Kantasolutekijä - Stem cell factor

KITLG
Proteiini KITLG ATE 1exz.png
Käytettävissä olevat rakenteet
ATE Ortologihaku : PDBe RCSB
Tunnisteet
Aliakset KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Ulkoiset tunnukset OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GeneCards : KITLG
Ortologit
Laji Ihmisen Hiiri
Entrez

4254

17311
Ensembl

ENSG00000049130

ENSMUSG00000019966
UniProt

P21583

P20826
RefSeq (mRNA)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156
RefSeq (proteiini)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626
Sijainti (UCSC) Aikakirja 12: 88.49 - 88.58 Mb Aika 10: 100,02 - 100,1 Mb
PubMed -haku
Wikidata
Näytä/muokkaa ihmistä Näytä/muokkaa hiirtä

Kantasolutekijä (tunnetaan myös nimellä SCF , KIT-ligandi , KL tai terästekijä ) on sytokiini, joka sitoutuu c-KIT-reseptoriin ( CD117 ). SCF voi esiintyä sekä transmembraaniproteiinina että liukoisena proteiinina . Tällä sytokiinillä on tärkeä rooli hematopoieesissa (verisolujen muodostumisessa), spermatogeneesissä ja melanogeneesissä .

Tuotanto

Kantasolutekijää (SCF) koodaava geeni löytyy Sl-lokuksesta hiirillä ja kromosomista 12q22-12q24 ihmisillä. Proteiinin liukoiset ja transmembraaniset muodot muodostetaan saman RNA -transkriptin vaihtoehtoisella silmukoinnilla ,

Kuva 1: Saman RNA -transkriptin vaihtoehtoinen silmukointi tuottaa kantasolutekijän (SCF) liukoisia ja transmembraanisia muotoja.

SCF: n liukoinen muoto sisältää proteolyyttisen katkaisukohdan eksonissa 6. Katkaisu tässä kohdassa sallii proteiinin solunulkoisen osan vapautumisen. SCF: n transmembraaninen muoto muodostetaan vaihtoehtoisella silmukoinnilla, joka sulkee pois eksonin 6 (kuva 1). Molemmat SCF-muodot sitoutuvat c-KIT: ään ja ovat biologisesti aktiivisia.

Liukoista ja transmembraanista SCF: ää tuottavat fibroblastit ja endoteelisolut . Liukoisen SCF: n molekyylipaino on 18,5 KDa ja se muodostaa dimeerin. Se havaitaan normaalissa ihmisen veriseerumissa 3,3 ng/ml.

Rooli kehityksessä

SCF: llä on tärkeä rooli hematopoieesissa alkion kehityksen aikana. Sivustot, joissa hematopoieesi tapahtuu, kuten sikiön maksa ja luuydin, kaikki ilmaisevat SCF: ää. Hiiret, jotka eivät ekspressoi SCF: ää, kuolevat kohdussa vaikeasta anemiasta. Hiiret, jotka eivät ekspressoi SCF-reseptoria (c-KIT), kuolevat myös anemiaan. SCF voi toimia ohjeina, jotka ohjaavat hematopoieettisia kantasoluja (HSC) kantasolujen kapealle (mikroympäristö, jossa kantasolu asuu), ja sillä on tärkeä rooli HSC: n ylläpidossa. Ei-tappavat pistemutantit c-KIT-reseptorissa voivat aiheuttaa anemiaa, heikentää hedelmällisyyttä ja vähentää pigmentaatiota.

Kehityksen aikana SCF: n läsnäololla on myös tärkeä rooli melanosyyttien , melaniinia tuottavien ja pigmenttiä hallitsevien solujen, lokalisoinnissa . Melanogeneesissä melanoblastit kulkeutuvat hermokärjestä sopiviin paikkoihinsa orvaskedessä. Melanoblastit ilmentävät KIT -reseptoria, ja uskotaan, että SCF ohjaa nämä solut terminaalipaikkoihinsa. SCF säätelee myös täysin erilaistuneiden melanosyyttien eloonjäämistä ja lisääntymistä aikuisilla.

In spermatogeneesi , c-KIT ilmentyy alkuitusoluista, spermatogonioiden, ja alkeisfol- oosyyteissä. Se ilmentyy myös naaraiden alkukantaisissa itusoluissa. SCF ilmentyy polkuja pitkin, joita itusolut käyttävät päästäkseen lopulliseen määränpäähänsä kehossa. Se ilmaistaan ​​myös näiden solujen lopullisissa kohteissa. Kuten melanoblastit, tämä auttaa ohjaamaan solut sopiviin paikkoihin kehossa.

Rooli hematopoieesissa

SCF: llä on rooli HSC: iden säätelyssä luuytimen kantasolujen kapealla. SCF: n on osoitettu lisäävän HSC: iden eloonjäämistä in vitro ja myötävaikuttavan HSC: iden itsensä uudistumiseen ja ylläpitoon in vivo. HSC: t kaikissa kehitysvaiheissa ilmaisevat samat SCF - reseptorin tasot ( c-KIT ). Stroomaaliset solut, jotka ympäröivät HSC: itä, ovat osa kantasoluja, ja ne vapauttavat useita ligandeja, mukaan lukien SCF.

Kuva 2: Kaavio hematopoieettisesta kantasolusta (HSC) sen kapealla. Se on lähellä stroomasoluja, jotka erittävät ligandeja, kuten kantasolutekijää (SCF).

Luuytimessä HSC: t ja hematopoieettiset esisolut ovat stroomasolujen, kuten fibroblastien ja osteoblastien vieressä (kuva 2). Nämä HSC: t pysyvät kapealla kiinnittymällä ECM -proteiineihin ja itse stroomasoluihin. SCF: n on osoitettu lisäävän tarttuvuutta ja siten sillä voi olla suuri rooli sen varmistamisessa, että HSC: t pysyvät kapealla.

Pieni osa HSC -soluista poistuu säännöllisesti luuytimestä kiertoon ja palaa sitten luuytimen kapealle alueelle. Uskotaan, että SCF: n pitoisuusgradientit yhdessä kemokiini SDF-1 : n kanssa mahdollistavat HSC: iden löytää tiensä takaisin kapealle alueelle.

Aikuisilla hiirillä ACK2-anti-KIT-vasta-aineen injektio , joka sitoutuu c-Kit-reseptoriin ja inaktivoi sen, johtaa vakaviin hematopoieesiongelmiin. Se vähentää merkittävästi HSC: n ja muiden hematopoieettisten esisolujen määrää luuytimessä. Tämä viittaa siihen, että SCF: llä ja c-Kitillä on tärkeä rooli hematopoieettisessa toiminnassa aikuisena. SCF lisää myös erilaisten hematopoieettisten esisolujen, kuten megakariosyyttien esiasteiden, eloonjäämistä in vitro. Lisäksi se toimii muiden sytokiinien kanssa tukien BFU-E-, CFU-GM- ja CFU-GEMM4-pesäkkeiden kasvua. Hematopoieettisten esisolujen on myös osoitettu siirtyvän kohti korkeampaa SCF -pitoisuusgradienttia in vitro, mikä viittaa siihen, että SCF on mukana näiden solujen kemotaksissa .

Sikiön HSC: t ovat herkempiä SCF: lle kuin aikuisten HSC: t. Itse asiassa sikiön HSC: t soluviljelmässä ovat 6 kertaa herkempiä SCF: lle kuin aikuiset HSC: t perustuen pitoisuuteen, joka mahdollistaa maksimaalisen selviytymisen.

Ilmentyminen syöttösoluissa

Maston solut ovat ainoat terminaalisesti erilaistuneet hematopoieettiset solut, jotka ilmentävät c-Kit-reseptoria. Hiirillä, joilla on SCF- tai c-Kit- mutaatioita, on vakavia puutteita syöttösolujen tuotannossa, ja niillä on alle 1% syöttösolujen normaalista tasosta. Sitä vastoin SCF: n injektio lisää syöttösolujen määrää lähellä pistoskohtaa yli 100 kertaa. Lisäksi SCF edistää syöttösolujen tarttumista, siirtymistä, lisääntymistä ja selviytymistä. Se edistää myös histamiinin ja tryptaasin vapautumista, jotka ovat mukana allergisessa vasteessa.

Liukoiset ja kalvon läpäisevät muodot

Sekä liukoisen että transmembraanisen SCF: n läsnäolo vaaditaan normaalille hematopoieettiselle toiminnalle. Hiiret, jotka tuottavat liukoista SCF: ää mutta eivät transmembraanista SCF: tä, kärsivät anemiasta, ovat steriilejä ja niillä ei ole pigmentaatiota. Tämä viittaa siihen, että transmembraanisella SCF: llä on erityinen rooli in vivo, joka on erillään liukoisesta SCF: stä.

c-KIT-reseptori

Pääartikkeli: CD117
Kuva 3: c-Kit-ekspressio hematopoieettisissa soluissa

SCF sitoutuu c-KIT-reseptoriin (CD 117), joka on reseptorityrosiinikinaasi . c-Kit ilmentyy HSC: issä, syöttösoluissa, melanosyyteissä ja itusoluissa. Sitä ekspressoidaan myös hematopoieettisissa esisoluissa, mukaan lukien erytroblastit, myeloblastit ja megakaryosyytit. Kuitenkin syöttösoluja lukuun ottamatta ilmentyminen vähenee, kun nämä hematopoieettiset solut kypsyvät ja c-KIT ei ole läsnä, kun nämä solut ovat täysin erilaistuneet (kuvio 3). SCF: n sitoutuminen c-KIT: ään saa reseptorin homodimerisoitumaan ja auto-fosforyloitumaan tyrosiinitähteissä. C-Kitin aktivointi johtaa useiden signalointikaskadien aktivointiin, mukaan lukien RAS/ERK, PI3-kinaasi, Src-kinaasi ja JAK/STAT-reitit.

Kliininen merkitys

SCF: ää voidaan käyttää yhdessä muiden sytokiinien kanssa HSC: iden ja hematopoieettisten esi -isien viljelemiseksi. Näiden solujen laajentuminen ex-vivo (kehon ulkopuolelle) mahdollistaisi edistysaskeleet luuydinsiirrossa , jossa HSC: t siirretään potilaalle veren muodostumisen palauttamiseksi. Yksi ongelmista SCF: n pistämisessä terapeuttisiin tarkoituksiin on, että SCF aktivoi syöttösoluja. SCF-injektion on osoitettu aiheuttavan allergian kaltaisia ​​oireita ja syöttösolujen ja melanosyyttien lisääntymistä.

Kardiomyosyyttispesifinen transmembraanisen SCF: n yliekspressio edistää kantasolumuuttoa ja parantaa sydämen toimintaa ja eläinten selviytymistä sydäninfarktin jälkeen.

Vuorovaikutukset

Kantasolutekijä on osoitettu vuorovaikutuksessa kanssa CD117 .

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit