Metyylimalonihappo - Methylmalonic acidemia

Metyylimalonihappokemia
Muut nimet MMA
Metyylimalonihappo.svg
Metyylimalonihappo
Erikoisuus Endokrinologia Muokkaa tätä Wikidatassa

Metyylimalonihappoemia , jota kutsutaan myös metyylimalonihappouriaksi , on autosomaalinen resessiivinen metabolinen häiriö, joka häiritsee normaalia aminohappojen aineenvaihduntaa. Se on klassinen orgaanisen acidemian tyyppi . Tämän tilan seurauksena on kyvyttömyys sulattaa kunnolla tiettyjä rasvoja ja proteiineja, mikä puolestaan ​​johtaa myrkyllisen metyylimalonihapon tason kertymiseen veressä.

Metyylimalonihappohappo johtuu useista genotyypeistä , kaikista häiriön muodoista, jotka yleensä diagnosoidaan vastasyntyneen alkuvaiheessa ja jotka osoittavat etenevää enkefalopatiaa ja sekundaarista hyperammonemiaa . Häiriö voi johtaa kuolemaan, jos sitä ei diagnosoida tai sitä ei hoideta. On arvioitu, että tämän häiriön esiintyvyys on yksi 48 000 syntymästä, vaikka diagnosoitujen tapausten korkea kuolleisuus vaikeuttaa tarkkaa määrittämistä. Metyylimalonihappoemioita esiintyy yhtä usein etnisten rajojen yli.

Oireet ja merkit

Vaurioituneista geeneistä riippuen tämä häiriö voi aiheuttaa oireita, jotka vaihtelevat lievästä hengenvaaralliseen.

Syy

Geneettinen

Metyylimalonihappoemialla on autosomaalinen resessiivinen perintömalli .
Metyylimalonihappoa acidemia johtuu viasta vitamiini B 12 : sta riippuvainen entsyymi, metyylimalonyyli-CoA-mutaasin.

Metyylimalonihappoemian perinnölliset muodot aiheuttavat vikoja metabolisessa reitissä, jossa metyylimalonyylikoentsyymi A (CoA) muuttuu sukkinyyli-CoA : ksi metyylimalonyyli-CoA-mutaasin avulla.

Vitamiini B 12 tarvitaan myös konversio metyylimalonyyli-CoA sukkinyyli-CoA. Mutaatiot, jotka johtavat viat B-vitamiinia 12 aineenvaihduntaan tai sen kuljetuksen johtaa usein kehityksessä methylmalonic acidemia.

Tällä häiriöllä on autosomaalinen resessiivinen perintymalli, mikä tarkoittaa, että viallinen geeni sijaitsee autosomissa , ja kaksi geenikopiota - yksi kustakin vanhemmasta - on perittävä, jotta häiriö vaikuttaa. Lapsen vanhemmat, joilla on autosomaalinen resessiivinen häiriö, ovat viallisen geenin yhden kopion kantajia, mutta häiriö ei yleensä vaikuta niihin.

Ravitsemuksellinen

Vaikka ei aina ryhmitetty perinyt versioiden vakava ravitsemuksellinen puutos B-vitamiinia 12 voi myös aiheuttaa oireyhtymän samanlaiset oireet ja hoidot geneettinen methylmalonic acidemias. Metyylimalonyyli-CoA vaatii vitamiini B 12 , jolloin muodostuu sukkinyyli-CoA: ta. Kun määrä B 12 on riittämätön konversio kofaktorin metyylimalonyyli-CoA osaksi sukkinyyli-CoA: n, kertyminen käyttämättömien metyylimalonyyli-CoA lopulta johtaa metyylimalonihappoa acidemia. Tämä diagnoosi on usein käytetään indikaattorina B-vitamiinia 12 puute seerumissa .

Mekanismi

Patofysiologia

Metyylimalonihappoemiassa keho ei pysty hajottamaan aminohappoja metioniini , treoniini , isoleusiini ja valiini ; Tämän seurauksena metyylimalonihappo kertyy vereen ja kudoksiin. Tästä häiriöstä kärsiviltä puuttuvat joko toiminnalliset kopiot tai riittävät määrät yhtä tai useampaa seuraavista entsyymeistä: metyylimalonyyli-CoA-mutaasi , metyylimalonyyli-CoA-epimeraasi tai ne, jotka osallistuvat adenosyylikobalamiinin synteesiin.

Metyylimalonyyli-CoA-mutaasi

On arvioitu, että jopa 60% tapauksista on seurausta mutatoituneesta MUT- geenistä, joka koodaa proteiinimetyylimalonyyli-CoA-mutaasia. Tämä entsyymi on vastuussa edellä mainittujen aminohappojen ja rasvojen, pääasiassa kolesterolin , hajoamisen mahdollisesti myrkyllisten johdannaisten hajoamisesta , erityisesti tämä entsyymi muuttaa metyylimalonyyli-CoA: n sukkinyyli-CoA: ksi. Ilman tätä entsyymiä keholla ei ole keinoja neutraloida tai poistaa metyylimalonihappoa ja siihen liittyviä yhdisteitä. Tämän entsyymin toimintaa voivat myös heikentää MMAA- , MMAB- ja MMADHC- geenien mutaatiot, joista kukin koodaa proteiinia, jota tarvitaan metyylimalonyyli-CoA-mutaasin normaaliin toimintaan.

Metyylimalonyyli-CoA-epimeraasi

Mutaatiot MCEE- geenissä, joka koodaa metyylimalonyyli-CoA-epimeraasiproteiinia, jota kutsutaan myös metyylimalonyylirasemaasiksi, aiheuttavat häiriön paljon lievemmän muodon kuin siihen liittyvä metyylimalonyyli-CoA-mutaasivariantti. Mutaasin tavoin myös epimeraasi toimii hajottamalla samat aineet, mutta huomattavasti vähemmän kuin mutaasi. Fenotyyppiset erot puutteellisesta epimeraasin vastakohtana foglyseraattimutaasi ovat niin lieviä, ettei keskustelua lääketieteellinen yhteisö siitä, onko tämä geneettinen puutos voi pitää häiriön tai kliinisen oireyhtymän.

Adenosyylikobalamiini

Tämä kobalamiinin muoto, joka tunnetaan myös nimellä B12-vitamiini , on metyylimalonyyli-CoA-mutaasin pakollinen kofaktori . Vaikka toimiva versio entsyymin fysiologisesti normaalit tasot, jos B 12 ei voida muuntaa tämän aktiivinen muoto, mutaasi ei pysty funktio.

Eteneminen

Vaikka taudin eri vaiheita ei ole, metyylimalonihappo on etenevä tila; Tämän häiriön oireet pahenevat metyylimalonihapon pitoisuuden kasvaessa. Jos laukaisevia proteiineja ja rasvoja ei poisteta ruokavaliosta, tämä kertyminen voi johtaa korjaamattomaan munuais- tai maksavaurioon ja lopulta kuolemaan.

Diagnoosi

Yksi, ellei yleisin orgaanisen acidemian muoto, metyylimalonihappoemia ei näy syntyessä, koska oireet eivät yleensä ilmene ennen kuin proteiineja lisätään lapsen ruokavalioon. Tämän vuoksi oireet ilmenevät tyypillisesti milloin tahansa ensimmäisen elinvuoden aikana. Koska tämä häiriö voi olla vakava ja nopea, koska se voi aiheuttaa komplikaatioita diagnosoimatta, metyylimalonihappoemian seulonta sisältyy usein vastasyntyneen seulontatutkimukseen.

Koska kyvyttömyys hajottaa aminohappoja kunnolla kokonaan, proteiinin hajoamisen sivutuotteena, metyylimalonihappoyhdisteenä, esiintyy suhteettoman suuri pitoisuus kärsivien veressä ja virtsassa. Näitä epänormaaleja tasoja käytetään pääasiallisina diagnostisina kriteereinä häiriön diagnosoimiseksi. Tämä häiriö määritetään tyypillisesti virtsanäytteen tai veripaneelin avulla . Metyylimalonihappoemian esiintymistä voidaan epäillä myös CT- tai MRI -skannauksen tai ammoniakkitestin avulla, mutta nämä testit eivät missään tapauksessa ole spesifisiä ja edellyttävät kliinistä ja metabolista/korrelaatiota. Kohonnut ammoniakki- , glysiini- ja ketonipitoisuus voi myös esiintyä veressä ja virtsassa.

Tyypit

Metyylimalonihappoemialla on erilaisia ​​diagnooseja, hoitovaatimuksia ja ennusteita, jotka määräytyvät häiriön perinnöllisen muodon aiheuttavan spesifisen geneettisen mutaation mukaan. Seuraavat ovat tunnettuja genotyyppejä, jotka ovat vastuussa metyylimalonihappoemiasta:

OMIM Nimi Gene
251100 cblA -tyyppi MMAA
251110 cblB -tyyppi MMAB
277400 cblC -tyyppi MMACHC
277410 cblD -tyyppi MMADHC
277380 cblF -tyyppi LMBRD1
251000 mut tyyppi MUT

Mut-tyyppi voidaan edelleen jakaa mut0- ja mut-alatyyppeihin, ja mut0: lle on tunnusomaista metyylimalonyyli-CoA-mutaasin täydellinen puute ja vakavampia oireita ja mutaatiolle on ominaista vähentynyt mutaasiaktiivisuus.

Metyylimalonihappoemian mut-, cblB- ja cblA-versioiden on havaittu reagoivan kobalamiiniin. Mut0 on ei -reagoiva variantti.

Hoito

Ruokavalio

Tämän sairauden kaikkien muotojen hoito perustuu ensisijaisesti vähäproteiiniseen ruokavalioon ja riippuen erilaisista häiriömuunnelmista, joita henkilö kärsii, erilaisista ravintolisistä. Kaikki vaihtoehdot reagoivat karnitiinin levo -isomeeriin , koska asianomaisten aineiden virheellinen hajoaminen johtaa siihen, että potilaille kehittyy karnitiinipuutos. Karnitiini auttaa myös poistamaan asyyli-CoA: ta, jonka kertyminen on yleistä vähäproteiinisissa ruokavalioissa, muuttamalla se asyylikarnitiiniksi, joka voi erittyä virtsaan. Vaikka kaikki metyylimalonyyliasemian muodot eivät reagoi kobalamiiniin, syanokobalamiinilisäaineita käytetään usein tämän häiriön ensilinjan hoidossa. Jos yksilö osoittautuu reagoivaksi sekä kobalamiini- että karnitiinilisäaineille, voi olla mahdollista, että he voivat syödä aineita, jotka sisältävät pieniä määriä ongelmallisia aminohappoja isoleusiinia, treoniinia, metioniinia ja valiinia aiheuttamatta hyökkäystä.

Kirurginen

Äärimmäisempään hoitoon kuuluu munuaisten tai maksan siirto luovuttajalta ilman sairautta. Vieraat elimet tuottavat toiminnallisen version viallisista entsyymeistä ja sulavat metyylimalonihapon, mutta kaikki elinsiirron haitat ovat tietysti sovellettavissa tässä tilanteessa. On näyttöä siitä, että keskushermosto voi metaboloida metyylimalonyyli-CoA: ta järjestelmässä, joka on eristetty muusta kehosta. Jos näin on, elinsiirto ei välttämättä käännä metyylimalonihapon neurologisia vaikutuksia ennen elinsiirtoa tai estää aivovaurioita jatkumalla.

Ennuste

Ennuste vaihtelee tilan vakavuuden ja yksilön hoitovasteen mukaan. Ennuste on tyypillisesti parempi niille, joilla on kobalamiinille reagoivia variantteja, eikä lupaava niille, jotka kärsivät ei-kobalamiinivasteisista muunnelmista. Lievemmillä muunnelmilla esiintymistiheys väestössä on suurempi kuin vakavimmilla. Vaikka ruokavaliota muutettaisiin ja jatkuisi lääketieteellistä hoitoa, ei ehkä ole mahdollista estää neurologisia vaurioita niillä, joilla on reagoimaton acidemia. Ilman asianmukaista hoitoa tai diagnoosia ei ole harvinaista, että ensimmäinen happama hyökkäys on kohtalokas.

Näistä haasteista huolimatta, koska se tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1967, sen hoito ja sen ymmärtäminen ovat parantuneet siihen pisteeseen, että ei ole ennenkuulumatonta, että edes ne, joilla ei ole metyylimalonihappoemian hoitovaihtoehtoja, voivat saavuttaa aikuisuuden ja jopa kantaa ja synnyttää lapsia turvallisesti.

Tutkimus

Nosologinen historia

MMA: lle karakterisoitiin ensin Oberholzer et ai. vuonna 1967.

Neurologiset vaikutukset

MMA: lla voi olla tuhoisia vaikutuksia hermostoon, on raportoitu pitkään; mekanismia, jolla tämä tapahtuu, ei kuitenkaan ole koskaan määritetty. Julkaistu 15. kesäkuuta 2015, tutkimus, joka tehtiin metyylimalonihapon vaikutuksista sikiörotista eristettyihin neuroneihin in vitro -ympäristössä käyttäen neuronien kontrolliryhmää, joka oli käsitelty vaihtoehtoisella hapolla, jonka pH oli samanlainen . Nämä testit ovat viitanneet siihen, että metyylimalonihappo aiheuttaa solujen koon pienenemistä ja solujen apoptoosin nopeuden lisääntymistä konsentraatiosta riippuvaisella tavalla ja äärimmäisiä vaikutuksia havaitaan korkeammilla pitoisuuksilla. Lisäksi näiden käsiteltyjen neuronien mikrotyynyanalyysi on myös ehdottanut, että epigeneettisellä metyylimalonihapolla muuttuu 564 geenin transkriptionopeus, erityisesti apoptoosin, p53- ja MAPK -signalointireittien mukana.

Mitokondrioiden toimintahäiriö

Koska metyylimalonyyli-CoA: n muuntaminen sukkinyyli-CoA: ksi tapahtuu mitokondrioiden sisällä , mitokondrioiden toimintahäiriöitä, jotka ovat seurausta heikentyneestä elektroninsiirtoketjun toiminnasta, on pitkään epäilty MMA: n ominaisuutena. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rotamalleissa häiriöstä kärsivien rottien mitokondriot kasvavat epätavalliseen kokoon, nimeltään megamitokondriot. Näillä megamitokondrioilla näyttää myös olevan epämuodostuneita sisäisiä rakenteita ja elektronirikkauden menetys sisäisessä matriisissaan . Näissä megamitokondrioissa oli myös merkkejä hengitysketjun toiminnan heikkenemisestä, etenkin hengityskompleksissa IV, joka toimi vain noin 50%: n tehokkuudella. Samankaltaisia ​​muutoksia havaittiin maksanäytteen mitokondrioissa, jotka oli poistettu siirron aikana 5-vuotiaalta pojalta, joka kärsii MMA: sta.

Hyvänlaatuinen mut -fenotyyppi

Viimeaikaiset tapaustutkimukset useilla potilailla, jotka esittävät ei -reagoivaa mut0 -MMA: ta, jolla on spesifinen mutaatio, joka on nimetty p.P86L, ovat viitanneet siihen, että mutityyppisessä MMA: ssa voi olla edelleen alajako. Vaikka tällä hetkellä on epäselvää, johtuuko tämä spesifisestä mutaatiosta tai varhaisesta havaitsemisesta ja hoidosta, huolimatta siitä, että kobalamiinilisät eivät ole täysin vastanneet, nämä yksilöt näyttivät kehittävän suurelta osin hyvänlaatuisen ja lähes täysin oireettoman MMA -version. Huolimatta siitä, että metyylimalonihappo oli jatkuvasti kohonnut veressä ja virtsassa, nämä yksilöt näyttivät suurelta osin kehityksen kannalta normaalilta.

Merkittäviä tapauksia

  • St.Louisin pikkulapsella Ryan Stallingsilla diagnosoitiin virheellisesti etyleeniglykolimyrkytys MMA: n sijasta vuonna 1989, mikä johti hänen äitinsä Patricia Stallingsin tuomioon murhasta ja elinkautiseen vankeuteen .

Katso myös

Huomautuksia

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit