Metabotrooppinen glutamaattireseptori - Metabotropic glutamate receptor

fluoresoivat mikroskoopit soluista, jotka ilmentävät vihreällä fluoresoivalla proteiinilla leimattua mGluR1: tä
Glutamiinihappo

Metabotrooppiset glutamaattireseptorit , tai mGluR , ovat eräänlainen glutamaattireseptorin , jotka ovat aktiivisia kautta epäsuora metabotrooppisten prosessi. Ne ovat jäseniä ryhmästä, C-ryhmän ja G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien , tai GPCR: ien. Kuten kaikki glutamaatin reseptorit , mGluR sitoutuvat glutamaatin , aminohappo , joka toimii eksitatorinen välittäjäaine .

Toiminto ja rakenne

MGluR: t suorittavat erilaisia ​​toimintoja keskus- ja ääreishermostossa: Esimerkiksi he osallistuvat oppimiseen , muistiin , ahdistukseen ja kivun havaitsemiseen . Niitä esiintyy ennen ja postsynaptisiin neuronien on synapseissa ja hippokampuksessa , pikkuaivoissa , ja aivokuori , sekä muita osia aivojen ja perifeerisissä kudoksissa.

Kuten muillakin metabotrooppisilla reseptoreilla , mGluR -proteiineilla on seitsemän solukalvon kattavaa transmembraanista domeenia . Toisin kuin ionotrooppiset reseptorit , metabotrooppiset glutamaattireseptorit eivät ole ionikanavia . Sen sijaan ne aktivoivat biokemiallisia kaskadeja , mikä johtaa muiden proteiinien, kuten ionikanavien , muuttumiseen . Tämä voi johtaa muutoksiin synapsi n ärtyvyyttä , esimerkiksi presynaptisen inhibitio on neurotransmission , tai modulointi ja jopa induktio postsynaptisten vastauksia.

Dimeerinen organisaatio mGluR: ien tarvitaan signalointia aiheuttama agonistit .

Luokitus

Kahdeksan erityyppistä mGluR: ää, merkitty mGluR 1 - mGluR 8 ( GRM1 - GRM8 ), on jaettu ryhmiin I, II ja III. Reseptorityypit ryhmitellään reseptorirakenteen ja fysiologisen aktiivisuuden perusteella. MGluR: t jaetaan edelleen alatyyppeihin, kuten mGluR 7a ja mGluR 7b .

Yleiskatsaus

Katsaus glutamaattireseptoreihin
Perhe Reseptorit Gene Mekanismi Toiminto Agonistit ja aktivoijat Vastustajat Synapse -sivusto
Ryhmä I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamaatti lähinnä post synaptinen
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamaatti
Ryhmä II mGluR 2 GRM2 G i /G 0 pääasiassa pre -synaptinen
mGluR 3 GRM3 G i /G 0
Ryhmä III mGluR 4 GRM4 G i /G 0 pääasiassa pre -synaptinen
mGluR 6 GRM6 G i /G 0
mGluR 7 GRM7 G i /G 0
mGluR 8 GRM8 G i /G 0

Ryhmä I

Kviskvaalihappo

MGluR-reseptorien ryhmään I, mukaan lukien mGluR 1 ja mGluR 5 , stimuloidaan voimakkaimmin eksitatorisilla aminohapon analogia L-kiskaliinihapolla . Stimuloimalla reseptoreja aiheuttaa niihin liittyvien entsyymi fosfolipaasi C hydrolysoivat fosfoinositidi fosfolipidejä , että solun solukalvon . Tämä johtaa inositoli-1,4,5-trisfosfaatin (IP3) ja diasyyliglyserolin muodostumiseen . Hydrofiilisen luonteensa vuoksi IP3 voi kulkea endoplasmisen retikulaariin , jossa se indusoi reseptoriinsa kiinnittyessään kalsiumkanavien avautumisen, mikä lisää tällä tavalla sytosolisia kalsiumpitoisuuksia. Lipofiilinen diasyyliglyseroli pysyy kalvossa ja toimii kofaktorina proteiinikinaasi C : n aktivoimiseksi .

Nämä reseptorit liittyvät myös Na + - ja K + -kanaviin . Niiden toiminta voi olla kiihottavaa, lisätä johtavuutta ja aiheuttaa enemmän glutamaattia vapautumaan presynaptisesta solusta, mutta ne lisäävät myös inhiboivia postsynaptisia potentiaaleja tai IPSP: itä. Ne voivat myös estää glutamaatin vapautumista ja moduloida jännitteestä riippuvaisia ​​kalsiumkanavia .

Ryhmän I mGluR: t, mutta eivät muut ryhmät, aktivoidaan 3,5-dihydroksifenyyliglysiinillä (DHPG), mikä on hyödyllistä kokeilijoille, koska sen avulla he voivat eristää ja tunnistaa ne.

Ryhmä II ja III

Ryhmän II reseptorit, mukaan lukien mGluR: t 2 ja 3, ja ryhmä III, mukaan lukien mGluR: t 4, 6, 7 ja 8, (joitain poikkeuksia lukuun ottamatta) estävät syklisen adenosiinimonofosfaatin tai cAMP: n muodostumisen aktivoimalla G -proteiinin, joka estää entsyymi adenylyylisyklaasi , joka muodostaa cAMP: n ATP: stä . Nämä reseptorit osallistuvat presynaptiseen estoon, eivätkä ne vaikuta itse vaikuttavan postsynaptiseen kalvopotentiaaliin. Ryhmien II ja III reseptorit vähentävät postsynaptisten potentiaalien aktiivisuutta , sekä kiihottavaa että estävää, aivokuorissa.

Kemikaalit 2- (2,3-dikarboksisyklopropyyli) glysiini (DCG-IV) ja eglumegad aktivoivat vain ryhmän II mGluR: t, kun taas 2-amino-4-fosfonobutyraatti (L-AP4) aktivoi vain ryhmän III mGluR: t. Nyt on kehitetty myös useita alatyypin selektiivisiä positiivisia allosteerisia modulaattoreita, jotka aktivoivat vain mGlu2-alatyypin, kuten bifenyyli-indanoni A.

LY-341 495 ja MGS-0039 ovat lääkkeitä, jotka toimivat selektiivisenä antagonistina ja estävät molemmat ryhmän II metabotrooppiset glutamaattireseptorit, mGluR 2 ja mGluR 3 . RO4491533 toimii mGluR 2: n ja mGluR 3: n negatiivisena allosteerisena modulaattorina .

Lokalisointi

Eri tyyppiset mGluR: t jakautuvat eri tavoin soluihin. Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa todettiin, että ryhmän I mGluR: t sijaitsevat enimmäkseen solujen postsynaptisissa osissa, kun taas ryhmät II ja III sijaitsevat enimmäkseen presynaptisissa elementeissä, vaikka niitä on havaittu sekä pre- että postsynaptisilla kalvoilla.

Lisäksi erilaisia ​​mGluR -alatyyppejä esiintyy pääasiassa kehon eri osissa. Esimerkiksi mGluR 4 sijaitsee vain aivoissa sellaisissa paikoissa kuin talamus , hypotalamus ja caudate -ydin . Kaikkien mGluR: ien paitsi mGluR 6: n uskotaan olevan olemassa hippokampuksessa ja entorinaalisessa kuorissa .

Roolit

Uskotaan, että mGluR: llä on rooli monissa eri toiminnoissa.

Muiden reseptorien modulointi

Metabotrooppisten glutamaattireseptoreiden tiedetään toimivan muiden reseptorien modulaattoreina (vaikuttavat niiden aktiivisuuteen). Esimerkiksi, ryhmän I mGluR-reseptorit tiedetään lisäävän aktiivisuutta N- metyyli- D- aspartaatti-reseptorit (NMDARs), tyyppi ionikanavan sidottu reseptori, joka on keskeinen on neurotoksinen prosessia kutsutaan eksitotoksisuus . PDZ -proteiineiksi kutsutut proteiinit ankkuroivat usein mGluR: t riittävän lähelle NMDAR: ita niiden aktiivisuuden moduloimiseksi.

On ehdotettu, että mGluR: t voivat toimia säätelevinä hermosolujen herkkyydelle eksitotoksisuudelle (tappava neurokemiallinen prosessi, johon liittyy glutamaattireseptorin yliaktivaatio) moduloimalla NMDAR -reseptoreita, jotka ovat eniten mukana tässä prosessissa. Liiallisten määrien N -metyyli -D -aspartaattia (NMDA), NMDAR: ien selektiivistä spesifistä agonistia, on havaittu aiheuttavan enemmän vaurioita neuroneille ryhmän I mGluR -agonistien läsnä ollessa. Toisaalta ryhmän II ja III mGluR: n agonistit vähentävät NMDAR -aktiivisuutta.

Ryhmien II ja III mGluR: t pyrkivät suojaamaan neuroneja eksitotoksisuudelta mahdollisesti vähentämällä NMDAR: ien aktiivisuutta.

Metabotrooppisten glutamaattireseptoreiden uskotaan myös vaikuttavan dopaminergiseen ja adrenergiseen neurotransmissioon.

Rooli plastisuudessa

Kuten muutkin glutamaattireseptorit , mGluR: ien on osoitettu osallistuvan synaptiseen plastisuuteen sekä neurotoksisuuteen ja neuroprotektioon.

Ne osallistuvat pitkäaikaiseen tehostumiseen ja pitkäaikaiseen masennukseen , ja ne poistetaan synaptisesta kalvosta vasteena agonistien sitoutumiseen.

Roolit sairaudessa

Koska metabotrooppiset glutamaattireseptorit osallistuvat monenlaisiin toimintoihin, niiden ilmentyminen voi vaikuttaa sairauteen. Esimerkiksi mutanttihiirillä tehdyt tutkimukset ovat viitanneet siihen, että mGluR 1 : n ilmentymisen mutaatiot voivat olla mukana tietyntyyppisten syöpien kehittymisessä. Lisäksi mGluR: ien manipulointi voi olla hyödyllistä joidenkin tilojen hoidossa. Esimerkiksi kliininen tutkimus viittasi siihen, että mGlu 2/3 -agonisti, LY354740, oli tehokas yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa . Jotkut tutkijat ovat myös ehdottaneet, että mGluR 4: n aktivointia voitaisiin käyttää Parkinsonin taudin hoitona . Viime aikoina ryhmän I mGluR: t ovat olleet osallisina Fragile X: n , eräänlaisen autismin , patogeneesissä , ja useissa tutkimuksissa testataan parhaillaan näitä reseptoreita muuntavien lääkkeiden terapeuttista potentiaalia. On myös yhä enemmän näyttöä siitä, että ryhmän II metabotrooppisilla glutamaattireseptoriagonisteilla voi olla rooli skitsofrenian hoidossa. Skitsofreniaan liittyy GABA: ta vapauttavien aivokuoren estävien interneuronien vajauksia ja synaptisia poikkeavuuksia, jotka liittyvät NMDA -reseptoritoiminnan vajaatoimintaan. Nämä estovajeet voivat heikentää aivokuoren toimintaa aivokuoren estämisen ja asynkronian kautta. Lääkkeen LY354740 (tunnetaan myös nimellä Eglumegad , mGlu 2 / 3 -agonisti ) osoitettiin heikentävän fysiologisia ja kognitiivisia poikkeavuuksia NMDA -reseptoriantagonistin ja serotonergisten hallusinogeenivaikutusten eläinten ja ihmisten tutkimuksissa , mikä tukee myöhempää kliinistä näyttöä mGluR 2 / 3 agonisti skitsofrenian hoidossa. Saman lääkkeen on osoitettu häiritsevän hypotalamuksen - aivolisäkkeen - lisämunuaisen akselia , ja tämän lääkkeen krooninen suun kautta antaminen johtaa merkittävästi alentuneisiin kortisolipitoisuuksiin konepellin makakeissa ( Macaca radiata ); akuutti LY354740 -infuusio johti merkittävään johimbiinin aiheuttaman stressivasteen heikkenemiseen näillä eläimillä. LY354740 on myös osoitettu vaikuttamaan metabotrooppisen glutamaattireseptorin 3 (GRM3) ihmisen lisämunuaisen kuoren solut , alisäätelemällä aldosteronisyntaasin , CYP11B1 , ja tuotanto adrenal steroids (eli aldosteroni ja kortisoli ).

Historia

Ensimmäinen osoitus siitä, että glutamaatti voisi indusoida suureen toiseen lähetinjärjestelmään kuuluvien molekyylien muodostumisen, oli vuonna 1985, jolloin sen osoitettiin voivan stimuloida inositolifosfaattien muodostumista . Tämän havainnon ansiosta vuonna 1987 saatiin selitys värähteleville ionisille glutamaattivasteille ja lisätodisteita metabotrooppisten glutamaattireseptorien olemassaolosta. Vuonna 1991 kloonattiin seitsemän transmembraanisen domeeniperheen ensimmäinen metabotrooppinen glutamaattireseptori. Uusimmat raportit ionotrooppisista glutamaattireseptoreista, jotka pystyvät kytkeytymään metabotrooppisiin transduktiojärjestelmiin, viittaavat siihen, että glutamaatin metabotrooppiset vasteet eivät välttämättä rajoitu seitsemään transmembraanisen alueen metabotrooppisiin glutamaattireseptoreihin.

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit