Proteiinikinaasi B - Protein kinase B

"AKT" ohjaa tänne. Muita käyttötarkoituksia varten katso AKT (täsmennys) .
AKT1
Akt-1-inhibiittorikompleksien kiderakenne. Png
Nauha Akt-1-estäjäkompleksien kiderakenteen esitys.
Tunnisteet
Symboli AKT1
NCBI -geeni 207
HGNC 391
OMIM 164730
RefSeq NM_005163
UniProt P31749
Muut tiedot
Locus Chr. 14 q32,32-32,33
AKT2
3D0E Ribbon.png
Akt-2-inhibiittorikompleksien kiderakenne.
Tunnisteet
Symboli AKT2
NCBI -geeni 208
HGNC 392
OMIM 164731
RefSeq NM_001626
UniProt P31751
Muut tiedot
Locus Chr. 19 q13.1-13.2
AKT3
Tunnisteet
Symboli AKT3
NCBI -geeni 10000
HGNC 393
OMIM 611223
RefSeq NM_181690
UniProt Q9Y243
Muut tiedot
Locus Chr. 1 q43-44

Proteiinikinaasi B ( PKB ), joka tunnetaan myös nimellä Akt , on kolmen seriini-/treoniinispesifisen proteiinikinaasin joukon kollektiivinen nimi, joilla on keskeinen rooli useissa soluprosesseissa, kuten glukoosin aineenvaihdunta , apoptoosi , solujen lisääntyminen , transkriptio ja solu muuttoliike .

Perheenjäsenet - Isoformit

On kolme eri geeniä, jotka koodaavat proteiinikinaasi B: n isomuotoja. Näitä kolmea geeniä kutsutaan AKT1: ksi , AKT2 : ksi ja AKT3: ksi, ja ne koodaavat RAC -alfa- , beeta- ja gamma -seriini/treoniiniproteiinikinaaseja. Termit PKB ja Akt voivat viitata kaikkiin kolmeen geeniin yhdessä, mutta joskus niitä käytetään viittaamaan pelkästään PKB -alfaan ja Akt1: een.

Akt1 osallistuu solujen selviytymisreitteihin estämällä apoptoottisia prosesseja. Akt1 kykenee myös indusoimaan proteiinisynteesireittejä ja on siksi keskeinen signalointiproteiini solureiteissä, jotka johtavat luustolihasten hypertrofiaan ja yleiseen kudoskasvuun. Hiirimalli, jossa on Akt1 -geenin täydellinen deletointi, osoittaa kasvun hidastumista ja lisääntynyttä spontaania apoptoosia kudoksissa, kuten kiveksissä ja kateenkorvassa. Koska se voi estää apoptoosin ja edistää siten solujen selviytymistä, Akt1: tä on pidetty tärkeänä tekijänä monissa syöpätyypeissä. Akt1 tunnistettiin alun perin onkogeeniksi transformoivassa retroviruksessa AKT8.

Akt2 on tärkeä signalointimolekyyli insuliinin signalointireitillä . Sitä tarvitaan glukoosin kuljetuksen indusoimiseksi. Hiirellä, joka ei ole Akt1: lle normaali, mutta Akt2: lle normaali, glukoosin homeostaasi on häiriötön, mutta eläimet ovat pienempiä, mikä vastaa Akt1: n roolia kasvussa. Sitä vastoin hiirillä, joilla ei ole Akt2: ta, mutta joilla on normaali Akt1, on lievä kasvuvaje ja niillä on diabeettinen fenotyyppi ( insuliiniresistenssi ), mikä on jälleen yhdenmukaista ajatuksen kanssa, että Akt2 on spesifisempi insuliinireseptorin signalointireitille.

Akt3: n rooli on vähemmän selvä, vaikka se näyttää ilmentyvän pääasiassa aivoissa. On raportoitu, että hiirillä, joista puuttuu Akt3, on pienet aivot.

Akt -isomuotoja ekspressoidaan liikaa erilaisissa ihmisen kasvaimissa, ja genomitasolla ne monistuvat mahalaukun adenokarsinoomissa (Akt1), munasarjoissa (Akt2), haimassa (Akt2) ja rintasyövissä.

Nimi

Nimi Akt ei viittaa sen toimintaan. "Ak" Aktissa viittaa AKR -hiirikantaan, joka kehittää spontaanit kateenkorvan lymfoomat. "T" tarkoittaa " tymomaa "; kirjain lisättiin, kun transformoiva retrovirus eristettiin Ak-hiirikannasta, jota kutsuttiin nimellä "Akt-8". Kun tähän virukseen koodattu onkogeeni löydettiin, sitä kutsuttiin v-Aktiksi. Siten myöhemmin tunnistetut ihmisen analogit nimettiin vastaavasti.

Säätö

Akt1 on mukana PI3K/AKT/mTOR -reitissä ja muissa signalointireiteissä.

Sitovat fosfolipidit

Akt -proteiineilla on proteiinidomeeni, joka tunnetaan nimellä PH -domeeni, tai pleckstrin -homologia -domeeni , joka on nimetty pleckstrinin mukaan , proteiini, josta se löydettiin ensimmäisen kerran. Tämä domeeni sitoutuu fosfoinositideihin suurella affiniteetilla. Akt-proteiinien PH-domeenin tapauksessa se sitoutuu joko PIP 3: een ( fosfatidyylininositoli (3,4,5) -trisfosfaatti , PtdIns (3,4,5) P 3 ) tai PIP 2 ( fosfatidyylininositoli (3,4)) -bisfosfaatti , PtdIns (3,4) P 2 ). Tästä on hyötyä solusignaloinnin ohjaamiseen, koska D-fosforyloitu fosfoinositidi PIP 2 fosforyloituu vain entsyymiperheen, PI 3-kinaasien ( fosfoinositidi 3-kinaasi tai PI3-K) avulla, ja vasta kun ne ovat vastaanottaneet kemialliset lähettimet aloittaa kasvuprosessin. Esimerkiksi GI-proteiinikytketty reseptori tai reseptorityrosiinikinaasi , kuten insuliinireseptori, voivat aktivoida PI3-kinaaseja . Aktivoinnin jälkeen PI 3-kinaasi fosforyloi PIP 2 : n muodostaen PIP 3: n .

Fosforylaatio

Kun Akt on sijoitettu oikein kalvoon PIP3 : n sitoutumisen kautta , Akt voidaan sitten fosforyloida sen aktivoivilla kinaaseilla, fosfoinositidiriippuvaisella kinaasilla 1 ( PDPK1 treoniinilla 308 Akt1: ssä ja treoniinilla 309 Akt2: lla) ja nisäkkään rapamysiinikompleksin 2 kohteella ( mTORC2 seriinillä) 473 (Akt1) ja 474 (Akt2)), joka esiintyy korkealla tasolla syötetyssä tilassa, ensin mTORC2. mTORC2 toimii siksi toiminnallisesti kauan etsittyinä PDK2-molekyyleinä, vaikka muut molekyylit, mukaan lukien integriiniin liittyvä kinaasi (ILK) ja mitogeenin aktivoima proteiinikinaasi-aktivoitu proteiinikinaasi-2 ( MAPKAPK2 ), voivat myös toimia PDK2: na. MTORC2: n fosforylaatio stimuloi Akt -isoformien fosforylaatiota PDPK1: n avulla.

Aktivoidut Akt -isoformit voivat sitten aktivoida tai deaktivoida lukemattomia substraattejaan (esim. MTOR ) kinaasiaktiivisuutensa kautta.

Sen lisäksi, että Akt-isoformit ovat PI 3-kinaasien alavirtaan vaikuttava tekijä, ne voidaan aktivoida myös PI 3-kinaasista riippumattomalla tavalla. ACK1 tai TNK2 , ei-reseptorityrosiinikinaasi, fosforyloi Aktin tyrosiini-176-tähteessään, mikä johtaa sen aktivoitumiseen PI3-kinaasista riippumattomalla tavalla. Tutkimukset ovat viitanneet siihen, että cAMP -kohottavat aineet voivat myös aktivoida Aktin proteiinikinaasi A: n (PKA) kautta insuliinin läsnä ollessa.

O -GlcNAcylation

Akt voi olla O -GlcNAcylated mukaan OGT . Aktin O -GlcNAcylation liittyy T308 -fosforylaation vähenemiseen.

Ubikvitinaatio

Akt1 on normaalisti fosforyloitu käännösaiheen kohdassa T450, kun Akt1 käännetään. Jos Akt1 ei fosforyloidu tässä asennossa, Akt1 ei taivu oikein. T450-fosforyloimaton väärin taitettu Akt1 on ubikvitinoitu ja hajotettu proteasomin toimesta . Akt1 fosforyloituu myös kohdissa T308 ja S473 IGF-1- vasteen aikana, ja tuloksena saatu polyfosforyloitu Akt ubikvitinoituu osittain E3-ligaasin NEDD4 avulla . Suurin osa ubikvitinoidusta fosforyloidusta Akt1: stä hajoaa proteasomilla, kun taas pieni määrä fosforyloitua Akt1 siirtyy ytimeen ubikvitinaatiosta riippuvaisella tavalla sen substraatin fosforyloimiseksi. Syöpäperäinen mutantti Akt1 (E17K) on helpommin ubikvitinoitu ja fosforyloitu kuin villityyppi Akt1. Ubikvitinoitu-fosforyloitu-Akt1 (E17K) siirtyy tehokkaammin ytimeen kuin villityyppi Akt1. Tämä mekanismi voi edistää E17K-Akt1-indusoitua syöpää ihmisillä.

Lipidifosfataasit ja PIP3

PI3K-riippuvainen Akt1-aktivaatio voidaan säätää tuumorisuppressorin PTEN: n kautta , joka toimii olennaisesti edellä mainitun PI3K: n vastakohtana . PTEN toimii fosfataasina, joka defosforyloi PIP3: n takaisin PIP2: ksi . Tämä poistaa kalvon lokalisointitekijän Akt- signalointireitistä. Ilman tätä lokalisointia Akt1: n aktivoitumisnopeus laskee merkittävästi, samoin kuin kaikki loppupään reitit, jotka ovat Akt1 : stä riippuvaisia aktivoinnista.

PIP3 voidaan myös fosforyloida "5" -asennossa SHIP-inositolifosfataasiperheen SHIP1 ja SHIP2 avulla . Nämä polyfosfaatti-inositolifosfataasit defosforyloivat PIP3 : n muodostaen PIP2: n .

Proteiinifosfataasit

Fosfataasit on PHLPP perheen, PHLPP1 ja PHLPP2 on osoitettu suoraan de-fosforyloivat, ja siksi inaktivoivat, eri Akt isoformeja. PHLPP2 defosforyloi Akt1: n ja Akt3: n, kun taas PHLPP1 on spesifinen Akt2: lle ja Akt3: lle.

Toiminto

Akt-kinaasit säätelevät solujen eloonjäämistä ja aineenvaihduntaa sitomalla ja säätelemällä monia alavirtaan vaikuttavia tekijöitä , esim. Ydintekijä -KB , Bcl-2-perheen proteiinit, lysosomaalinen pääsäädin TFEB ja hiiren kaksoisminut 2 ( MDM2 ).

Solujen selviytyminen

Yleiskatsaus apoptoosiin liittyviin signaalinsiirtoreitteihin .

Akt-kinaasit voivat edistää kasvutekijän välittämää solujen selviytymistä sekä suoraan että epäsuorasti. BAD on Bcl-2- perheen pro-apoptoottinen proteiini . Akt1 voi fosforyloida BAD: n Ser136: lla, mikä saa BAD: n irrottautumaan Bcl-2/Bcl-X-kompleksista ja menettää pro-apoptoottisen toiminnon. Akt1 voi myös aktivoida NF-κB : n säätelemällä IKB-kinaasia (IKK), mikä johtaa siten selviytymistä edistävien geenien transkriptioon.

Solusykli

Akt -isomuodoilla tiedetään olevan rooli solusyklissä . Eri olosuhteissa Akt1: n aktivoinnin osoitettiin voittavan solusyklin pysäytyksen G1- ja G2 -vaiheissa. Lisäksi aktivoitu Akt1 voi mahdollistaa sellaisten solujen lisääntymisen ja selviytymisen, joilla on ollut mahdollisesti perimää vaurioittava vaikutus, ja siksi ne voivat edistää mutaatioiden hankkimista muissa geeneissä.

Aineenvaihdunta

Akt2 tarvitaan glukoosin kuljettajan 4 ( GLUT4 ) insuliinin aiheuttamaan translokaatioon plasmakalvoon . Glykogeenisyntaasikinaasi 3 ( GSK-3 ) voisi inhiboitua Aktin fosforylaatiolla, mikä johtaa glykogeenisynteesin lisääntymiseen. GSK3 on myös mukana Wnt -signalointikaskadissa, joten Akt saattaa myös olla osallisena Wnt -reitillä. Sen rooli HCV: n aiheuttamassa steatoosissa on tuntematon.

Lysosomaalinen biogeneesi ja autofagia

Akt1 säätelee TFEB: tä , joka on lysosomaalisen biogeneesin pääohjain , fosforyloimalla suoraan seriinillä 467. Fosforyloitu TFEB on suljettu pois ytimestä ja on vähemmän aktiivinen. Aktin farmakologinen esto edistää TFEB: n ytimen translokaatiota , lysosomaalista biogeneesiä ja autofagiaa .

Angiogeneesi

Akt1 on myös osallisena angiogeneesiin ja kasvaimen kehittymiseen. Vaikka Akt1: n puute hiirissä esti fysiologista angiogeneesiä, se paransi patologista angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua, jotka liittyivät ihon ja verisuonten matriisihäiriöihin.

Kliininen merkitys

Akt -proteiinit liittyvät kasvainsolujen selviytymiseen, lisääntymiseen ja invasiivisuuteen. Aktin aktivointi on myös yksi yleisimmistä muutoksista, joita havaitaan ihmisen syöpä- ja kasvainsoluissa. Kasvainsolut, joilla on jatkuvasti aktiivinen Akt, voivat riippua Aktista selviytyäkseen. Siksi Akt -proteiinien ja niiden reittien ymmärtäminen on tärkeää parempien hoitojen luomiseksi syövän ja kasvainsolujen hoitoon. Mosaiikkia aktivoiva mutaatio (n. 49G → A, s. Glu17Lys) Akt1: ssä liittyy Proteus-oireyhtymään, joka aiheuttaa ihon, sidekudoksen, aivojen ja muiden kudosten ylikasvua.

Akt -estäjät

Akt -estäjät voivat hoitaa syöpiä, kuten neuroblastoomaa . Joillekin Akt -estäjille on tehty kliinisiä tutkimuksia. Vuonna 2007 VQD-002: lla oli vaiheen I koe. Vuonna 2010 Perifosine saavutti vaiheen II. mutta se epäonnistui kolmannessa vaiheessa vuonna 2012.

Miltefosiini on hyväksytty leishmaniaasiin ja sitä tutkitaan muiden käyttöaiheiden, kuten HIV: n, osalta.

Akt1: n uskotaan nyt olevan "avain" solujen sisäänpääsylle HSV-1: llä ja HSV-2: llä (herpesvirus: suun kautta ja sukupuolielimillä). Solun sisäinen kalsiumin vapautuminen sallii herpesviruksen pääsyn; virus aktivoi Akt1: n, mikä puolestaan ​​aiheuttaa kalsiumin vapautumista. Solujen käsittely Akt -inhibiittoreilla ennen viruksen altistumista johtaa merkittävästi pienempään tartuntaan.

MK-2206 raportoi vaiheen 1 tulokset kehittyneistä kiinteistä kasvaimista vuonna 2011, ja sen jälkeen on tehty lukuisia vaiheen II tutkimuksia monenlaisista syöpätyypeistä.

Vuonna 2013 AZD5363 raportoi vaiheen I tulokset kiinteistä kasvaimista. tutkimuksella AZD5363 ja olaparibiraportointi vuonna 2016.

Ipatasertibia tutkitaan rintasyövän vaiheen II tutkimuksissa.

Akt -isoformien väheneminen voi aiheuttaa haitallisia vaikutuksia

Akt -isoformin aktivointi liittyy moniin pahanlaatuisiin kasvaimiin; kuitenkin Massachusetts General Hospitalin ja Harvardin yliopiston tutkimusryhmä havaitsi yllättäen Aktin ja yhden sen alavirtaan vaikuttavan FOXO : n vastakkaisen roolin akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML). He väittivät, että alhaisia ​​Akt-aktiivisuustasoja, jotka liittyvät kohonneisiin FOXO-pitoisuuksiin, tarvitaan leukemiaa aloittavien solujen (LIC) toiminnan ja kypsymättömän tilan ylläpitämiseksi . FOXO: t ovat aktiivisia, mikä tarkoittaa vähentynyttä Akt -aktiivisuutta, noin 40%: lla AML -potilasnäytteistä geneettisestä alatyypistä riippumatta; ja joko Aktin aktivointi tai FoxO1/3/4 -yhdisteen deleetio vähensi leukemiasolujen kasvua hiirimallissa.

Akt1: n yliaktiivisuus voi aiheuttaa haitallisia vaikutuksia

Kaksi tutkimusta osoittaa, että Akt1 on osallisena Juvenile Granulosa Cell -kasvaimissa (JGCT). Kehyksen sisäisiä päällekkäisyyksiä proteiinin pleckstrin-homology-domeenissa (PHD) havaittiin yli 60%: ssa JGCT: tä, joita esiintyi alle 15-vuotiailla tytöillä. JGCT: t ilman päällekkäisyyksiä kantoivat pistemutaatioita, jotka vaikuttivat erittäin konservoituneisiin tähteisiin. Kaksoiskappaleita kantavilla mutatoituneilla proteiineilla oli ei-villityyppinen subcellulaarinen jakauma, jossa oli merkittävä rikastuminen plasmakalvolla. Tämä johti silmiinpistävään Akt1 -aktivaation määrään, jonka osoitti vahva fosforylaatiotaso ja jota vahvistivat reportterimääritykset.

RNA-Seq: n analyysi osoitti sarjan eri tavalla ekspressoituja geenejä, jotka osallistuivat sytokiinien ja hormonien signalointiin ja solujakautumiseen liittyviin prosesseihin. Lisäanalyysit viittasivat mahdolliseen erilaistumisprosessiin ja ehdottivat, että useimmat transkriptomisista dysregulaatioista saattaisivat välittää rajoitettu joukko transkriptiotekijöitä, joita Akt1 -aktivointi häiritsee. Nämä tulokset syyttävät Akt1: n somaattisia mutaatioita tärkeimpinä todennäköisesti kuljettajatapahtumina JGCT: iden patogeneesissä.

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit