PDE5-estäjä - PDE5 inhibitor

Sildenafiilin (Viagra), prototyyppisen PDE5-estäjän, kemiallinen rakenne

Fosfodiesteraasi tyyppi 5 estäjä ( PDE5: n inhibiittorin ) on verisuonia laajentava lääke , joka toimii estämällä hajottavaa toimintaa cGMP-spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5 (PDE5) on syklisen GMP: n on sileän lihaksen epiteelisoluihin verisuonten toimittaa eri kudoksissa. Nämä lääkkeet laajeta paisuvaisen että peniksen , helpottaa erektio seksuaalisen stimulaation, ja niitä käytetään hoidossa erektiohäiriön (ED). Sildenafiili oli ensimmäinen tehokas oraalinen hoito ED: lle. Koska PDE5 on läsnä myös sileän lihaksen seinien arteriolien sisällä keuhkoihin , sildenafiili ja tadalafiili ovat FDA-hyväksyttyjä hoitoon keuhkoverenpainetauti . Vuodesta 2019 lähtien PDE5-estäjien laajemmat kardiovaskulaariset edut arvostetaan.

Lääketieteellinen käyttö

Fosfodiesteraasi-5: n (PDE5) estäjät, kuten sildenafiili (Viagra), tadalafiili (Cialis) ja vardenafiili (Levitra), on kliinisesti tarkoitettu erektiohäiriöiden hoitoon . Sildenafiili ja tadalafiili on tarkoitettu myös joidenkin keuhkoverenpainetaudin alatyyppien hoitoon , kun taas tadalafiili on lisensoitu eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon .

PDE5-estäjiä on käytetty toisen linjan hoitona vaikeissa Raynaud-ilmiön tapauksissa, kun se liittyy systeemiseen skleroosiin, European Society for Vascular Medicine -ohjeiden mukaisesti.

Sildenafiili, prototyyppinen PDE5-estäjä, löydettiin alun perin etsittäessä uutta angina pectoriksen hoitoa . Vuonna 2002 tehdyissä tutkimuksissa tutkittiin sen potentiaalia lisätä neurogeneesiä aivohalvauksen jälkeen , mutta kliinisiä todisteita aivoverisuonisairauksien hyödystä ei tällä hetkellä ole.

Vasta-aiheet

PDE5-estäjät ovat vasta-aiheisia 24 tunnin kuluessa (tai 48 tunnin kuluttua tadalafiilin kanssa) alfasalpaajien , liukoisten guanylaattisyklaasistimulaattorien tai nitraattilääkkeiden , kuten isosorbidimononitraatin tai isosorbididinitraatin, ottamisesta . Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi johtaa hengenvaaralliseen matalaan verenpaineeseen . PDE5: n estäjät ovat vasta-aiheisia myös potilaille, joilla on aiemmin ollut ei-arteriittinen etuinen iskeeminen optinen neuropatia ja perinnöllinen silmäsairaus.

Huolimatta kardiovaskulaaristen haittatapahtumien alkuvaiheesta potilailla, joille on määrätty PDE5-estäjiä, useat pitkäaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet lääkkeiden turvallisuuden sekä terveillä että sydän- ja verisuonitautitekijöillä.

Haittavaikutukset

Kaikki PDE5-estäjät ovat yleensä hyvin siedettyjä. Haittavaikutusten tai haittavaikutusten esiintyminen PDE5-estäjillä riippuu aineen annoksesta ja tyypistä. Päänsärky on hyvin yleinen haittavaikutus, jota esiintyy> 10%: lla potilaista. Muita yleisiä haittavaikutuksia ovat: huimaus, punoitus, dyspepsia , nenän tukkoisuus tai nuha. Selkäkipu ja lihassäryt ovat myös yleisempiä tadalafiilia käyttävillä potilailla.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ilmoitti vuonna 2007, että PDE5-estäjien lääketarroihin lisätään varoitus mahdollisesta äkillisestä kuulon heikkenemisestä .

Vuodesta 2007 on ollut näyttöä siitä, että PDE5: n estäjät voivat aiheuttaa optisen anteriorisen neuropatian , vaikka absoluuttinen riskin lisäys on pieni.

Lopuksi on huolta siitä, että PDE5-estäjät voivat lisätä vastasyntyneiden kuolleisuuden riskiä raskaana olevilla naisilla, ja tutkimukset, joissa tutkitaan lääkkeiden käyttöä sikiön kasvun rajoittamiseen, on keskeytetty.

Huumeiden vuorovaikutus

PDE5-estäjät metaboloituvat pääasiassa sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän, erityisesti CYP3A4: n kautta . Lääkkeiden yhteisvaikutukset potentiaalisesti muiden CYP3A4: ää estävien tai indusoivien lääkkeiden kanssa, mukaan lukien HIV-proteaasin estäjät , ketokonatsoli ja itrakonatsoli , ovat mahdollisia, vaikka samanaikaista antamista ei ole yhdistetty kummankin aineen turvallisuuden tai tehon muutoksiin. Yhdistelmä nitrovasodilaattoreiden , kuten nitroglyseriinin ja PETN: n kanssa on vasta-aiheista, koska mahdollisesti hengenvaarallista hypotensiota voi esiintyä. PDE5-estäjät eivät ole vuorovaikutuksessa synergisesti muiden verenpainelääkkeiden huumeita.

Esimerkkejä

Tadalafil STADA Pharma - T20 - 20 mg

PDE5-estäjätarina alkaa brittiläisen lääkärin ja fysiologin Henry Hyde Salterin työstä, joka huomasi vuonna 1886, että hänen astmaoireensa lievittyivät juomaan vahvan kupin kahvia. Tiedämme nyt, että tämä johtui kofeiinin , ei-selektiivisen, vaikkakin heikon, PDE5-estäjän keuhkoputkia laajentavista ominaisuuksista . Vuonna 1986 Pfizer- tutkijat Sandwichissä, Isossa-Britanniassa , aloittivat prekliinisen työn PDE5-estäjän (myöhemmin sillenafiilisitraattina ) kehittämiseksi angina pectoriksen hoitoon .

Sildenafiili , tadalafiili , vardenafiili ja avanafiili ovat tärkeimmät aineet, joita markkinoidaan maailmanlaajuisesti, vaikka mirodenafiili , udenafiili ja lodenafiili ovat saatavilla joissakin maissa. Muita aineita, joilla on heikko PDE5 inhiboivia ominaisuuksia ovat Zaprinast ja icariin .

Vaikka kaikilla PDE5-estäjillä on sama vaikutusmekanismi, jokaisella aineella on erilainen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka, jotka vaikuttavat siihen, kuinka nopeasti se vaikuttaa, kuinka kauan sen vaikutukset kestävät, ja sen sivuvaikutukset. Erityisesti, vaikka kaikki PDE5: n estäjät estävät ensisijaisesti PDE5: tä, se, missä määrin ne estävät myös muita fosfodiesteraaseja, vaikuttaa niiden sivuvaikutusten profiiliin. Esimerkiksi sildenafiili estää myös PDE6: ta, jota on silmän verkkokalvossa ; tämän reaktion uskotaan olevan vastuussa väliaikaisista visuaalisista muutoksista, joita jotkut sildenafiilia käyttävät potilaat kokevat. Samoin tadalafiili estää myös eturauhasessa olevaa PDE11 : tä, vaikka vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole raportoitu. Vaikka PDE5: n suhteen valikoivampia aineita oli kehitteillä, nämä tutkimukset on keskeytetty, mikä johtuu todennäköisesti markkinoiden kyllästymisestä lääkkeiden, joilla on laaja kardiovaskulaarinen hyöty, kuten SGLT2-estäjien ja endoteliinireseptoriantagonistien käyttöönotolla .

Siitä huolimatta PDE5-estäjiä, joita jo markkinoidaan erektiohäiriöille ja pulmonaalihypertensiolle, tutkitaan useissa olosuhteissa, kuten resistentti hypertensio , sydäninfarkti , sydämen vajaatoiminta , ajoittainen kouristus , Raynaud'n ilmiö , krooninen munuaissairaus ja diabetes mellitus, koska arvostamme enemmän heidän laajat fysiologiset ominaisuudet.

Vaikutusmekanismi

Osa vasodilataation fysiologisesta prosessista sisältää typpioksidin (NO) vapautumisen verisuonten endoteelisoluista, jotka sitten diffundoituvat läheisiin verisuonten sileisiin lihassoluihin. Siellä NO aktivoi liukoisen guanylaattisyklaasin, joka muuntaa guanosiinitrifosfaatin (GTP) sykliseksi guanosiinimonofosfaatiksi (cGMP), järjestelmän pääefektoriksi. Esimerkiksi peniksessä NO: n vapautuminen korkeilla tasoilla endoteelisoluista ja peniksen hermoista seksuaalisen stimulaation aikana johtaa corpus cavernosumin sileän verisuoniston rentoutumiseen aiheuttaen vasokongestion ja kestävän erektion.

PDE5-estäjät pidentävät cGMP: n toimintaa estämällä sen hajoamisen PDE5-entsyymillä, jota esiintyy koko kehossa. Peniksessä PDE5-estäjät voimistavat cGMP: n vaikutuksia pidentäen erektiota ja lisäämällä seksuaalista tyydytystä. PDE5-estäjät eivät kuitenkaan aiheuta erektiota ilman seksuaalista stimulaatiota.

Heidän hemodynaamisten vaikutustensa lisäksi PDE5-estäjillä on myös osoitettu olevan anti-inflammatorisia, antioksidantteja, antiproliferatiivisia ja metabolisia ominaisuuksia useissa kokeissa. Suuremmat ja pidemmän aikavälin tutkimukset ovat kuitenkin tarpeen niiden tehokkuuden ja turvallisuuden toteamiseksi verrattuna muihin lääkkeisiin muissa sairauksissa.

Katso myös

Viitteet

Lisälukemista