Palmitoyylietanoliamidi - Palmitoylethanolamide
|
|
| Nimet | |
|---|---|
|
Ensisijainen IUPAC -nimi
N- (2 -hydroksietyyli) heksadekanamidi |
|
| Muut nimet | |
| Tunnisteet | |
|
3D -malli ( JSmol )
|
|
| Lyhenteet | HERNE |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100,008,062 
|
| EY -numero | |
| KEGG | |
| MeSH | palmidrol |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox -kojelauta ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Ominaisuudet | |
| C 18 H 37 N O 2 | |
| Moolimassa | 299,499 g · mol −1 |
| Ulkomuoto | Valkoiset kiteet |
| Tiheys | 910 mg ml -1 |
| Sulamispiste | 93--98 ° C (199--208 ° F; 366--371 K) |
| loki P | 5,796 |
| Vaarat | |
| Leimahduspiste | 323,9 ° C (615,0 ° F; 597,0 K) |
| Liittyvät yhdisteet | |
|
Liittyvät yhdisteet
|
|
|
Ellei toisin mainita, tiedot on annettu materiaaleista niiden normaalitilassa (25 ° C: ssa, 100 kPa). |
|
 tarkistaa ( mikä on ?)
  |
|
| Infobox -viitteet | |
Palmitoyylietanoliamidi ( PEA ) on endogeeninen rasvahappoamidi , joka kuuluu ydintekijäagonistien luokkaan. PEA: ta on tutkittu in vitro ja in vivo -järjestelmissä käyttäen eksogeenisesti lisättyä tai annosteltua yhdistettä; on näyttöä siitä, että se sitoutuu ydinreseptoriin, jonka kautta sillä on erilaisia biologisia vaikutuksia, joista osa liittyy krooniseen tulehdukseen ja kipuun.
PEA: n päätavoitteeksi ehdotetaan peroksisomiproliferaattorin aktivoimaa alfa-reseptoria (PPAR-a). PEA: lla on myös affiniteetti kannabinoidimaisiin G-kytkettyihin reseptoreihin GPR55 ja GPR119 . PEA: ta ei voida ehdottomasti pitää klassisena endokannabinoidina, koska siitä puuttuu affiniteetti kannabinoidireseptoreihin CB1 ja CB2 . Kuitenkin, ensisijainen tutkimus tukee johtopäätöstä, jonka läsnäolo PEA (tai muita rakenteellisesti läheisiä N-acylethanolamines ) parantaa anandamidia aktiivisuuden toimesta " entourage vaikutus ".
Jotkut ensisijaiset tutkimusraportit tukevat johtopäätöstä, että PEA -tasot muuttuvat ja että endokannabinoidijärjestelmä (ECS) on "epätasapainossa" akuutin ja kroonisen tulehduksen yhteydessä. Ensisijainen tutkimusartikkeli on esimerkiksi raportoinut, että kannabinoidireseptoreiden ja niiden endogeenisten ligandien sääntelyn purkaminen seuraa β-amyloidin aiheuttaman neuroinflammaation kehittymistä ja etenemistä.
Joissakin ensisijaisissa tutkimuksissa PEA: lla on osoitettu olevan anti-inflammatorisia , antisepsiivisiä , neuroprotektiivisia ja antikonvulsanttisia ominaisuuksia.
Varhaiset ja viimeaikaiset tutkimukset
Palmitoyylietanoliamidi löydettiin vuonna 1957. Indikaatiot sen käytöstä tulehdusta ja kipua lievittävänä aineena ovat ennen vuotta 1980. Tuona vuonna tutkijat kuvailivat, mitä he kutsuivat "N- (2-hydroksietyyli) -palmitamidiksi" luonnollisena tulehdusta ehkäisevänä aineena, toteamalla: "Olemme onnistuneet eristämään kiteisen tulehdusta estävän tekijän soijapavun lesitiinistä ja tunnistamaan sen ( S )-(2-hydroksietyyli) -palmitamidiksi. Yhdiste eristettiin myös munankeltuaisen fosfolipidijakeesta ja heksaanista uutetusta maapähkinäateria. "
Vuonna 1975 tšekkiläiset lääkärit kuvasivat nivelkipua koskevan kliinisen tutkimuksen tuloksia, joissa testattiin aspiriinin kipua lievittävää vaikutusta PEA : han verrattuna. Molempien lääkkeiden kerrottiin tehostavan nivelten liikkeitä ja vähentävän kipua. 1970 lääkkeen valmistaja SPOFA Tšekkoslovakiaan käyttöön Impulsin , tabletin annos PEA, hoitoon ja ennaltaehkäisyyn influenssan ja muiden hengityselinten infektiot. Espanjassa Almirall esitteli Palmidrolin tabletti- ja suspensiomuodoissa vuonna 1976 samojen käyttöaiheiden vuoksi.
1990 -luvun puolivälissä kuvattiin anandamidin ja PEA: n suhdetta ; Levi-Montalcini ja työtoverit osoittivat kahdelle molekyylille herkkien syöttösolureseptorien ilmentymisen . Tänä aikana syntyi enemmän tietoa endogeenisten rasvahappojohdannaisten toiminnoista, ja yhdisteitä, kuten oleamidia , palmitoyylietanoliamidia, 2-lineoyyliglyserolia ja 2-palmitoyyliglyserolia, tutkittiin niiden kyvyn osalta moduloida kipua herkkyyttä ja tulehdusta sen mukaan, mitä tuolloin pidettiin olla endokannabinoidien signalointireitti. Huhtikuussa 2021 kiinalainen lääkevalmistaja Cofttek esitteli PEA: n massatuotannon.
Ensisijaiset raportit ovat myös esittäneet todisteita siitä, että PEA alentaa hyperaktiivisia syöttösoluja annoksesta riippuvaisella tavalla ja että se voi myös lievittää kipukäyttäytymistä, jota hiirikipumallit aiheuttavat. PEA: lla ja siihen liittyvillä yhdisteillä, kuten anandamidilla, näyttää myös olevan synergistisiä vaikutuksia kivun ja analgesian malleissa.
Eläinmallit
PEA näyttää olevan lupaava useissa eläinmalleissa; tutkijat ovat pystyneet osoittamaan merkityksellistä kliinistä tehokkuutta erilaisissa sairauksissa, multippeliskleroosista neuropaattiseen kipuun.
Hiiren pakkouintitestissä , palmitoylethanolamide oli verrattavissa fluoksetiinia varten masennukseen . Italialainen tutkimus julkaistiin vuonna 2011 todettiin, että PEA vähensi nosti silmänpaine on glaukooma . Selkärangan traumamallissa PEA vähensi neurologista vajausta vähentämällä syöttösolujen tunkeutumista ja aktivoitumista. PEA tässä mallissa myös vähensi mikroglia- ja astrosyyttien aktivaatiota . Sen toiminta tulehduksen estäjänä torjuu beeta-amyloidipeptidin aiheuttamaa reaktiivista astroglioosia neurodegeneraation kannalta merkityksellisessä mallissa, luultavasti PPAR-α -mekanismin kautta. Aivohalvauksen ja muiden keskushermoston traumamalleissa PEA: lla oli neuroprotektiivisia ominaisuuksia.
Kroonisen kivun ja tulehduksen eläinmallit
Krooninen kipu ja neuropaattinen kipu ovat merkkejä siitä, että klinikalla on suuri tyydyttämätön tarve. PEA on testattu useissa eläinmalleissa kroonisen ja neuropaattisen kivun varalta. Koska kannabinoidit, kuten THC , ovat osoittautuneet tehokkaiksi neuropaattisissa kiputiloissa. PEA: n analgeettiset ja antihyperalgeettiset vaikutukset kahdessa akuutin ja jatkuvan kivun mallissa näyttivät selittyvän ainakin osittain de novo neurosteroidisynteesin kautta . Kroonisessa granulomatoottisessa kipu- ja tulehdusmallissa PEA voisi estää hermojen muodostumisen ja itämisen, mekaanisen allodynian ja PEA esti selkäjuuren gangliaation aktivoitumisen, mikä on tunnusmerkki neuropaattisen kivun lopettamiselle. PEA: n vaikutusmekanismi kipua lievittävänä ja anti-inflammatorisena molekyylinä perustuu todennäköisesti eri näkökohtiin. PEA estää sekä esimuodostettujen että vasta syntetisoitujen syöttösolujen välittäjien, kuten histamiinin ja TNF-alfa, vapautumisen . PEA ja sen analoginen adelmidroli (atselaiinihapon di-amidijohdannainen) voivat molemmat säätää syöttösoluja alaspäin. PEA vähentää syklo-oksigenaasi-2: n (COX-2) ja indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS) ilmentymistä ja estää IkB-alfa-hajoamista ja p65 NF-kappaB -ydinsiirtoa , jälkimmäinen liittyy PEA: han endogeenisenä PPAR-alfa-agonistina. Vuonna 2012 kävi selväksi, että PEA voi myös vähentää reperfuusiovaurioita ja sokin kielteisiä vaikutuksia erilaisiin tulosparametreihin, kuten munuaisten vajaatoimintaan, iskeemiseen vammaan ja tulehdukseen, todennäköisesti PPAR-alfa-reitin kautta. Reperfuusio- ja tulehdusmarkkereista mitattu PEA voisi vähentää NF-κBp65: n kreatiniinin, γGT: n, ASAT: n ja ytimen translokaation lisääntymistä; munuaisten MPO -aktiivisuus ja MDA -tasot, nitrotyrosiini, PAR- ja adheesiomolekyylien ilmentyminen, mastosolujen soluttautuminen ja aktivoituminen sekä apoptoosi.
Biologisia vasteita PEA-annosteluun eläinmalleissa ja ihmisissä tutkitaan sen osallistuessa korjausmekanismiin, joka liittyy potilaan kroonisen tulehduksen ja kroonisen kivun hoitoon. Viskeraalisen kivun ( virtsarakon tulehdus ) mallissa PEA pystyi vaimentamaan virtsarakon tulehduksen aiheuttamaa visko-viskeraalista hyperrefleksia, mikä on yksi syy siihen, miksi PEA: ta tutkitaan tällä hetkellä kivuliaan virtsarakon oireyhtymän yhteydessä. Toisessa virtsarakon kivun mallissa, tärpätin aiheuttama virtsarakon tulehdus rotalla, PEA myös heikensi mainittua hyperalgesiaa annoksesta riippuvaisella tavalla. Krooninen lantionkipu potilailla näyttää reagoivan myönteisesti PEA -hoitoon.
Aktiivisuus ei-hermosoluissa
PEA: lla, N -asyylietanoliamiinina , on fysikaalis -kemialliset ominaisuudet, jotka ovat verrattavissa anandamidiin , ja vaikka se ei ole pelkästään endokannabinoidi, sitä tutkitaan usein yhdessä anandamidin kanssa, koska niiden synteettiset ja metaboliset reitit ovat päällekkäisiä. N -asyylietanoliamiinit, kuten PEA, toimivat usein signalointimolekyyleinä, aktivoivat reseptoreita ja säätelevät erilaisia fysiologisia toimintoja. PEA: n tiedetään aktivoivan solunsisäisiä, ydin- ja kalvoon liittyviä reseptoreita ja säätelevän monia fysiologisia toimintoja, jotka liittyvät tulehdukselliseen kaskadiin ja krooniseen kipuun. Endokannabinoidilipidit, kuten PEA, ovat laajalti jakautuneita luonnossa, erilaisissa kasvien, selkärangattomien ja nisäkkäiden kudoksissa.
PEA: n toimintamekanismia kuvataan joskus nimellä Autacoid Local Injury Antagonism (lyhenne ALIA), ja PEA tässä nimikkeistössä on ALIAmide . Levi-Montalcini ja työtoverit esittivät vuonna 1993 todisteita siitä, että N-asyylietanoliamiinityyppiset lipidiamidit, kuten PEA, ovat potentiaalisia prototyyppejä luonnossa esiintyvistä molekyyleistä, jotka kykenevät muokkaamaan syöttösolujen aktivaatiota, ja hänen ryhmänsä käytti tässä raportissa lyhennettä ALIA. Autocoid on säätelevä molekyyli, paikallisesti tuotettua. ALIAmide on autocoidi, joka syntetisoidaan tarvittaessa vamman vuoksi ja toimii paikallisesti torjumaan tällaista patologiaa. pian Levi-Montalcinin läpimurtopaperin jälkeen syöttösolu näytti olevan tärkeä kohde PEA: n tulehdusta ehkäisevälle toiminnalle. Vuodesta 1993 lähtien on julkaistu vähintään 25 artikkelia PEA: n erilaisista vaikutuksista syöttösoluihin. Näitä soluja esiintyy usein aistinvaraisten hermopäätteiden läheisyydessä, ja niiden degranulaatio voi parantaa nosiseptiivistä signaalia, minkä vuoksi perifeeristen syöttösolujen katsotaan olevan tulehdusta edistäviä ja nosiseptiivisiä. PEA: n toimintaa pidetään tällä hetkellä uutena keinona neuropaattisen kivun ja siihen liittyvien häiriöiden hoidossa, jotka perustuvat glia- ja glia-solujen yliaktiivisuuteen, kuten diabetekseen ja glaukoomaan. Microglia on avainasemassa ilmiöiden lopettamisessa ja keskusherkistymisessä.
Kliininen merkitys
PEA: n oraalisen annostelun vaikutuksia on tutkittu ihmisillä, ja niihin kuuluu kliinisiä kokeita erilaisille kiputiloille, tulehduksellisille ja kipuoireyhtymille. Päivittäiset annokset vaihtelevat 300-1200 mg vuorokaudessa. Vuonna 2017 tehdyssä systemaattisessa meta-analyysissä, joka sisälsi 10 tutkimusta, mukaan lukien tiedot 786 potilaalta, jotka saivat PEA: ta kipuun liittyvistä käyttöaiheista ja 512 kontrollia, PEA: n havaittiin liittyvän kivun vähenemiseen merkittävästi enemmän kuin kontrolleissa havaittu ( P <0,001). Positiivisia vaikutuksia on havaittu myös ihosovelluksissa, erityisesti atooppista ihottumaa, joka saattaa liittyä PPAR -alfa -aktivaatioon.
Vuonna 2015 tehdyssä kaksoissokkoutetun lumelääkekontrolloidun PEA -tutkimuksen iskiaskivussa hoitoon tarvittavat numerot olivat 1,5. Sen positiivinen vaikutus krooniseen kipuun ja tulehdustiloihin, kuten atooppiseen ihottumaan, näyttää johtuvan pääasiassa PPAR -alfa -aktivoinnista. Vuodesta 2012 lähtien on julkaistu useita uusia kokeita, joista glaukoomaa koskevia tutkimuksia. PEA näyttää myös olevan yksi syy kipuherkkyyden vähenemiseen urheilun aikana ja sen jälkeen, verrattavissa endogeenisiin opiaatteihin (endorfiineihin).
Kliinisestä näkökulmasta tärkeimmät ja lupaavimmat indikaatiot PEA: lle liittyvät neuropaattisiin ja kroonisiin kiputiloihin, kuten diabeettiseen neuropaattiseen kipuun, iskiaskipuun, CRPS: iin, lantion kipuun ja neuropaattiseen kipuun. Vuonna sokkokokeiden raportoitu konferenssissa menettelyssä, kärsivien kivun nivelkalvontulehduksen tai TMJ nivelrikon (N = 25, yhteensä) jaettiin satunnaisesti PEA tai ibuprofeeni ryhmien kaksi viikkoa; kahden viikon kuluttua raportoitu kivun väheneminen oli merkittävästi suurempi PEA-hoidetulla ryhmällä, samoin parannetun närästystoiminnon vuoksi. Vuonna 2012 20 potilaalla, jotka kärsivät talidomidin ja bortetsomibin aiheuttamasta neuropatiasta, raportoitiin parantuneen hermoston toimintaa ja vähemmän kipua kahden kuukauden PEA-hoidon jälkeen. Kirjoittajat huomauttivat, että vaikka lumelääkkeellä voi olla rooli raportoidussa kivunlievityksessä, muutokset neurofysiologisissa mittauksissa osoittivat selvästi, että PEA: lla oli positiivinen vaikutus myelinoituihin kuituryhmiin. Kuusitoista miestä ja neljätoista naista kärsivät kahdesta päätyypistä neuropaattisesta kivusta, jotka eivät siedä kipulääkettä-perifeerinen diabeettinen neuropatia (4 miestä, 7 naista) tai postherpeettinen neuralgia (12 miestä, 7 naista)-joiden oireet kattoivat kahdeksan kipukategoriaa ("polttaminen") "," osteoarticular "," piercing "jne.), jotka olivat aiemmin saaneet pregabaliinihoitoa, siirrettiin PEA: han, minkä jälkeen pregabaliinihoito aloitettiin vähitellen uudelleen; kaikki vastasivat hyvin 45 päivän kuluttua ja osoittivat kiputulosten pienenevän merkittävästi (ilman lääkkeiden yhteisvaikutuksia).
Vuonna 2013 julkaistiin metarevisio PEA: n kliinisestä tehokkuudesta ja turvallisuudesta flunssan ja influenssan hoidossa.Se perustuu kuuden kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun, satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen raportteihin , joissa käsiteltiin PEA: n ehdotettuja tulehdusta ja retinoprotektiivisia vaikutuksia.
Vuonna 2019 rasvahappoamidien, kuten PEA: n, arakidonoyylietanoliamidin ja oleoyylietanoliamidin , huomattava lisääntyminen havaittiin skotlantilaisella naisella, jolla oli aiemmin dokumentoimaton synnynnäinen kipuherkkyys . Tämän havaittiin olevan seurausta yhdistelmä hypomorfisia yhden nukleotidin polymorfismi on rasvahapon kosamiiniamidihydrolaasi (FAAH) ohella mutaatio pseudogeenin , FAAH-OUT . Pseudogeenin katsottiin aiemmin olevan koodaamaton DNA , FAAH-OUT: n havaittiin pystyvän muuntamaan FAAH: n ilmentymistä, mikä tekee siitä mahdollisen tulevan kohteen uudelle analgesialle/anksiolyyttiselle lääkekehitykselle.
Vuonna 2020 PEA: ta on ehdotettu lääkkeeksi, joka voi osoittautua hyödylliseksi SARS-CoV-2-infektion aiheuttaman keuhkotulehduksen hoidossa. FSD Pharma-niminen lääkeyhtiö on sisällyttänyt PEA: n vaiheen 1 kliiniseen tutkimukseen nimellä FSD-201, ja sillä on FDA: n hyväksyntä edetä vaiheeseen 2a tälle käyttöaiheelle.
Aineenvaihdunta
PEA: n metaboloivat soluentsyymit rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) ja N-asyylietanoliamiinihappoamidihydrolaasi (NAAA), joista jälkimmäisellä on enemmän spesifisyyttä PEA: han verrattuna muihin rasvahappoamideihin.
Turvallisuus
PEA: ta pidetään yleensä turvallisena, eikä sillä ole haittavaikutuksia (ADR) tai lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Vuonna 2016 tehdyssä tutkimuksessa, jossa arvioitiin turvallisuusväitteitä kuudessatoista kliinisessä tutkimuksessa, kuudessa tapauskertomuksessa/pilottitutkimuksessa ja meta -analyysissä PEA: sta kipulääkkeenä, pääteltiin, että jopa 49 päivän hoitojaksojen ajan kliiniset tiedot väittivät vakavien haittavaikutusten esiintyvyyden 1/ 200 tai enemmän. Vuoden 2016 yhdistetyssä meta-analyysissä, johon osallistui kaksitoista tutkimusta, todettiin, että vakavia haittavaikutuksia ei rekisteröity ja/tai raportoitu. Yhteisvaikutuksia PEA: n kanssa ei ole raportoitu. Mekanisminsa perusteella PEA: n voidaan katsoa olevan vuorovaikutuksessa muiden PPAR-a-agonistien kanssa, joita käytetään korkeiden triglyseridien hoitoon; tämä on vahvistamaton.
Viitteet
Lue lisää
- Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, Fowler CJ (maaliskuu 2002). "Palmitoyylietanoliamidiperhe: uusi anti-inflammatoristen aineiden luokka?". Nykyinen lääkekemia . 9 (6): 663–74. doi : 10.2174/0929867023370707 . PMID 11945130 .
- Walker JM, Krey JF, Chu CJ, Huang SM (joulukuu 2002). "Endokannabinoidit ja niihin liittyvät rasvahappojohdannaiset kipumodulaatiossa". Lipidien kemia ja fysiikka . 121 (1–2): 159–72. doi : 10.1016/S0009-3084 (02) 00152-4 . PMID 12505698 .
- Darmani NA, Izzo AA, Degenhardt B, Valenti M, Scaglione G, Capasso R, et ai. (Kesäkuu 2005). "Kannabimimeettisen yhdisteen, N-palmitoyylietanoliamiinin, osallistuminen tulehduksellisiin ja neuropaattisiin tiloihin: käytettävissä olevien prekliinisten tietojen tarkastelu ja ensimmäiset ihmistutkimukset". Neurofarmakologia . 48 (8): 1154–63. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.01.001 . PMID 15910891 . S2CID 14828175 .
- O'Sullivan SE (marraskuu 2007). "Kannabinoidit muuttuvat ydinaseiksi: todisteita peroksisomiproliferaattorin aktivoimien reseptorien aktivoinnista" . British Journal of Pharmacology . 152 (5): 576–82. doi : 10.1038/sj.bjp.0707423 . PMC 2190029 . PMID 17704824 .
- Godlewski G, Offertáler L, Wagner JA, Kunos G (syyskuu 2009). "Asyylietanoliamidien reseptorit-GPR55 ja GPR119" . Prostaglandiinit ja muut lipidivälittäjät . 89 (3–4): 105–11. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2009.07.001 . PMC 2751869 . PMID 19615459 .
- Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF (2013). "Palmitoyylietanoliamidi: luonnollinen kehon oma tulehduskipulääke, tehokas ja turvallinen influenssaa ja kylmää vastaan" . International Journal of Inflammation . 2013 : 151028. doi : 10.1155/2013/151028 . PMC 3771453 . PMID 24066256 .
- Keppel Hesselink JM, Costagliola C, Fakhry J, Kopsky DJ (2015). "Palmitoyylietanoliamidi, luonnollinen retinoprotektantti: sen oletettu merkitys glaukooman ja diabeettisen retinopatian hoidossa" . Oftalmologian lehti . 2015 : 430596. doi : 10.1155/2015/430596 . PMC 4667059 . PMID 26664738 .
- Davis MP, Behm B, Mehta Z, Fernandez C (joulukuu 2019). "Palmitoyylietanoliamidin mahdolliset hyödyt palliaatiossa: laadullinen järjestelmällinen katsaus". American Journal of Hospice & Palliative Care . 36 (12): 1134–1154. doi : 10.1177/1049909119850807 . PMID 31113223 . S2CID 162169643 .