Fosfoinositidi -3 -kinaasi - Phosphoinositide 3-kinase
| Fosfatidyylininositoli-4,5-bisfosfaatti-3-kinaasi | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 PIK-93-estäjä (keltainen) sitoutunut gamma-alayksikköön PI3K 110.
| |||||||||
| Tunnisteet | |||||||||
| Symboli | PI3K | ||||||||
| Pfam | PF00454 | ||||||||
| InterPro | IPR000403 | ||||||||
| FIKSU | SM00146 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00710 | ||||||||
| SCOP2 | 3 gmm / SCOPe / SUFFAM | ||||||||
| OPM -superperhe | 265 | ||||||||
| OPM -proteiini | 3 ml 9 | ||||||||
| |||||||||
| Fosfoinositidi-3-kinaasi | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tunnisteet | |||||||||
| EY -nro | 2.7.1.137 | ||||||||
| CAS -nro | 115926-52-8 | ||||||||
| Tietokannat | |||||||||
| IntEnz | IntEnz -näkymä | ||||||||
| BRENDA | BRENDA -merkintä | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme -näkymä | ||||||||
| KEGG | KEGG -merkintä | ||||||||
| MetaCyc | aineenvaihduntareitti | ||||||||
| PRIAM | profiili | ||||||||
| ATE -rakenteet | RCSB PDB PDBe ATE | ||||||||
| |||||||||
Fosfoinositidi-3-kinaasit ( PI3K ), joita kutsutaan myös fosfatidylinositoli-3-kinaaseiksi , ovat entsyymiperhe, joka osallistuu solutoimintoihin, kuten solujen kasvuun, lisääntymiseen, erilaistumiseen, liikkuvuuteen, eloonjäämiseen ja solunsisäiseen kauppaan, jotka puolestaan liittyvät syöpään.
PI3K: t ovat perhe liittyvän solunsisäisen signaalin muuntimen entsyymejä, jotka kykenevät fosforyloimaan 3-asemassa hydroksyyliryhmän ryhmä inositolin rengas fosfatidyyli (Ptdlns). Reitti , jossa on onkogeeni PIK3CA ja tuumorisuppressorigeeni PTEN , liittyy syöpäkasvainten herkkyyteen insuliinille ja IGF1 : lle sekä kalorien rajoittamiseen .
Löytö
Lewis Cantley ja hänen kollegansa löysivät PI3K: t, kun he tunnistivat aiemmin tuntemattoman fosfoinositidikinaasin, joka liittyi polyooman keski -T -proteiiniin. He havaitsivat ainutlaatuisen substraattispesifisyyden ja lipidikinaasituotteiden kromatografiset ominaisuudet, mikä johti havaintoon, että tällä fosfoinositidikinaasilla oli ennennäkemätön kyky fosforyloida fosfoinositidejä inositolirenkaan 3' -asemassa. Myöhemmin Cantley ja hänen kollegansa osoittivat, että in vivo entsyymi suosii substraattina PtdIns (4,5) P2: ta, joka tuottaa uutta fosfoinositidiä PtdIns (3,4,5) P3, joka on aiemmin tunnistettu neutrofiileissä.
Luokat
PI3K -perhe on jaettu neljään eri luokkaan: luokka I , luokka II , luokka III ja luokka IV. Luokitukset perustuvat primaariseen rakenteeseen, säätelyyn ja in vitro lipidisubstraatin spesifisyyteen.
Luokka I
Luokan I PI3K-molekyylit katalysoivat fosfatidylinositoli (4,5) -bisfosfaatin (PI (4,5) P 2 ) muuttumista fosfatidyyli-inositoli (3,4,5) -trisfosfaatiksi (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo . In vitro -olosuhteissa niiden on myös osoitettu muuntavan fosfatidylinositolin (PI) fosfatidylinositoli-3-fosfaatiksi (PI3P) ja fosfatidylinositoli-4-fosfaatiksi (PI4P) fosfatidylinositoli (3,4) -bisfosfaatiksi (PI (3,4) P 2 ) , nämä reaktiot ovat voimakkaasti epäedullisia in vivo. PI3K aktivoidaan G-proteiiniin kytkeytyneillä reseptoreilla ja tyrosiinikinaasireseptoreilla .
Luokan I PI3K: t ovat heterodimeerisiä molekyylejä, jotka koostuvat säätely- ja katalyyttisestä alayksiköstä ; ne on edelleen jaettu IA- ja IB -osajoukkojen välillä sekvenssien samankaltaisuuden suhteen. Luokan IA PI3K -molekyylit koostuvat heterodimeeristä katalyyttisen p110 -alayksikön ja p85 -säätelyalayksikön välillä. P85 -säätelyalayksiköstä on viisi varianttia, nimetty p85α , p55α , p50α , p85β ja p55γ . P110 -katalyyttisestä alayksiköstä on myös kolme varianttia, jotka on nimetty katalyyttiseksi alayksiköksi p110α, β tai δ. Kolme ensimmäistä säätelyalayksikköä ovat kaikki saman geenin ( Pik3r1 ) silmukointivariantteja , ja kaksi muuta ilmentyvät muilla geeneillä (Pik3r2 ja Pik3r3, p85β ja p55γ, vastaavasti). Kaikkein voimakkaimmin ilmennyt sääntely -alayksikkö on p85α; kaikki kolme katalyyttinen alayksiköt ilmentyvät erilliset geenit ( Pik3ca , Pik3cb , ja Pik3cd varten p110a: n , p110P , ja p110b , vastaavasti). Kaksi ensimmäistä p110 -isomuotoa (α ja β) ilmentyvät kaikissa soluissa, mutta p110δ ilmentyy pääasiassa leukosyyteissä , ja on ehdotettu, että se kehittyi rinnakkain adaptiivisen immuunijärjestelmän kanssa. Sääntely p101 ja katalyyttinen p110y alayksiköt käsittävät luokan IB PI3K: t ja koodaa yksittäinen geeni kukin ( Pik3cg varten p110y ja Pik3r5 varten p101).
P85 -alayksiköt sisältävät SH2- ja SH3 -domeeneja ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833 ). SH2 -domeenit sitoutuvat ensisijaisesti fosforyloituihin tyrosiinitähteisiin aminohapposekvenssin yhteydessä YXXM.
Luokat II ja III
Luokan II ja III PI3K: t eroavat rakenteesta ja toiminnasta luokasta I. Luokan II PI3K-laitteiden erottuva piirre on C-terminaalinen C2-alue. Tästä domeenista puuttuu kriittisiä Asp -tähteitä Ca 2+: n sitoutumisen koordinoimiseksi , mikä viittaa siihen, että luokan II PI3K: t sitovat lipidejä Ca 2+ -riippumattomalla tavalla.
Luokka II sisältää kolme katalyyttistä isoformia (C2α, C2β ja C2γ), mutta toisin kuin luokat I ja III, ei sääteleviä proteiineja. Luokka II katalysoi PI (3) P: n tuotantoa PI: stä ja PI (3,4) P 2 : ta PI (4) P: stä; niiden roolista immuunisoluissa tiedetään kuitenkin vähän. PI (3,4) P 2 on kuitenkin osoitettu olevan rooli invaginaatiolla vaiheessa klatriinivälitteisessä endosytoosin. C2α ja C2β ilmentyvät kehon kautta, mutta C2γ: n ilmentyminen rajoittuu hepatosyyteihin .
Luokan III PI3K: t tuottavat PI: stä vain PI (3) P: tä, mutta ovat rakenteeltaan samankaltaisempia kuin luokka I, koska ne ovat katalyyttisen ( Vps34 ) ja säätelevän (Vps15/p150) alayksikön heterodimeerejä. Luokka III näyttää liittyvän ensisijaisesti proteiinien ja rakkuloiden kauppaan. On kuitenkin näyttöä siitä, että ne kykenevät edistämään useiden immuunisolujen kannalta tärkeiden prosessien, ei vähiten fagosytoosin, tehokkuutta .
Luokka IV
Ryhmää kauempana olevia entsyymejä kutsutaan joskus luokan IV PI3K: ksi. Se koostuu ataksia-telangiektasiasta (ATM), ataksia-telangiektasiasta ja Rad3-sukuisesta (ATR), DNA-riippuvaisesta proteiinikinaasista (DNA-PK) ja nisäkkään rapamysiinikohteesta (mTOR). Ne ovat proteiini seriini/treoniinikinaaseja.
Ihmisen geenit
| ryhmä | geeni | proteiinia | aliaksia | EY -numero |
|---|---|---|---|---|
| luokka 1 katalyyttinen | PIK3CA | PI3K, katalyyttinen, alfa -polypeptidi | p110-a | 2.7.1.153 |
| PIK3CB | PI3K, katalyyttinen, beeta -polypeptidi | p110-β | ||
| PIK3CG | PI3K, katalyyttinen, gamma -polypeptidi | p110-y | ||
| PIK3CD | PI3K, katalyyttinen, delta -polypeptidi | p110-5 | ||
| luokan 1 sääntely | PIK3R1 | PI3K, sääntely -alayksikkö 1 (alfa) | p85-a | Ei käytössä |
| PIK3R2 | PI3K, sääntely -alayksikkö 2 (beta) | p85-p | ||
| PIK3R3 | PI3K, sääntely -alayksikkö 3 (gamma) | p55-y | ||
| PIK3R4 | PI3K, sääntely -alayksikkö 4 | p150 | ||
| PIK3R5 | PI3K, sääntely -alayksikkö 5 | p101 | ||
| PIK3R6 | PI3K, sääntely -alayksikkö 6 | s87 | ||
| luokka 2 | PIK3C2A | PI3K, luokka 2, alfa -polypeptidi | PI3K-C2α | 2.7.1.154 |
| PIK3C2B | PI3K, luokka 2, beeta -polypeptidi | PI3K-C2β | ||
| PIK3C2G | PI3K, luokka 2, gamma -polypeptidi | PI3K-C2γ | ||
| luokka 3 | PIK3C3 | PI3K, luokka 3 | VPS34 | 2.7.1.137 |
Mekanismi
PI3K: iden ( PtdIns3P , PtdIns (3,4) P2 , PtdIns (3,5) P2 ja PtdIns (3,4,5) P3 ) tuottamat erilaiset 3-fosforyloidut fosfoinositidit toimivat mekanismissa, jolla valikoitu ryhmä signalointiproteiineista, jotka sisältävät PX-domeeneja , pleckstrin-homologia-domeeneja (PH-domeeneja), FYVE-domeeneja tai muita fosfoinositidejä sitovia domeeneja, rekrytoidaan eri solukalvoille.
Toiminto
PI3K: t on yhdistetty poikkeuksellisen monipuoliseen solutoimintojen ryhmään, mukaan lukien solujen kasvu, lisääntyminen, erilaistuminen, liikkuvuus, selviytyminen ja solunsisäinen kauppa. Monet näistä toiminnoista liittyvät luokan I PI3K: iden kykyyn aktivoida proteiinikinaasi B (PKB, aka Akt) kuten PI3K/AKT/mTOR -reitillä . P110b ja p110y isoformeja säätelevät eri osa immuunivasteen. PI3K: t ovat myös keskeinen osa insuliinin signalointireittiä . Siksi PI3K -signaloinnin rooli diabetes mellituksessa on suuri .
Mekanismi
Plekstriinihomologiadomeenin ja AKT sitoutuu suoraan Ptdlns (3,4,5) P3 ja PtdIns (3,4) P2 , jotka on tuotettu PI3K: t. Koska PtdIns (3,4,5) P3 ja PtdIns (3,4) P2 rajoittuvat plasmakalvoon, tämä johtaa AKT: n siirtymiseen plasmamembraaniin. Samoin fosfoinositidiriippuvainen kinaasi-1 (PDK1 tai harvoin PDPK1) sisältää myös pleckstrin-homologialuokan, joka sitoutuu suoraan PtdIns (3,4,5) P3: een ja PtdIns (3,4) P2: een aiheuttaen sen myös siirtyä plasmamembraaniin PI3K -aktivaation jälkeen. Aktivoidun PDK1: n ja AKT: n vuorovaikutus mahdollistaa AKT: n fosforyloitumisen PDK1: n kautta treoniinilla 308, mikä johtaa AKT: n osittaiseen aktivoitumiseen. AKT: n täysi aktivaatio tapahtuu, kun seriini 473 fosforyloidaan mTOR -proteiinikinaasin TORC2 -kompleksilla .
PI3K / AKT-reitin aktivaation on osoitettu vaaditaan erittäin monipuolinen joukko soluaktiivisuuksia - etenkin solujen uudiskasvua ja selviytymistä. Esimerkiksi sen osoitettiin osallistuvan astrosyyttien suojaamiseen keramidin aiheuttamalta apoptoosilta.
On tunnistettu monia muita proteiineja, joita säätelee PtdIns (3,4,5) P3, mukaan lukien Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK), yleinen reseptori fosfoinositideille 1 (GRP1) ja O-kytketty N-asetyyliglukosamiini (O-GlcNAc) ) transferaasi .
PtdIns (3,4,5) P3 aktivoi myös guaniinin nukleotidivaihtotekijät (GEF), jotka aktivoivat GTPaasi Rac1: n, mikä johtaa aktiinipolymeroitumiseen ja sytoskeletaaliseen uudelleenjärjestelyyn.
Syövät
Luokan IA PI3K p110a on mutatoitunut moniin syöpiin. Monet näistä mutaatioista saavat kinaasin olemaan aktiivisempi. Se on glioblastooman, eniten pahanlaatuisen primaarisen aivokasvaimen, mutoitunein yksittäinen kinaasi. PtdIns (3,4,5) P 3 fosfataasi PTEN että antagonisoi PI3K-signalointi on poissa monet kasvaimet. Lisäksi epidermaalinen kasvutekijäreseptori EGFR, joka toimii ylävirtaan PI3K: sta, aktivoituu mutaatiolla tai yliekspressoituu syöpään. PI3K -aktiivisuus edistää siten merkittävästi solujen transformaatiota ja syövän kehittymistä . On osoitettu, että pahanlaatuiset B -solut ylläpitävät PI3K/Akt -akselin "tonic" -aktiivisuutta sovitusproteiini GAB1: n ylössäätelyn avulla, ja tämä mahdollistaa myös B -solujen selviytymisen kohdennetusta hoidosta BCR -estäjillä.
Oppiminen ja muisti
PI3K: t ovat myös osallistuneet pitkän aikavälin tehostamiseen (LTP). Tarvitaanko niitä LTP: n ilmentämiseen tai induktioon, vielä kiistellään. Hiiren hippokampuksen CA1 -neuroneissa tietyt PI3K -molekyylit kompleksoituvat AMPA -reseptoreihin ja jakautuvat glutamatergisten synapsien postsynaptiseen tiheyteen. PI3K: t fosforyloituvat NMDA -reseptorista riippuvaisen CaMKII -aktiivisuuden perusteella, ja se helpottaa sitten AMPA -R GluR1 -yksikköjen liittämistä plasmakalvoon. Tämä viittaa siihen, että PI3K: itä tarvitaan LTP: n ilmentymiseen. Lisäksi PI3K -estäjät poistivat LTP: n ilmentymisen rotan hippokampuksen CA1: ssä, mutta eivät vaikuta sen induktioon. Erityisesti myöhäisvaiheen LTP-ilmentymisen riippuvuus PI3K: sta näyttää vähenevän ajan myötä.
Toisessa tutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että PI3K -estäjät tukahduttivat LTP: n induktion, mutta eivät ilmentymistä hiiren hippokampuksen CA1: ssä. PI3K reitti rekrytoi myös monia muita proteiineja myötävirtaan, mukaan lukien mTOR , GSK3P , ja PSD-95 . PI3K-mTOR polku johtaa fosforylaatiota p70S6K , kinaasin, joka helpottaa translaation aktiivisuutta, mikä osoittaa lisäksi, että PI3K tarvitaan proteiini-synteesi vaihe LTP induktio sijaan.
PI3K: t ovat vuorovaikutuksessa insuliinireseptorisubstraatin (IRS) kanssa säätelemään glukoosin ottoa sarjan fosforylaatiotapahtumien kautta.
PI 3-kinaasit proteiinikinaaseina
Monilla PI3K: lla näyttää olevan seriini/treoniinikinaasiaktiivisuus in vitro ; on kuitenkin epäselvää, onko tällä roolia in vivo .
Esto
Lääkkeet wortmannin ja LY294002 estävät kaikkia PI3K: ita , vaikka joillakin luokan II PI3K -perheen jäsenillä herkkyys heikkenee. Wortmannin näyttää tehokkaammin kuin LY294002 hotspot -mutaatiopaikoissa (GLU542, GLU545 ja HIS1047)
PI3K -estäjät terapeuttisina aineina
Koska wortmannin ja LY294002 ovat laaja-alaisia PI3K: iden ja useiden toisiinsa liittyvien proteiinien estäjiä korkeammilla pitoisuuksilla, ne ovat liian myrkyllisiä käytettäväksi lääkkeinä. Useat lääkeyhtiöt ovat siten kehittäneet PI3K-isoformispesifisiä estäjiä. Tammikuusta 2019 lähtien FDA on hyväksynyt kolme PI3K -estäjää rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön ihmisillä: PIK3CD -estäjä idelalisibi (heinäkuu 2014, NDA 206545 ), kaksois -PIK3CA- ja PIK3CD -estäjä kopanlisibi (syyskuu 2017, NDA 209936 ) ja kaksi PIK3CD- ja PIK3CG -estäjä duvelisib (syyskuu 2018, NDA 211155 ). Reitin yhteinen estäminen muiden reittien, kuten MAPK: n tai PIM: n kanssa, on korostettu lupaavana syövänvastaisena hoitostrategiana, joka voi olla hyödyksi monoterapeuttisesta lähestymistavasta kiertämällä kompensoivaa signalointia, hidastamalla vastustuskyvyn kehittymistä ja mahdollistamalla mahdollisesti annostelu.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et ai. (2001). "3-fosforyloitujen inositolilipidien synteesi ja toiminta". Vuosikatsaus biokemiasta . 70 : 535–602. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 . [1]
- Schild C, Wirth M, Reichert M, Schmid RM, Saur D, Schneider G (joulukuu 2009). "PI3K-signalointi ylläpitää c-myc-ilmentymistä säätelemään E2F1: n transkriptiota haimasyöpäsoluissa". Molekyylikarsinogeneesi . 48 (12): 1149–58. doi : 10.1002/mc.20569 . PMID 19603422 . S2CID 41545085 .
- Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (elokuu 2009). "Muoto ja joustavuus fosfoinositidi-3-kinaaseissa". Biokemiallisen yhdistyksen tapahtumat . 37 (Pt 4): 615–26. doi : 10.1042/BST0370615 . PMID 19614567 .
- Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (huhtikuu 2013). "MRNA -viennin säätäminen PI3 -kinaasi/AKT -signaalinsiirtoreitin avulla" . Solun molekyylibiologia . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . PMC 3623641 . PMID 23427269 .
Ulkoiset linkit
- Eukaryoottisia lineaarinen motiivi resurssi motiivi luokan MOD_PIKK_1
- Proteopedia Phosphoinositide_3 - kinaaseja rakenteen tutkimiseksi interaktiivisessa 3D-muodossa
- PI-3+kinaasi Yhdysvaltain kansallisessa lääketieteen kirjastossa Medical Subject Headings (MeSH)
- PI3K/Akt -signalointireitti
