Philadelphian kromosomi - Philadelphia chromosome

Philadelphian kromosomi
Bcrablmet.jpg
Metafaasisolu positiivinen bcr/abl -uudelleenjärjestelylle FISH: tä käyttäen
Erikoisuus Onkologia Muokkaa tätä Wikidatassa

Philadelphia-kromosomin tai Philadelphia translokaatio ( Ph ) on geneettisen poikkeavuuden kromosomissa 22 on leukemia syövän solujen (erityisesti krooninen myelooinen leukemia (CML) solut). Tämä kromosomi on viallinen ja epätavallisen lyhyt johtuen vastavuoroisesta translokaatiosta , t (9; 22) (q34; q11), kromosomin 9 ja kromosomin 22 välisestä geneettisestä materiaalista , ja sisältää fuusiogeenin nimeltä BCR-ABL1 . Tämä geeni on kromosomin 9 ABL1 -geeni rinnakkain kromosomin 22 murtumispistejoukon alueen BCR -geenin kanssa, joka koodaa hybridiproteiinia: tyrosiinikinaasin signalointiproteiinia, joka on "aina päällä", jolloin solu jakautuu hallitsemattomasti keskeyttämällä perimän ja heikentää erilaisia ​​solusykliä sääteleviä signalointireittejä.

Tämän translokaation läsnäoloa tarvitaan CML: n diagnosoimiseksi; toisin sanoen kaikki CML-tapaukset ovat positiivisia BCR-ABL1: lle . (Joissakin tapauksissa hämmennys tapahtuu joko salaperäisellä translokaatiolla, joka on näkymätön G-kaistaisilla kromosomivalmisteilla, tai muunnelman translokaatiolla, johon liittyy toinen kromosomi tai kromosomit sekä kromosomien 9 ja 22 pitkä varsi. Muita samankaltaisia ​​mutta todella Ph-negatiivisia tiloja CML: n kaltaisia ​​myeloproliferatiivisia kasvaimia.) Philadelphia (Ph) -kromosomin läsnäolo ei kuitenkaan ole riittävän spesifinen KML: n diagnosoimiseksi, koska sitä esiintyy myös akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa (aka ALL, 25–30% aikuistapauksista ja 2– 10% pediatrisista tapauksista) ja toisinaan akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) sekä sekafenotyyppisessä akuutissa leukemiassa (MPAL).

Molekyylibiologia

Kaavio Philadelphian kromosomien muodostumisesta

Philadelphian kromosomin kromosomivika on vastavuoroinen translokaatio , jossa kahden kromosomin osat, 9 ja 22, vaihtavat paikkoja. Tuloksena on, että fuusiogeeni luodaan rinnastamalla ABL1 -geeni kromosomissa 9 (alue q34) osaan kromosomin 22 (alue q11) BCR (breakpoint cluster region) -geeniä . Tämä on vastavuoroinen translokaatio, joka luo pitkänomaisen kromosomin 9 (jota kutsutaan johdannaiskromosomiksi tai der 9: ksi ) ja katkaistun kromosomin 22 ( Philadelphian kromosomi, 22q-). Yhteisymmärryksessä kansainvälisen System for Human sytogeneettinen nimikkeistön (ISCN), tämä kromosomaalinen translokaatio on nimetty t (9; 22) (q34; q11). Symboli ABL1 on peräisin Abelsonista , leukemiaviruksen nimestä, joka kantaa samanlaista proteiinia. Symboli BCR on johdettu katkaisukohdan klusterialueesta, geenistä, joka koodaa proteiinia, joka toimii guaniinin nukleotidien vaihtokertoimena Rho GTPaasiproteiineille

Translokaatio johtaa onkogeeniseen BCR-ABL1-geenifuusioon, joka löytyy lyhyemmästä johdannaiskromosomista 22. Tämä geeni koodaa BCR-ABL1-fuusioproteiinia. Fuusion tarkasta sijainnista riippuen tämän proteiinin molekyylipaino voi vaihdella välillä 185 - 210 kDa . Näin ollen hybridi-BCR-ABL1-fuusioproteiiniin viitataan nimellä p210 tai p185.

Fuusiogeenin koodaamat kolme kliinisesti merkittävää varianttia ovat p190-, p210- ja p230 -isoformit. p190 liittyy yleensä B-solujen akuuttiin lymfoblastiseen leukemiaan (ALL), kun taas p210 liittyy yleensä krooniseen myelooiseen leukemiaan, mutta voi liittyä myös ALL: ään ja AML: ään. p230 liittyy yleensä krooniseen myelooiseen leukemiaan, johon liittyy neutrofilia ja trombosytoosi (CML-N). Lisäksi p190 -isoformi voidaan ilmaista myös p210: n silmukointimuunnoksena .

ABL1-geeni ilmentää kalvoon liittyvää proteiinia, tyrosiinikinaasia , ja BCR-ABL1-transkripti käännetään myös tyrosiinikinaasia sisältäviksi domeeneiksi sekä BCR- että ABL1-geeneistä. Tyrosiinikinaasien aktiivisuutta säännellään tyypillisesti auto-inhiboivalla tavalla, mutta BCR-ABL1-fuusigeeni koodaa proteiinia, joka on "aina päällä" tai konstitutiivisesti aktivoitu, mikä johtaa heikentyneeseen DNA: n sitoutumiseen ja säätelemättömään solujakautumiseen (eli syöpään). Tämä johtuu myristoyloidun korkkialueen korvaamisesta, joka läsnä ollessaan aiheuttaa konformaatiomuutoksen, joka tekee kinaasidomeenin inaktiiviseksi, BCR -proteiinin katkaistulla osalla. Vaikka BCR -alue ilmentää myös seriini/treoniinikinaaseja, tyrosiinikinaasitoiminto on erittäin tärkeä lääkehoidossa. Koska BCR: n N-terminaaliset Y177- ja CC-domeenit koodaavat ABL1-kinaasin konstitutiivista aktivaatiota, nämä alueet on suunnattu terapioissa BCR-ABL1-kinaasiaktiivisuuden alentamiseksi. Tyrosiinikinaasin estäjät, jotka ovat spesifisiä sellaisille domeeneille kuin CC, Y177 ja Rho (kuten imatinibi ja sunitinibi ), ovat tärkeitä lääkkeitä erilaisia ​​syöpiä vastaan, mukaan lukien KML, munuaissolukarsinooma (RCC) ja maha -suolikanavan stroomasyöpä (GIST).

Fuusioitunut BCR-ABL1- proteiini on vuorovaikutuksessa interleukiini-3-reseptorin beeta (c) -yksikön kanssa, ja sitä hillitsee SH1-domeeninsa aktivointisilmukka , joka kytkeytyy "päälle", kun se sitoutuu ATP: hen ja laukaisee alavirtareittejä. BCR-ABL1: n ABL1-tyrosiinikinaasiaktiivisuus on kohonnut verrattuna villityypin ABL1: een. Koska ABL aktivoi useita solusykliä kontrolloivia proteiineja ja entsyymejä , BCR -ABL1 -fuusion tulos on nopeuttaa solujen jakautumista. Lisäksi se estää DNA: n korjaamista aiheuttaen genomista epävakautta ja mahdollisesti aiheuttamalla pelätyn räjähdyskriisin CML: ssä.

Proliferatiiviset roolit leukemiassa

BCR-ABL1-fuusiogeeni ja Philadelphian kromosomin koodaama proteiini vaikuttavat useisiin signalointireitteihin, jotka vaikuttavat suoraan apoptoottiseen potentiaaliin, solunjakautumisnopeuteen ja solusyklin eri vaiheisiin, jotta saavutetaan CML: lle ja ALL: lle ominainen kontrolloimaton lisääntyminen.

JAK/STAT -reitti

Sytokiini- ja kasvutekijän signalointi on erityisen tärkeää myelooisten leukemiasolujen selviytymisen ja lisääntymisen kannalta luuytimen mikroympäristössä. JAK / STAT -reitin maltilliset monet näistä efektorien aktivoimalla STAT, jotka ovat transkriptiotekijöitä, joilla on kyky moduloida sytokiinin reseptoreihin ja kasvutekijät. JAK2 fosforyloi BCR-ABL-fuusioproteiinin kohdassa Y177 ja vakauttaa fuusioproteiinin vahvistamalla tuumorigeenisten solujen signalointia. JAK2 -mutaatioiden on osoitettu olevan keskeisiä myeloproliferatiivisille kasvaimille ja JAK -kinaaseilla on keskeinen rooli hematologisten pahanlaatuisten kasvainten ajamisessa (JAK -verilehti). ALL- ja CML-hoidot ovat kohdistaneet JAK2: een ja BCR-ABL: ään käyttämällä nilotinibiä ja ruksolitinibia hiirimalleissa alemman sytokiinisignaalin alentamiseksi vaimentamalla STAT3- ja STAT5-transkription aktivaatiota (appelmann et ai.). Vuorovaikutus JAK2: n ja BCR-ABL: n välillä näissä hematopoieettisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa merkitsee JAK-STAT-välitteisen sytokiinisignaloinnin tärkeää roolia Ph-kromosomin ja BCR-ABL-tyrosiinikinaasiaktiivisuuden osoittavien leukemiasolujen kasvun edistämisessä. Vaikka JAK2-polun keskeisyydestä suoraan CML: n lisääntymiseen on keskusteltu, sen rooli BCR-ABL-tyrosiinikinaasin alavirtaan vaikuttavana tekijänä on säilynyt. Vaikutukset solusykliin JAK-STATin kautta ovat suurelta osin perifeerisiä, mutta vaikuttamalla suoraan hematopoieettisen kapean ja sitä ympäröivän mikroympäristön ylläpitoon, JAK-STAT-signaloinnin BCR-ABL-ylössäätelyllä on tärkeä rooli leukemiasolujen kasvun ja jakautumisen ylläpitämisessä.

Ras/MAPK/ERK -reitti

Ras / MAPK / ERK -reitin releet signaalit ydin- transkriptiotekijöiden ja on rooli koskevat solusyklikontrollin ja erilaistumista. Ph-kromosomia sisältävissä soluissa BCR-ABL-tyrosiinikinaasi aktivoi RAS/RAF/MEK/ERK-reitin, mikä johtaa säätelemättömään solujen lisääntymiseen geenin transkription kautta ytimessä. BCR-ABL-tyrosiinikinaasi aktivoi Rasin GAB2-proteiinin fosforylaation kautta, mikä on riippuvainen Y177: n BCR: ssä sijaitsevasta fosforylaatiosta. Erityisesti Ras: n on osoitettu olevan tärkeä BCR-ABL1: n loppupään kohde CML: ssä, koska hiirimallien Ras-mutantit häiritsevät BCR-ABL1-geeniin liittyvän CML: n kehittymistä (Ras-esteen vaikutus hematopoieesiin ja BCR/ABL-leukemogeneesiin). Ras/RAF/MEK/ERK -reitti liittyy myös osteopontiinin (OPN) yliekspressioon , mikä on tärkeää hematopoieettisten kantasolujen markkinaraon ylläpitämiseksi, mikä vaikuttaa välillisesti leukemiasolujen ominaispiirteisiin. BCR-ABL-fuusiosoluilla on myös konstitutiivisesti korkeita GTP: hen sitoutuneita Ras-määriä aktivoimalla Ras-riippuvainen signalointireitti, jonka on osoitettu estävän apoptoosia BCR-ABL: n jälkeen (Cortez et ai.). Vuorovaikutukset IL-3-reseptorin kanssa myös indusoivat Ras/RAF/MEK/ERK-reitin fosforyloimaan transkriptiotekijöitä, jotka vaikuttavat solusyklin G1/S-siirtymän ohjaamiseen.

DNA: n sitoutuminen ja apoptoosi

C-Abl-geeni villityypin soluissa liittyy DNA: n sitoutumiseen, mikä vaikuttaa sellaisiin prosesseihin kuin DNA: n transkriptio, korjaus, apoptoosi ja muut solusyklin taustalla olevat prosessit. Vaikka tämän vuorovaikutuksen luonteesta on keskusteltu, on näyttöä siitä, että c-Abl fosforyloi HIPK2: n , seriini/treoniinikinaasin, vasteena DNA-vaurioille ja edistää apoptoosia normaaleissa soluissa. Sitä vastoin BCR-ABL-fuusion on osoitettu estävän apoptoosia, mutta sen vaikutus erityisesti DNA: n sitoutumiseen on epäselvä. Apoptoottisessa inhibitiossa BCR-ABL-solujen on osoitettu olevan resistenttejä lääkkeen aiheuttamalle apoptoosille, mutta niillä on myös proapoptoottinen ilmentymisprofiili lisääntyneillä p53-, p21- ja Bax-ilmentymistasoilla. Näiden pro-apoptoottisten proteiinien toiminta on kuitenkin heikentynyt, eikä apoptoosia suoriteta näissä soluissa. BCR-ABL on myös osallistunut kaspaasi 9: n ja kaspaasi 3: n prosessoinnin estämiseen, mikä lisää estävää vaikutusta. Toinen solusyklin etenemistä ja apoptoosia estävä tekijä on IKAROS -geenin deleetio, joka esiintyy> 80% Ph -kromosomipositiivisista ALL -tapauksista. IKAROS-geeni on kriittinen Pre-B-solureseptorivälitteisen solusyklin pysäyttämiselle ALL-soluissa, jotka ovat positiivisia Ph: lle.

Nimikkeistö

Philadelphian kromosomi on nimetty Ph (tai Ph ') -kromosomiksi ja se tarkoittaa lyhennettyä kromosomia 22, joka koodaa BCR-ABL-fuusiogeeniä/proteiinikinaasia. Se johtuu translokaatiosta, jota kutsutaan t (9; 22) (q34.1; q11.2) , kromosomin 9 ja kromosomin 22 välillä, ja katkoksia tapahtuu alueella (3), vyöhykkeellä (4), alakaistalla ( 1) kromosomin 9 pitkästä varresta (q) ja alueesta (1), vyöhykkeestä (1), kromosomin 22 pitkän käden (q) alikaistasta (2). Siksi kromosomien katkaisupisteet kirjoitetaan seuraavasti (9q34. 1) ja (22q11.2) vastaavasti käyttäen ISCN -standardeja.

Hoito

Tyrosiinikinaasin estäjät

Abl -kinaasidomeenin (sininen) kiderakenne kompleksissa toisen sukupolven tyrosiinikinaasi -inhibiittorin (TKI) nilotinibin kanssa (punainen)

1990-luvun lopulla lääkeyhtiö Novartis (silloin tunnettu nimellä Ciba Geigy) tunnisti STI-571: n ( imatinibi , Gleevec/Glivec) tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden suuren suorituskyvyn näytöissä . Myöhemmän vaiheen kliinisiä tutkimuksia johtaa tohtori Brian J. Druker klo Oregon Health & Science University yhteistyössä tohtori Charles Sawyersilta ja tohtori Moshe Talpaz osoittaneet, että STI-571 inhiboi leviämisen BCR- ilmentävien hematopoieettiset solut. Vaikka se ei hävittänyt CML -soluja, se rajoitti suuresti kasvainkloonin kasvua ja pienensi pelätyn " räjähdyskriisin " riskiä . Vuonna 2000 tohtori John Kuriyan määritteli mekanismin, jolla STI-571 estää Abl-kinaasidomeenia. Novartis markkinoi sitä vuonna 2001 imatinibimesylaattina (Gleevec Yhdysvalloissa, Glivec Euroopassa).

Muita farmakologisia estäjiä kehitetään, jotka ovat tehokkaampia ja/tai ovat aktiivisia kehittyviä Gleevec/Glivec-resistenttejä BCR-abl-klooneja vastaan ​​hoidetuilla potilailla. Suurin osa näistä vastustuskykyisistä klooneista on pistemutaatioita BCR-abl-kinaasissa. Uusia estäjiä ovat dasatinibi ja nilotinibi , jotka ovat merkittävästi tehokkaampia kuin imatinibi ja voivat voittaa resistenssin. Yhdistelmähoidot nilotinibin ja ruxolitnibin kanssa ovat myös osoittaneet menestystä vastustuskyvyn tukahduttamisessa kohdistamalla JAK-STAT- ja BCR-ABL-vaiheet samanaikaisesti. Pienimolekyylisiä estäjiä, kuten arseenitrioksidia ja geldanamysiinianalogeja , on myös tunnistettu BCR-ABL-kinaasin translaation alentamisessa ja proteaasin aiheuttaman hajoamisen edistämisessä.

Aksitinibin , lääkkeen, jota käytetään munuaissyövän hoitoon, on osoitettu olevan tehokas estämään Abl-kinaasiaktiivisuutta potilailla, joilla on BCR-ABL1 (T315I). T315I mutaatio fuusio geeni antaa resistenssin muille tyrosiinikinaasin estäjät, kuten imatinibi kuitenkin axitinib on onnistuneesti käytetty hoitaa potilasta ALL kuljettaa tämä mutaatio, sekä KML viljelmässä.

Lasten Ph+ ALL: n hoito tavanomaisen kemoterapian ja RTK -estäjien yhdistelmällä voi johtaa remissioon, mutta parantava potentiaali ei ole tiedossa.

Veren tai luuydinsiirrot

Potentiaalisesti parantava, mutta riskialtis, vaihtoehto lapsipotilaille Ph + ALL tai Ph + KML on luuydinsiirtoa tai napanuoran veren elinsiirron, mutta kemoterapia suosii joitakin saavuttamiseksi ensimmäinen remissio (CR1). Joillekin luuydensiirtoa vastaavalta sisaruksenluovuttajalta tai vastaavalta, etuyhteydettömältä luovuttajalta voidaan suosia, kun remissio saavutetaan.

Napanuoraverestä elinsiirron suosii joitakin kun 10/10 luuytimen ottelu ei ole saatavilla, ja napanuoraverestä elinsiirtoa voi olla joitakin etuja, mukaan lukien vähentänyt siirre-täsairaus (GVHD), joka on yleinen ja merkittävä komplikaatio elinsiirrosta. Johdannaisverensiirto vaatii kuitenkin joskus pidempiä aikoja siirtymiseen, mikä voi lisätä infektiosta johtuvien komplikaatioiden mahdollisuutta. Transplantaatista riippumatta elinsiirtoon liittyvä kuolleisuus ja uusiutuminen ovat mahdollisia, ja hinnat voivat muuttua hoitoprotokollien parantuessa. Jos toinen remissio (CR2) saavutetaan, sekä kemoterapia- että elinsiirtovaihtoehdot ovat mahdollisia, ja monet lääkärit haluavat siirtoa.

Historia

Philadelphia-kromosomin havaittiin ensimmäisen ja kuvattu vuonna 1959 David hungerford klo Lankenau sairaalan Institute for Cancer Research , joka fuusioitui amerikkalaisen Oncology sairaalassa vuonna 1974 luoda Fox Chase Cancer Center , yhdessä Peter Nowell päässä Pennsylvanian yliopiston School of Medicine . Hungerfordin ja Nowellin löytämä geneettinen poikkeavuus nimettiin kaupungin mukaan, jossa molemmat organisaatiot sijaitsivat.

Hungerford kirjoitti väitöskirjansa kromosomeista geneettisessä laboratoriossa silloisessa Lankenaun sairaalan tutkimuslaitoksen syöpätutkimuslaitoksessa ja havaitsi virheen leukemiapotilaiden verisoluissa olevista kromosomeista. Tämä havainto oli ensimmäinen geneettinen vika, joka liittyi tiettyyn ihmisen syöpään. Nowell oli patologi Pennsylvanian yliopistossa. Hänen yllätyksekseen heidän kromosominsa - yleensä epäselvä sotku - olivat näkyvissä erillisinä rakenteina. Etsiessään kromosomiasiantuntijaa Nowell löysi Hungerfordin paikallisesti Lankenausta. Mikroskooppisia tutkimuksia tehdessään Hungerford lisäsi havaintojaan havaitessaan, että joillakin leukemiasoluilla oli epänormaalin lyhyt kromosomi 22. Myöhemmin hänen havaitsemansa mutaatio tunnettiin Philadelphian kromosomina.

Vuonna 1973, Janet Rowley on University of Chicago tunnistaa mekanismia, jolla Philadelphia-kromosomin syntyy translokaation.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus