Sitoutuminen plasman proteiineihin - Plasma protein binding

Plasman proteiineihin sitoutuminen viittaa siihen, missä määrin lääkkeet kiinnittyvät veren proteiineihin . Lääkkeen tehokkuuteen voi vaikuttaa sen sitoutumisaste. Mitä vähemmän lääke on sitoutunut, sitä tehokkaammin se voi kulkea solukalvojen läpi tai diffundoitua. Yleiset veriproteiinit, joihin lääkkeet sitoutuvat, ovat ihmisen seerumialbumiini , lipoproteiini , glykoproteiini ja a-, β- ja γ- globuliinit .

Sitova (huumeiden jakelu)

Veressä oleva lääke on kahdessa muodossa: sitoutunut ja sitoutumaton. Riippuen tietyn lääkkeen affiniteetista plasman proteiineihin, osa lääkkeestä voi sitoutua plasman proteiineihin, loput sitoutumatta. Jos proteiiniin sitoutuminen on palautuvaa, sitoutuneen ja sitoutumattoman tilan välillä on kemiallinen tasapaino siten, että:

Proteiini + lääke ⇌ Proteiini-lääke-kompleksi

Erityisesti sitoutumattomalla fraktiolla on farmakologisia vaikutuksia. Se on myös fraktio, joka voi metaboloitua ja / tai erittyä. Esimerkiksi antikoagulantin varfariinin "fraktioon sitoutunut" on 97%. Tämä tarkoittaa, että varfariinin määrä veressä 97% on sitoutunut plasman proteiineihin. Loput 3% (sitoutumaton osuus) on tosiasiallisesti aktiivinen osa, joka voidaan erittää.

Proteiiniin sitoutuminen voi vaikuttaa lääkkeen biologiseen puoliintumisaikaan . Sitoutunut osa voi toimia säiliönä tai varastona, josta lääke vapautuu hitaasti sitoutumattomana muotona. Koska sitoutumaton muoto metaboloituu ja / tai erittyy kehosta, sitoutunut fraktio vapautuu tasapainon ylläpitämiseksi.

Koska albumiini on alkaloottista, happamat ja neutraalit lääkkeet sitoutuvat ensisijaisesti albumiiniin . Jos albumiini kyllästyy, nämä lääkkeet sitoutuvat lipoproteiiniin . Emäksiset lääkkeet sitoutuvat happamaan alfa-1-happoon glykoproteiiniin . Tämä on merkittävää, koska erilaiset sairaudet voivat vaikuttaa albumiini-, alfa-1-happoglykoproteiini- ja lipoproteiinipitoisuuksiin.

Muutetun proteiinisitoutumisen vaikutus

Ainoastaan ​​lääkkeen sitoutumaton osa metaboloituu maksassa ja muissa kudoksissa. Kun lääke irtoaa proteiinista, yhä useampi lääke metaboloituu. Muutokset vapaan lääkeaineen tasoissa muuttavat jakautumistilavuutta, koska vapaa lääke voi levitä kudoksiin, mikä johtaa plasman pitoisuusprofiilin laskuun. Nopeasti metaboloituvien lääkkeiden puhdistuma riippuu maksan verenkierrosta. Lääkkeille, jotka metaboloituvat hitaasti, muutokset lääkkeen sitoutumattomassa osassa muuttavat suoraan lääkkeen puhdistumaa.

Huomaa : Yleisimmin käytetyt lääkepitoisuustasojen mittaamiseen sitoutuneen plasman mitatut sekä sitoutumattomat jakeet.

Sitoutumatonta jaetta voidaan muuttaa useilla muuttujilla, kuten lääkeaineen pitoisuus kehossa, plasman proteiinin määrä ja laatu ja muut plasman proteiineihin sitoutuvat lääkkeet. Suuremmat lääkeainepitoisuudet johtaisivat sitoutumattoman suuremman jakeen, koska plasman proteiini olisi kyllästetty lääkkeellä ja kaikki ylimääräinen lääke olisi sitoutumaton. Jos plasman proteiinin määrä vähenee (kuten kataboliassa , aliravitsemuksessa , maksasairaudessa , munuaissairaudessa ), sitoutumattomana olisi myös suurempi osuus. Lisäksi plasman proteiinin laatu voi vaikuttaa siihen, kuinka monta lääkettä sitovaa kohtaa on proteiinissa.

Huumeiden vuorovaikutus

Kahden lääkkeen samanaikainen käyttö voi toisinaan vaikuttaa sitoutumattomiin osiin. Oletetaan esimerkiksi, että lääkkeet A ja B ovat molemmat proteiineihin sitoutuneita lääkkeitä. Jos lääkettä A annetaan, se sitoutuu veren plasman proteiineihin. Jos annetaan myös lääkettä B, se voi syrjäyttää lääkkeen A proteiinista, mikä lisää lääkkeen A sitoutumatonta jaetta. Tämä voi lisätä lääkkeen A vaikutuksia, koska vain sitoutumaton osa voi osoittaa aktiivisuutta.

Huomaa, että lääkkeelle A sitoutumattoman fraktion prosentuaalinen kasvu on 100% - siten lääkkeen A farmakologinen vaikutus voi mahdollisesti kaksinkertaistua (riippuen siitä, pääsevätkö vapaat molekyylit kohteeseensa ennen kuin ne eliminoituvat metabolian tai erittymisen kautta). Tällä farmakologisen vaikutuksen muutoksella voi olla haitallisia seurauksia.

Tämä vaikutus on todellakin havaittavissa vain suljetuissa järjestelmissä, joissa käytettävissä olevien proteiinien joukko voisi mahdollisesti ylittyä lääkemolekyylien lukumäärällä. Biologiset järjestelmät, kuten ihmiset ja eläimet, ovat avoimia järjestelmiä, joissa molekyylejä voidaan hankkia, kadottaa tai jakaa uudelleen ja joissa lääkemolekyylien lukumäärä ei koskaan ylitä proteiinipoolin kapasiteettia. Lääke, joka on sitoutunut 99%: iin, tarkoittaa, että 99% lääkemolekyyleistä on sitoutunut veriproteiineihin, ei sitä, että 99% veriproteiineista on sitoutunut lääkkeeseen. Kun kaksi, hyvin proteiineihin sitoutunutta lääkettä (A ja B) lisätään samaan biologiseen järjestelmään, se johtaa aluksi pieneen lisäykseen vapaan lääkkeen A pitoisuudessa (kun lääke B työntää osan lääkkeestä A proteiineistaan). Tätä ilmaista lääkettä A on kuitenkin nyt saatavilla uudelleenjakautumiseen kehon kudoksiin ja / tai erittymiseen. Tämä tarkoittaa, että lääkeaineen kokonaismäärä järjestelmässä pienenee melko nopeasti, pitäen vapaan lääkkeen jakeen (vapaan lääkkeen pitoisuus jaettuna lääkkeen kokonaispitoisuudella) vakiona eikä tuota melkein mitään muutosta kliinisessä vaikutuksessa.

Lääkkeiden vaikutukset, jotka syrjäyttävät toisiaan ja muuttavat kliinistä vaikutusta (vaikkakin tärkeitä joissakin esimerkeissä), on yleensä yliarvioitu, ja yleinen esimerkki, jota käytetään väärin tämän vaikutuksen tärkeyden osoittamiseksi, on antikoagulantti varfariini . Varfariini on erittäin sitoutunut proteiineihin (> 95%) ja sillä on alhainen terapeuttinen indeksi . Koska alhainen terapeuttinen indeksi osoittaa, että lääkkeen käytössä on suuri myrkyllisyysriski, mahdollinen varfariinipitoisuuden nousu voi olla erittäin vaarallista ja johtaa verenvuotoon. Hevosilla on totta, että jos varfariinia ja fenyylibutatsonia annetaan samanaikaisesti, hevosella voi olla verenvuotokysymyksiä, jotka voivat olla hengenvaarallisia. Tämän selitetään usein johtuvan fenyylibutatsonin vaikutuksesta, joka poistaa varfariinin plasmaproteiinistaan, mikä lisää vapaan varfariinin pitoisuutta ja lisää sen antikoagulanttivaikutusta. Todellinen ongelma on kuitenkin se, että fenyylibutatsoni häiritsee maksan kykyä metaboloida varfariinia, joten vapaata varfariinia ei voida metaboloida kunnolla tai erittyä. Tämä johtaa vapaan varfariinin lisääntymiseen ja siitä johtuviin verenvuotokysymyksiin.

Katso myös

• Veriproteiinit
• Farmakokinetiikka

Viitteet

Lisälukemista

• Shargel, Leon (2005). Sovellettu biofarmaseuttinen ja farmakokinetiikka . New York: McGraw-Hill, lääketieteellinen pubi. Divisioona. ISBN   0-07-137550-3 .