit vahvistuvat vain positiivisella palautteella , ne tulevat lopulta täydelliseen passiivisuuteen tai liialliseen aktiivisuuteen. Estääkseen neuronien muuttumisen staattisiksi on olemassa kaksi plastisuuden sääntelymuotoa, jotka antavat negatiivista palautetta : metaplastisuus ja skaalaus. Metaplastisuus ilmaistaan ​​muutoksena kyvyssä aiheuttaa myöhempi synaptinen plastisuus, mukaan lukien LTD ja LTP . Bienenstock, Cooper ja Munro malli (BCM malli) ehdottaa, että tietyn kynnyksen olemassa sellainen, että taso postsynaptisten vasteen kynnyksen alapuolella johtaa LTD ja sen yläpuolella johtaa LTP. BCM -teoria ehdottaa lisäksi, että tämän kynnyksen taso riippuu postsynaptisen aktiivisuuden keskimääräisestä määrästä. Skaalautumista on havaittu tapahtuvan, kun kaikkien hermosolun kiihottavien tulojen voimakkuutta skaalataan ylös tai alas. LTD ja LTP ovat samaan aikaan metaplastisuuden ja synaptisen skaalauksen kanssa, jotta ylläpidetään hermosolujen asianmukaista toimintaa.

LTD: n yleiset muodot

Pitkäaikaista masennusta voidaan kuvata joko homosynaptiseksi plastisuudeksi tai heterosynaptiseksi plastisuudeksi . Homosynaptic LTD on rajoitettu yksittäiseen synapsiin, joka aktivoidaan matalataajuisella ärsykkeellä. Toisin sanoen tämä LTD-muoto on aktiivisuudesta riippuvainen, koska synaptisen heikkenemisen aiheuttavat tapahtumat tapahtuvat samalla synapsilla, joka aktivoidaan. Homosynaptic LTD on myös assosiatiivinen, koska se korreloi postsynaptisen neuronin aktivoitumisen presynaptisen neuronin ampumisen kanssa. Heterosynaptic LTD sitä vastoin esiintyy synapsissa, jotka eivät ole tehostuneet tai ovat inaktiivisia. Synapsin heikkeneminen on riippumaton presynaptisten tai postsynaptisten neuronien aktiivisuudesta erillisen moduloivan interneuronin laukaisun seurauksena. Näin ollen tämä LTD: n muoto vaikuttaa synapseihin, jotka ovat lähellä toimintapotentiaalin vastaanottajia .

Mekanismit, jotka heikentävät synapsia

Hippokampus

LTD vaikuttaa hippokampuksen synapsiin Schaffer -vakuuksien ja CA1 -pyramidisolujen välillä. LTD Schafferin vakuus-CA1-synapsissa riippuu kalsiumin tulon ajoituksesta ja taajuudesta. LTD esiintyy näissä synapsissa, kun Schaffer -vakuuksia stimuloidaan toistuvasti pitkiä aikoja (10–15 minuuttia) matalalla taajuudella (noin 1 Hz). Masentuneet kiihottavat postsynaptiset potentiaalit (EPSP) johtuvat tästä erityisestä stimulaatiomallista. Kalsiumsignaalin suuruus postsynaptisessa solussa määrää suurelta osin, esiintyykö LTD vai LTP . NMDA-reseptorista riippuvainen LTD indusoituu posynaptisten kalsiumpitoisuuksien maltillisella nousulla. Kun Ca 2+ -tulo on kynnyksen alapuolella, se johtaa LTD: hen. Alueen CA1 kynnystaso on liukuva asteikko, joka riippuu synapsihistoriasta. Jos synapsi on jo altistettu LTP: lle, kynnystä nostetaan, mikä lisää todennäköisyyttä, että kalsiumin virtaus tuottaa LTD: tä. Tällä tavalla "negatiivisen palautteen" järjestelmä ylläpitää synaptista plastisuutta. NMDA-tyyppisten glutamaattireseptorien aktivointi , jotka kuuluvat ionotrooppisten glutamaattireseptorien (iGluR) luokkaan, tarvitaan kalsiumin pääsemiseksi CA1-postsynaptiseen soluun. Jännitteen muutos tarjoaa posynaptisen Ca 2+ : n asteittaisen hallinnan säätelemällä NMDAR-riippuvaista Ca 2+ -virtausta , joka on vastuussa LTD: n käynnistämisestä.

Vaikka LTP johtuu osittain proteiinikinaasien aktivoitumisesta , jotka myöhemmin fosforyloivat kohdeproteiineja, LTD syntyy kohdeproteiineja defosforyloivista kalsiumista riippuvaisten fosfataasien aktivoinnista. Näiden fosfataasien selektiivinen aktivointi vaihtelemalla kalsiumpitoisuuksia saattaa olla vastuussa LTD: n aikana havaituista kalsiumin erilaisista vaikutuksista. Postsynaptisten fosfataasien aktivoituminen aiheuttaa synaptisten AMPA-reseptorien (myös erään tyyppisen iGluR: n) internalisaation postsynaptiseen soluun klatriinilla päällystetyillä endosytoosimekanismeilla , mikä vähentää herkkyyttä Schafferin vakuuspäätteiden vapauttamalle glutamaatille.

Malli depotentiaation mekanismeille ja de novo LTD

Pikkuaivot

LTD esiintyy synapsissa pikkuaivojen Purkinjen neuroneissa , jotka vastaanottavat kaksi erilaista kiihottavaa tuloa, yhden yhdestä kiipeilykuidusta ja toisen sadoista tuhansista rinnakkaisista kuiduista . LTD vähentää rinnakkaisten kuitusynapsilähetysten tehokkuutta, mutta viimeaikaisten havaintojen mukaan se myös heikentää kiipeilykuitujen synapsilähetystä. Sekä rinnakkaiskuidut että kiipeilykuidut on aktivoitava samanaikaisesti, jotta LTD voi tapahtua. Kalsiumin vapautumisen osalta on kuitenkin parasta, jos rinnakkaiskuidut aktivoidaan muutama sata millisekuntia ennen kiipeilykuituja. Yhdellä reitillä rinnakkaiset kuitupäät vapauttavat glutamaattia aktivoidakseen AMPA- ja metabotrooppisia glutamaattireseptoreita postsynaptisessa Purkinje -solussa. Kun glutamaatti sitoutuu AMPA -reseptoriin, kalvo depolaroituu. Glutamaatin sitoutuminen metabotrooppisen reseptoriin aktivoi fosfolipaasi C ( PLC ), ja tuottaa diasyyliglyserolin ( DAG ) ja inositoli-trifosfaatti ( IP3 ) toisiolähettejä . Kiipeilykuitujen aktivoinnin käynnistämässä reitissä kalsium tulee postsynaptiseen soluun jännitettä olevien ionikanavien kautta kohottaen solunsisäisiä kalsiumpitoisuuksia. Yhdessä DAG ja IP3 lisäävät kalsiumpitoisuuden nousua kohdistamalla IP3-herkkiä reseptoreita, jotka laukaisevat kalsiumin vapautumisen solunsisäisistä myymälöistä sekä proteiinikinaasi C: n ( PKC ) aktivaation (joka suoritetaan yhdessä kalsiumin ja DAG: n avulla). PKC fosforyloi AMPA-reseptoreita, mikä edistää niiden dissosioitumista telineen proteiineista post-synaptisessa kalvossa ja sen jälkeistä internalisaatiota. AMPA -reseptorien menetyksen myötä postsynaptinen Purkinje -soluvaste vasteesta glutamaatin vapautumiseen rinnakkaiskuiduista heikkenee. Kalsiumin laukaiseminen pikkuaivoissa on kriittinen mekanismi, joka liittyy pitkäaikaiseen masennukseen. Rinnakkaiset kuituliittimet ja kiipeilykuidut toimivat yhdessä positiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa, jolloin saadaan aikaan korkea kalsiumin vapautuminen. LTD on mukana aivopiirin ja aivovarojen ennakoivassa ohjauksessa.

Ca 2+ osallistuminen

Lisätutkimukset ovat määrittäneet kalsiumin roolin pitkäaikaisessa masennuksen indusoinnissa. Vaikka muita pitkäaikaisen masennuksen mekanismeja tutkitaan, kalsiumin rooli LTD: ssä on tutkijoiden määritelty ja hyvin ymmärretty mekanismi. Korkeat kalsiumpitoisuudet post-synaptisissa Purkinje-soluissa ovat välttämättömiä pitkäaikaisen masennuksen indusoimiseksi. On olemassa useita kalsium -signaloinnin lähteitä, jotka saavat aikaan LTD: n: kiipeilykuidut ja yhdensuuntaiset kuidut, jotka lähentyvät Purkinjen soluja. Kalsiumin signalointi post-synaptisessa solussa sisälsi sekä kiipeävän kuidun aiheuttaman kaltaisen tilan että ajallisen päällekkäisyyden dendriiteihin sekä rinnakkaisten kuitujen indusoimien mGluR: ien ja IP3-välitteisen kalsiumin vapautumisen. Kiipeilykuiduissa AMPAR-välitteinen depolarisaatio indusoi regeneratiivisen toimintapotentiaalin, joka leviää dendriitteihin ja joka syntyy jännitteellä varustetuilla kalsiumkanavilla. Yhdistettynä PF-välitteiseen mGluR1-aktivaatioon johtaa LTD-induktioon. Rinnakkaiskuiduissa GluR: t aktivoituvat aktivoimalla jatkuvasti rinnakkaiskuituja, mikä epäsuorasti saa IP3: n sitoutumaan reseptoriinsa (IP3) ja aktivoimaan kalsiumin vapautumisen solunsisäisestä varastoinnista. Kalsiumin induktiossa on positiivinen palautesilmukka kalsiumin regeneroimiseksi pitkäaikaista masennusta varten. Kiipeily- ja rinnakkaiskuidut on aktivoitava yhdessä purkinje -solujen depolarisoimiseksi samalla, kun mGlur1s aktivoidaan. Ajoitus on kriittinen komponentti myös CF: lle ja PF: lle, parempi kalsiumin vapautuminen sisältää PF: n aktivoinnin muutama sata millisekuntia ennen CF -toimintaa.

AMPAR -fosforylaatio

Pikkuaivossa on sarja signalointikaskadia, MAPK, jolla on kriittinen rooli cerebellum LTD: ssä. MAPK -kaskadi on tärkeä tiedonkäsittelyssä neuroneissa ja muissa erityyppisissä soluissa. Kaskadiin kuuluu MAPKKK, MAPKK ja MAPK. Kumpikin on kaksoisfosforyloitu toisella, MAPKKK kaksoisfosforyloi MAPKK: n ja vuorostaan ​​kaksoisfosforyloi MAPK: n. On olemassa positiivinen takaisinkytkentäsilmukka, joka johtuu PF-CF: n samanaikaisesta signaalitulosta ja lisää DAG- ja Ca 2+ -arvoja Purkinjen dendriittisoluissa. Kalsium ja DAG aktivoivat tavanomaisen PKC: n (cPKC), joka aktivoi sitten MAPKKK: n ja muun MAPK -kaskadin. Aktivoitu MAPK ja Ca 2+ aktivoivat PLA2: n, AA: n ja cPKC: n, mikä luo positiivisen takaisinkytkennän. Indusoitu cPKC fosforyloi AMPA -reseptoreita ja poistetaan lopulta postsynaptisesta kalvosta endosytoosin kautta. Aikataulu tälle prosessille on noin 40 minuuttia. Kaiken kaikkiaan LTD: n suuruus korreloi AMPAR -fosforylaation kanssa.

Striatum

LTD: n mekanismit eroavat striatumin kahdessa osa -alueella . LTD: tä indusoidaan kortikosteriaalisen keskikokoisen piikkisen neuronin synapsissa dorsaalisessa striatumissa korkeataajuisella ärsykkeellä, johon liittyy postsynaptinen depolarisaatio, dopamiini D1- ja D2 -reseptorien ja ryhmän I mGlu -reseptorien koaktivaatio , NMDA -reseptorin aktivaation puute ja endokannabinoidiaktivaatio .

Vuonna prelimbic kuorikerros striatumin , kolme muotoa tai OY on perustettu. Ensimmäisen mekanismi on samanlainen kuin CA1 -LDT: matalataajuinen ärsyke indusoi LTD: n aktivoimalla NMDA -reseptoreita , postsynaptisen depolarisaation ja lisääntyneen postsynaptisen kalsiumin tulon kanssa. Toinen käynnistyy korkeataajuisella ärsykkeellä, ja presynaptinen mGlu-reseptori 2 tai 3 määrää sen, mikä johtaa pitkäaikaiseen vähenemiseen P/Q-tyyppisten kalsiumkanavien osallistumisessa glutamaatin vapautumiseen. LTD: n kolmas muoto vaatii endokannabinoideja , mGlu -reseptorien aktivointia ja glutamatergisten kuitujen toistuvaa stimulaatiota (13 Hz kymmenen minuutin ajan), mikä johtaa pitkäaikaiseen presynaptisen glutamaatin vapautumisen vähenemiseen . Ehdotetaan, että GABAergisten stritaalisten neuronien LTD johtaa pitkäaikaiseen vähenemiseen basaalisten ganglionien estävissä vaikutuksissa, mikä vaikuttaa motoristen taitojen tallentamiseen.

Visuaalinen kuori

Pitkäaikaista masennusta on havaittu myös näkökuoressa , ja sen ehdotetaan osallistuvan silmien määräävään asemaan . Toistuva matalan taajuuden stimulaatio visuaalisen kuoren IV kerroksessa tai visuaalisen kuoren valkoisessa aineessa aiheuttaa LTD: n kerroksessa III. Tässä LTD: n muodossa yhden reitin matalataajuinen stimulaatio johtaa LTD: hen vain tälle syötteelle, mikä tekee siitä homosynaptisen . Tämäntyyppinen LTD on samanlainen kuin hippokampuksessa , koska se laukaisee postsynaptisten kalsiumionien pienen kohoamisen ja fosfataasien aktivoitumisen . LTD: n on havaittu esiintyvän tällä tavalla myös kerroksessa II. LTD: ssä toimii erilainen mekanismi, joka esiintyy kerroksessa V. Kerroksessa V LTD vaatii matalataajuista stimulaatiota, endokannabinoidisignalointia ja presynaptisten NR2B: tä sisältävien NMDA-reseptorien aktivointia .

On havaittu, että paripulssistimulaatio (PPS) indusoi homosynaptisen LTD: n muodon visuaalisen kuoren pintakerroksissa, kun synapsi altistetaan karbakolille (CCh) ja norepinefriinille (NE).

Tämän LTD: n suuruus on verrattavissa matalataajuisen stimulaation tulokseen, mutta vähemmän stimulaatiopulsseja (40 PPS 900 matalataajuiselle stimulaatiolle). Ehdotetaan, että NE: n vaikutus ohjaa NMDA-reseptorista riippuvan homosynaptisen LTD: n vahvistusta. Kuten norepinefriiniä, asetyylikoliinia ehdotetaan NMDA-reseptorista riippuvan homosynaptisen LTD: n vahvistuksen hallitsemiseksi, mutta se on todennäköisesti myös muiden LTD-mekanismien promoottori.

Prefrontaalinen kuori

Välittäjäaine serotoniini osallistuu LTD: n induktioon prefrontaalisessa aivokuoressa (PFC) . PFC: n serotoniinijärjestelmällä on tärkeä rooli kognition ja tunteiden säätelyssä. Serotoniini, yhteistyössä ryhmän I metabotrooppisen glutamaattireseptorin (mGluR) agonistin kanssa, helpottaa LTD: n induktiota lisäämällä AMPA -reseptorin sisäistämistä. Tämä mekanismi on mahdollisesti taustalla serotoniinin roolissa kognitiivisten ja emotionaalisten prosessien ohjauksessa, joita synaptinen plastisuus PFC -neuroneissa välittää.

Perirhinal cortex

Laskentamallit ennustavat, että LTD lisää tunnistusmuistin tallennuskapasiteettia verrattuna LTP : hen perirhinal cortexissa , ja tämä ennuste vahvistetaan välittäjäainereseptorin estokokeilla . Ehdotetaan, että perirhinal cortexissa on useita muistimekanismeja. Tarkkoja mekanismeja ei täysin ymmärretä, mutta palasia mekanismeista on tulkittu. Tutkimukset viittaavat siihen, että yksi perirhinal cortex LTD -mekanismi sisältää NMDA -reseptoreita ja ryhmän I ja II mGlu -reseptoreita 24 tuntia ärsykkeen jälkeen. Toinen LTD -mekanismi sisältää asetyylikoliinireseptoreita ja kainaattireseptoreita paljon aikaisemmin, noin 20-30 minuuttia ärsykkeen jälkeen.

Endokannabinoidien rooli

Endokannabinoidit vaikuttavat aivojen eri osien pitkäaikaisiin plastisuusprosesseihin, jotka toimivat sekä reittien säätelijöinä että tarvittavina taaksepäin suuntautuvina lähettiläinä tietyissä LTD-muodoissa. Mitä tulee taaksepäin suuntautuvaan signalointiin, kannabinoidireseptorit toimivat laajalti kaikkialla aivoissa presynaptisessa estämisessä. Endokannabinoidien taaksepäin suuntautuvan signaloinnin on osoitettu vaikuttavan LTD: hen kortikostriataalisissa synapsissa ja glutamatergisissä synapsissa ytimen accumbensin (NAc) prelimbic-aivokuoressa , ja se on myös mukana piikin ajoituksesta riippuvassa LTD : ssä visuaalisessa aivokuoressa . Endokannabinoidit liittyvät LTD: hen, jossa on estäviä panoksia (LTDi) amygdalan basolateraalisessa ytimessä (BLA) sekä hippokampuksen säteilykerroksessa. Lisäksi endokannabinoideilla on tärkeä rooli erilaisten synaptisen plastisuuden säätelyssä. Ne osallistuvat LTD: n estämiseen rinnakkaisten kuitujen Purkinjen neuronien synapsissa pikkuaivoissa ja NMDA-reseptorista riippuvaiseen LTD: hen hippokampuksessa.

Piikkien ajoituksesta riippuvainen plastisuus

Piikkien ajoituksesta riippuvainen plastisuus ( STDP ) viittaa presynaptisten ja postsynaptisten toimintapotentiaalien ajoitukseen. STDP on neuroplastisuuden muoto, jossa millisekunnin asteen muutos presynaptisten ja postsynaptisten piikkien ajoituksessa aiheuttaa eroja postsynaptisissa Ca 2+ -signaaleissa aiheuttaen joko LTP: n tai LTD: n. LTD tapahtuu, kun postsynaptiset piikit edeltävät presynaptisia piikkejä jopa 20-50 ms. Kokosoluiset laastaripuristinkokeet "in vivo" osoittavat, että johtavan pre-piikin jälkeiset viiveet aiheuttavat synaptisen masennuksen. LTP on indusoitunut, kun välittäjäaineen vapautuminen tapahtuu 5-15 ms ennen back-lisäys aktiopotentiaalin , kun taas LTD indusoituu, kun ärsyke tapahtuu 5-15 ms jälkeen takaisin-lisäys aktiopotentiaalin. On plastisuusikkuna: jos presynaptiset ja postsynaptiset piikit ovat liian kaukana toisistaan ​​(eli yli 15 ms: n päässä toisistaan), plastisuuden mahdollisuus on pieni. LTD: n mahdollinen ikkuna on laajempi kuin LTP: n - vaikka on tärkeää huomata, että tämä kynnys riippuu synaptisesta historiasta.

Kun postsynaptinen toimintapotentiaali laukaistaan ​​ennen presynaptista aferenssia, molemmat presynaptiset endokannabinoidi (CB1) -reseptorit ja NMDA -reseptorit stimuloidaan samanaikaisesti. Postsynaptinen piikki lievittää Mg 2+ -lohkoa NMDA -reseptoreissa. Postsynaptinen depolarisaatio laantuu siihen aikaan, kun EPSP tapahtuu, jolloin Mg 2+ voi palata estävään sitoutumiskohtaansa. Siten Ca 2+ : n tulo postsynaptiseen soluun vähenee. CB1 -reseptorit havaitsevat postsynaptiset aktiivisuustasot taaksepäin suuntautuvan endokannabinoidin vapautumisen kautta.

STDP parantaa ja konsolidoi valikoivasti tiettyjä synaptisia muutoksia (signaaleja) samalla kun heikentää maailmanlaajuisia (kohina). Tämä johtaa terävään signaali-kohinasuhteeseen ihmisen aivokuoren verkoissa, mikä helpottaa asiaankuuluvien signaalien havaitsemista tiedonkäsittelyn aikana ihmisissä.

Moottorin oppiminen ja muisti

Pitkäaikaisen masennuksen on pitkään oletettu olevan tärkeä mekanismi motorisen oppimisen ja muistin takana . Cerebellar LTD: n uskotaan johtavan motoriseen oppimiseen, ja hippocampal LTD: n uskotaan edistävän muistin rappeutumista. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että hippocampal LTD ei ehkä toimi LTP: n käänteisenä, vaan voi sen sijaan edistää paikkamuistin muodostumista. Vaikka LTD on nyt hyvin karakterisoitu, nämä hypoteesit sen vaikutuksesta motoriseen oppimiseen ja muistiin ovat edelleen kiistanalaisia.

Tutkimukset ovat yhdistäneet puutteellisen cerebellar LTD: n motoriseen oppimiseen. Eräässä tutkimuksessa metabotrooppiset glutamaattireseptori 1 -mutanttihiiret ylläpitivät normaalia pikkuaivojen anatomiaa, mutta niillä oli heikko LTD ja siten heikko motorinen oppiminen. Kuitenkin suhde cerebellar LTD: n ja motorisen oppimisen välillä on vakavasti kyseenalaistettu. Rotilla ja hiirillä tehty tutkimus osoitti, että normaali motorinen oppiminen tapahtuu, kun Purkinje-solujen LTD estyy (1R-1-bentso-tiofen-5-yyli-2 [2-dietyyliamino) -etoksi] etanolihydrokloridilla (T-588). Samoin hiirien LTD häiriintyi käyttämällä useita kokeellisia tekniikoita ilman havaittavia puutteita motorisessa oppimisessa tai suorituskyvyssä. Nämä yhdessä viittaavat siihen, että korrelaatio pikkuaivojen LTD: n ja motorisen oppimisen välillä on saattanut olla harhaa.

Rotilla tehdyt tutkimukset ovat tehneet yhteyden hippokampuksen LTD: n ja muistin välille . Yhdessä tutkimuksessa rotat altistettiin uudelle ympäristölle, ja havaittiin homosynaptinen plastisuus (LTD) CA1: ssä . Kun rotat oli tuotu takaisin alkuperäiseen ympäristöönsä, LTD -toiminta menetettiin. Todettiin, että jos rotat altistettiin uutuudelle, synaptisen lähetyksen hidastamiseen tarvittava sähköstimulaatio oli alempaa taajuutta kuin ilman uutta. Kun rotta pantiin uudessa ympäristössä, asetyylikoliini julkaistiin hippokampuksessa päässä mediaalisen septumin kuitu, jolloin LTD CA1 . Siksi on päätelty, että asetyylikoliini helpottaa LTD: tä CA1: ssä .

LTD on korreloinut rotan spatiaalisen oppimisen kanssa, ja se on ratkaiseva täydellisen aluekartan muodostamisessa. Se ehdotti, että LTD ja LTP toimivat yhdessä koodaamaan paikkamuistin eri puolia.

Uudet todisteet viittaavat siihen, että LTP koodaa tilaa, kun taas LTD koodaa avaruuden ominaisuuksia. Erityisesti hyväksytään, että kokemusten koodaus tapahtuu hierarkiassa. Uuden tilan koodaus on LTP: n ensisijainen tavoite, kun taas LTD voisi koodata tietoa avaruuteen suuntautumisesta hammaslääkärissä ja LTD voi koodata avaruuden tarkemmat yksityiskohdat CA1: ssä .

Kokaiini mallina LTD: stä huumeriippuvuudessa

Kokaiinin riippuvuutta aiheuttavan ominaisuuden uskotaan esiintyvän ytimessä accumbens (NAc). Kroonisen kokaiinin käytön jälkeen AMPA -reseptorien määrä suhteessa NMDA -reseptoreihin vähenee NAc -kuoren keskikylläisissä neuroneissa . Tämän AMPA-reseptorien vähenemisen uskotaan tapahtuvan samalla mekanismilla kuin NMDR-riippuvainen LTD, koska tämä plastisuuden muoto vähenee kokaiinin käytön jälkeen. Aikana kokaiinin käytön, mekanismeihin LTD keinotekoisesti esiintyy NAC. Tämän seurauksena AMPA -reseptorien määrä kasvaa NAc -neuroneissa vetäytymisen aikana . Tämä johtuu mahdollisesti homeostaattisesta synaptisesta skaalauksesta. Tämä AMPA -reseptorien lisääntyminen aiheuttaa yliherkkyyttä NAc -neuroneissa. Tämän yliherkkyyden vaikutuksen uskotaan vähenevän GABA: n vapautumisen määrästä NAc: stä ventraaliseen tegmentalialueeseen (VTA), jolloin VTA: n dopaminergiset neuronit eivät todennäköisesti syty ja johtavat siten vieroitusoireisiin .

Nykyinen tutkimus

Tutkimus LTD: n roolista neurologisissa häiriöissä, kuten Alzheimerin taudissa (AD), on käynnissä. On ehdotettu, että NMDAR-riippuvaisen LTD: n väheneminen voi johtua muutoksista paitsi postsynaptisissa AMPAR-yhdisteissä myös NMDAR-yhdisteissä, ja nämä muutokset ovat ehkä läsnä Alzheimer-tyyppisen dementian varhaisissa ja lievissä muodoissa .

Lisäksi tutkijat ovat äskettäin löytäneet uuden mekanismin (johon liittyy LTD), joka yhdistää liukoisen amyloidi -beetaproteiinin (Aβ) AD: hen liittyvään synaptiseen vammaan ja muistin menetykseen. Vaikka Ap: n roolia LTD: n säätelyssä ei ole ymmärretty selkeästi, on havaittu, että liukoinen Aβ helpottaa hippokampuksen LTD: tä ja sitä välittää glutamaatin kierrätyksen väheneminen hippokampuksen synapsissa. Ylimääräinen glutamaatti on ehdotettu tekijä AD: hen liittyvässä progressiivisessa hermosolujen häviämisessä. Todisteilla siitä, että liukoinen Aβ parantaa LTD: tä mekanismin avulla, johon liittyy muuttunut glutamaatin otto hippokampuksen synapsissa, on merkittäviä vaikutuksia synaptisen vajaatoiminnan aloittamiseen AD: ssä ja ikään liittyvän Aβ-kertymisen tyypeissä. Tämä tutkimus antaa uuden käsityksen AD: n kehityksestä ja ehdottaa mahdollisia terapeuttisia kohteita taudille. Lisätutkimuksia tarvitaan ymmärtämään, kuinka liukoinen amyloidi -beetaproteiini häiritsee spesifisesti glutamaatin kuljettajia.

Aivosairauksien tutkimuksen alalla autoantigeenit osallistuvat molekyylikaskadiin synaptisten siirtojen LTD: n indusoimiseksi rinnakkaiskuitujen (PF) ja Purkinje-solujen (PC) välillä, mikä on pikkuaivojen synaptisen plastisuuden mekanismi. Anti-VGCC, anti-mGluR1 ja anti-GluR delta Abs liittyvät pikkuaivojen ataksiat jakavat yhden yhteisen patofysiologisen mekanismin: sääntelyn purkaminen PF-PC LTD: ssä. Tämä heikentää pikkuaivojen sisäisen mallin palauttamista tai ylläpitoa ja laukaisee pikkuaivojen ataksioita. Nämä sairaudet ovat LTD -polkuja.

Pitkäaikaisen masennuksen mekanismi on hyvin karakterisoitu aivojen rajoitetuille osille. Kuitenkin tapaa, jolla LTD vaikuttaa motoriseen oppimiseen ja muistiin, ei edelleenkään ymmärretä. Tämän suhteen määrittäminen on tällä hetkellä yksi LTD: n tutkimuksen pääkohteista.

Neurodegeneraatio

Neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimus on edelleen epävarma mekanismeista, jotka laukaisevat aivojen rappeutumisen. Uudet todisteet osoittavat, että apoptoottisen reitin ja LTD: n välillä on samankaltaisuuksia, joihin liittyy GSK3β: n fosforylaatio /aktivointi . NMDAR -LTD (A) auttaa poistamaan ylimääräiset synapsit kehityksen aikana. Tämä prosessi on alisäädetty synapsien vakiintumisen jälkeen, ja sitä säätelee GSK3β. Neurodegeneraation aikana on mahdollista, että GSK3β: n sääntelyn purkaminen johtaa " synaptiseen karsimiseen ". Jos synapseja poistetaan liikaa, tämä kuvaa neurodegeraation varhaisia ​​merkkejä ja yhteyttä apoptoosin ja neurodegeneraatiosairauksien välillä.

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit