Tsidovudiini - Zidovudine

Tsidovudiini
Zidovudine.svg
Zidovudine-from-xtal-3D-bs-17.png
Kliiniset tiedot
Kauppanimet Retrovir, muut
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a687007
Lisenssitiedot
Raskaus
luokka
Reitit
hallinnon
Suun kautta , suonensisäisesti , peräsuolen peräpuikko
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Farmakokineettiset tiedot
Biologinen hyötyosuus Täydellinen imeytyminen ensikierron metabolian systeemisen saatavuuden jälkeen 75% (vaihteluväli 52-75%)
Sitoutuminen proteiineihin 30-38%
Aineenvaihdunta Maksa
Eliminaation puoliintumisaika 0,5 - 3 tuntia
Erittyminen Munuaiset ja sappitiehyet
Tunnisteet
  • 3'-deoksi-3'-atsido-tymidiini
    1-[( 2R , 4S , 5S ) -4-atsido-5- (hydroksimetyyli) oksolan-2-yyli] -5-metyylipyrimidiini-2,4-dioni
CAS -numero
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB -ligandi
CompTox -kojelauta ( EPA )
ECHA InfoCard 100.152.492 Muokkaa tätä Wikidatassa
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava C 10 H 13 N 5 O 4
Moolimassa 267,245  g · mol −1
3D -malli ( JSmol )
  • O = C1NC (C (C) = CN1 [C@H] 2O [C@H] (CO) [C@H] (N = [N+] = [N-]) C2) = O
  • InChI = 1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15 (10 (18) 12-9 (5) 17) 8-2-6 (13-14-11) 7 (4-16) 19-8/h3, 6-8,16H, 2,4H2,1H3, (H, 12,17,18)/t6-, 7+, 8+/m0/s1 tarkistaaY
  • Avain: HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N tarkistaaY
 ☒NtarkistaaY (mikä tämä on?) (tarkista)  

Zidovudiini ( ZDV ), joka tunnetaan myös nimellä atsidotymidiini ( AZT ), on antiretroviraalinen lääke, jota käytetään estämään ja hoitamaan HIV/aids . Sitä suositellaan yleensä käytettäväksi muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sitä voidaan käyttää estämään äiti-lapsi-leviäminen syntymän aikana tai neulanpistovamman tai muun mahdollisen altistumisen jälkeen. Sitä myydään sekä yksinään että yhdessä lamivudiini/tsidovudiini ja abakaviiri/lamivudiini/tsidovudiini muodossa . Sitä voidaan käyttää suun kautta tai hitaasti ruiskeena laskimoon .

Yleisiä haittavaikutuksia ovat päänsärky, kuume ja pahoinvointi. Vakavia sivuvaikutuksia ovat maksavaivat , lihasvauriot ja korkea veren laktaattitaso . Sitä käytetään yleisesti raskauden aikana ja se näyttää olevan turvallinen vauvalle. ZDV kuuluu nukleosidianalogisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) luokkaan. Se toimii estämällä käänteiskopioijaentsyymin entsyymiä, jota HIV käyttää DNA: n valmistukseen, ja siten vähentää viruksen replikaatiota.

Zidovudiini kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1964. Se hyväksyttiin Yhdysvalloissa vuonna 1987 ja se oli ensimmäinen HIV -hoito. Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Sitä on saatavana geneerisenä lääkkeenä .

Lääketieteellinen käyttö

HIV -hoito

AZT annetaan yleensä kahdesti päivässä yhdessä muiden antiretroviraalisten hoitojen kanssa. Tätä lähestymistapaa kutsutaan erittäin aktiiviseksi antiretroviraaliterapiaksi ( HAART ), ja sitä käytetään estämään HIV -resistenssin todennäköisyys.

HIV: n ehkäisy

AZT: tä on käytetty altistuksen jälkeiseen ennaltaehkäisyyn (PEP) yhdessä toisen retroviruslääkkeen, lamivudiinin, kanssa . Yhdessä ne pyrkivät vähentämään merkittävästi HIV -tartunnan riskiä ensimmäisen kerta -altistuksen jälkeen virukselle. Viime aikoina AZT on korvattu muilla retroviruslääkkeillä, kuten tenofoviirilla , PEP: n tuottamiseksi.

AZT on nyt tärkeä osa kliinistä reittiä sekä altistusta edeltävään ennaltaehkäisyyn että altistumisen jälkeiseen hoitoon äidin ja lapsen välisestä HIV-tartunnasta raskauden, synnytyksen ja synnytyksen aikana, ja sen on osoitettu olevan olennainen osa tartuttamattomien sisarusten perinataalista ja vastasyntyneen kehitys. Ilman AZT: tä jopa 10-15% HIV-tartunnan saaneista sikiöistä tarttuu itse. AZT: n on osoitettu pienentävän tätä riskiä jopa 8%: iin, kun sitä annetaan kolmivaiheisessa hoidossa hedelmöityksen, synnytyksen ja kuuden viikon kuluttua synnytyksestä. Johdonmukaiset ja ennakoivat varotoimenpiteet, kuten antiretroviraalisten lääkkeiden tiukka käyttö, keisarileikkaus , kasvonaamarit, raskaat kumikäsineet, kliinisesti erotetut kertakäyttövaipat ja suuhun joutumisen välttäminen vähentävät edelleen HIV-tartuntaa lapsilta. 1-2%.

Vuosina 1994–1999 AZT oli ensisijainen tapa ehkäistä äiti-lapsi-HIV-tartuntaa. AZT -ennaltaehkäisy esti yli 1000 vanhempien ja pikkulasten kuolemaa aidsista Yhdysvalloissa. Yhdysvalloissa tuolloin hyväksytty HIV-positiivisten äitien hoitostandardi tunnettiin nimellä 076 ja sisälsi viisi päivittäistä AZT-annosta toisesta kolmanneksesta alkaen sekä AZT: n laskimonsisäisen annon synnytyksen aikana. Koska tämä hoito oli pitkä ja kallis, sen katsottiin olevan mahdotonta globaalilla eteläosalla , jossa äiti-lapsi-tartunta oli merkittävä ongelma. 1990-luvun lopulla käynnistettiin useita tutkimuksia, joiden tarkoituksena oli testata lyhyemmän ja yksinkertaisemman hoitojärjestelmän tehokkuutta käytettäväksi "resursseja köyhissä" maissa. Tämä AZT: n lyhyt kurssi oli huonompi hoitotaso, ja sitä olisi pidetty väärinkäytönä, jos se koettaisiin Yhdysvalloissa; se oli kuitenkin hoito, joka parantaisi köyhien kohteiden hoitoa ja selviytymistä.

Antibakteeriset ominaisuudet

Tsidovudiinilla on myös antibakteerisia ominaisuuksia, vaikka sitä ei käytetä rutiininomaisesti kliinisissä olosuhteissa. Se vaikuttaa bakteereihin, joiden toimintamekanismi ei ole vielä täysin selitetty. Lupaavat tulokset in vitro ja in vivo -tutkimuksista osoittivat AZT: n tehokkuuden myös monilääkeresistenttejä gramnegatiivisia bakteereja vastaan ​​(mukaan lukien mcr-1-kantajat ja metallo-β-laktamaasia tuottavat isolaatit), erityisesti yhdessä muiden vaikuttavien aineiden (esim. Fosfomysiini, kolistiini, tigesykliini).

Sivuvaikutukset

Yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, hapan refluksi (närästys), päänsärky, vatsan kehon rasvan vähentäminen kosmeettisesti, kevyt nukkuminen ja ruokahaluttomuus. Harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat kynsien ja varpaankynsien heikko värjäytyminen, mielialan kohoaminen, satunnainen pistely tai ohimenevä käsien tai jalkojen tunnottomuus ja vähäinen ihon värimuutos. Allergiset reaktiot ovat harvinaisia.

Varhainen pitkäaikainen AZT-hoito suuremmilla annoksilla liittyi aluksi haittavaikutuksiin, jotka joskus rajoittivat hoitoa, mukaan lukien anemia , neutropenia , maksatoksisuus , kardiomyopatia ja myopatia . Kaikkien näiden tilojen havaittiin yleensä olevan palautuvia, kun AZT -annoksia pienennettiin. Ne on katsottu johtuvan useita mahdollisia syitä, mukaan lukien ohimenevä ehtyminen mitokondrio-DNA , herkkyys γ-DNA-polymeraasia joissakin solun mitokondrioissa , ehtyminen tymidiinitrifosfaattia , oksidatiivisen stressin vähentäminen solunsisäinen L - karnitiinin tai apoptoosin lihaksen soluja. AZT: n aiheuttamaa anemiaa hoidettiin onnistuneesti käyttämällä erytropoetiinia punasolujen tuotannon stimuloimiseksi . Lääkkeet, jotka estävät maksan glukuronidaatiota , kuten indometasiini , nordatsepaami , asetyylisalisyylihappo (aspiriini) ja trimetopriimi, pienensivät eliminaationopeutta ja lisäsivät lääkkeen terapeuttista vahvuutta. Nykyään sivuvaikutukset ovat paljon harvinaisempia käytettäessä pienempiä AZT-annoksia. IARC: n mukaan koe -eläimillä on riittävästi todisteita tsidovudiinin karsinogeenisuudesta ; se on mahdollisesti syöpää aiheuttava ihmisille ( ryhmä 2B ).

Virusvastus

Jopa suurimmilla potilailla siedettävillä annoksilla AZT ei ole tarpeeksi tehokas estämään HIV: n replikaatiota ja voi vain hidastaa viruksen lisääntymistä ja taudin etenemistä. Pitkäaikainen AZT -hoito voi johtaa HIV: n vastustuskyvyn kehittymiseen AZT: lle sen käänteiskopioijaentsyymin mutaation avulla . Resistenssin kehittymisen hidastamiseksi lääkärit suosittelevat yleensä AZT: n antamista yhdessä toisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän ja jonkin toisen ryhmän antiretroviraalisen lääkkeen kanssa, kuten proteaasi-inhibiittorin , ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän tai integraasin estäjän kanssa ; tämäntyyppinen hoito tunnetaan nimellä HAART (erittäin aktiivinen antiretroviraaliterapia ).

Toimintamekanismi

AZT suun kautta, ruiskeena ja peräpuikkona

AZT on tymidiinianalogi . AZT toimii selektiivisesti estämällä HIV: n käänteiskopioijaentsyymiä , entsyymiä , jota virus käyttää DNA -kopion tekemiseen RNA: staan . Käänteinen transkriptio on tarpeen HIV: n kaksijuosteisen DNA: n tuottamiseksi , joka integroitiin myöhemmin tartunnan saaneen solun geneettiseen materiaaliin (missä sitä kutsutaan provirukseksi ).

Soluentsyymit muuttavat AZT: n tehokkaaseen 5'-trifosfaattimuotoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että HIV: n muodostavien DNA -ketjujen lopettaminen on estävän vaikutuksen erityinen tekijä.

Hyvin suurina annoksina AZT: n trifosfaattimuoto voi myös estää DNA-polymeraasia, jota ihmissolut käyttävät solujakautumiseen , mutta annoksesta riippumatta AZT: llä on noin 100 kertaa suurempi affiniteetti HIV: n käänteiskopioijaentsyymiin. Selektiivisyyden on oletettu johtuvan solun kyvystä korjata nopeasti oma DNA -ketjunsa, jos AZT häiritsee sitä muodostumisensa aikana, kun taas HIV -viruksella ei ole tätä kykyä. Siten AZT estää HIV: n replikaatiota vaikuttamatta infektoimattomien solujen toimintaan. Riittävän suurilla annoksilla AZT alkaa estää solujen DNA -polymeraasia, jota mitokondriot replikoivat, mikä johtuu sen mahdollisesti myrkyllisistä mutta palautuvista vaikutuksista sydän- ja luustolihaksiin aiheuttaen myosiittia .

Kemia

AZT: n suolakide polarisoidussa valossa

AZT kiteytyy epäsymmetriseksi ytimelliseksi monokliiniseksi suolarakenteeksi muodostaen tasapainotetun vety-typpi-happisidoksisen verkoston emäsparipitoisista dimeereistä; sen moniasteikkoinen kiteinen ristikkorakenne ja pinta -aktiivisen aineen pääryhmän sähköstaattinen sidoksen napaisuus raportoitiin vuosina 1987 ja 1988.

Historia

Ensimmäinen syöpätutkimus

1960 -luvulla teoria, jonka mukaan useimmat syövät johtuivat ympäristön retroviruksista, sai kliinistä tukea ja rahoitusta. Nobelin palkinnon saaneiden Howard Teminin ja David Baltimoren työn ansiosta oli äskettäin tullut tiedoksi, että lähes kaikki lintujen syövät olivat lintujen retrovirusten aiheuttamia, mutta vastaavia ihmisen retroviruksia ei ollut vielä löydetty.

Rinnakkain työtä, muita yhdisteitä, jotka onnistuneesti estetty synteesi nukleiinihappojen oli osoittautunut sekä antibakteerinen, antiviraalinen, ja syöpälääkkeiden, johtava työ on tehty laboratoriossa Nobel George Hitchings ja Gertrude Elion , mikä johtaa kehitystä tuumorin vastainen aine 6-merkaptopuriini .

Jerome Horwitz Barbara Ann Karmanosin syöpäinstituutista ja Wayne State Universityn lääketieteellisestä korkeakoulusta syntetisoi AZT: n ensimmäisen kerran vuonna 1964 Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien (NIH) apurahan alla . Kehitys keskeytettiin sen jälkeen, kun se osoittautui biologisesti inertiksi hiirillä. Vuonna 1974 Wolfram Ostertag ja Max Planck-instituutin Experimental Medicine kaupungista Göttingen , Saksa ilmoitti, että AZT kohdennettuja Friend-virus (kanta hiiren leukemiavirus ).

Tämä raportti herätti vähän kiinnostusta muilta tutkijoilta, koska Friend -leukemiavirus on retrovirus, eikä tuolloin tiedetty retrovirusten aiheuttamia ihmisen sairauksia.

HIV/AIDS -tutkimus

Vuonna 1983 Pariisin Institut Pasteurin tutkijat havaitsivat retroviruksen, joka tunnetaan nyt nimellä ihmisen immuunikatovirus (HIV), syynä ihmisille hankittuun immuunikatovasteoireyhtymään (AIDS). Pian tämän jälkeen Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya ja Robert Yarchoan Yhdysvaltain kansallisesta syöpäinstituutista (NCI) aloittivat ohjelman HIV/AIDS -hoitojen kehittämiseksi. Käyttäen linja CD4 + T-solujen , että ne olivat tehneet, he kehittivät määritys seuloa lääkkeitä niiden kyky suojata CD4 + T-solut tapetaan HIV. Lääkkeen löytämisprosessin nopeuttamiseksi NCI -tutkijat pyrkivät aktiivisesti yhteistyöhön sellaisten lääkeyhtiöiden kanssa, joilla on pääsy kirjastoihin yhdisteistä, joilla voi olla viruslääkettä. Tämä määritys voisi samanaikaisesti testata sekä yhdisteiden anti-HIV-vaikutuksen että niiden toksisuuden tartunnan saaneita T-soluja vastaan.

Kesäkuussa 1984 Burroughs-Wellcome virologi Marty St. Clair perusti ohjelman löytääkseen lääkkeitä, jotka voivat estää HIV: n replikaatiota. Burroughs-Wellcomeilla oli asiantuntemusta nukleosidianalogeista ja virustaudeista, joita johtivat tutkijat, kuten George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St.Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman ja muut. Heidän tutkimustoimintansa keskittyi osittain virusentsyymin käänteistranskriptaasiin . Käänteistranskriptaasi on entsyymi, jota retrovirukset, mukaan lukien HIV, käyttävät replikoituakseen. Toissijainen testaus suoritettiin hiirisoluilla, jotka olivat tartunnan saaneet retroviruksilla Friend-virus tai Harvey-sarkoomavirus, koska Wellcome-ryhmällä ei ollut tuolloin käytössä elinkelpoista sisäistä HIV-virusmääritystä, ja näiden muiden retrovirusten uskottiin edustavan kohtuullisia korvikkeita. AZT osoittautui huomattavan voimakkaaksi sekä Friend -viruksen että Harvey -sarkoomaviruksen estäjäksi, ja yrityksen tiedoista kävi ilmi, että se oli osoittanut alhaista toksisuutta, kun sen antibakteerista aktiivisuutta rotilla testattiin monta vuotta aikaisemmin. Osittain näihin tuloksiin perustuen nukleosidikemisti Janet Rideout valitsi AZT: n yhdeksi 11 yhdisteestä lähetettäväksi NCI: lle testattavaksi kyseisen organisaation HIV -virusmäärityksessä.

Helmikuussa 1985 NCI -tutkijat havaitsivat, että AZT: llä oli voimakas teho in vitro. Useita kuukausia myöhemmin NCI: n ja Duken yliopistossa aloitettiin AZT: n vaiheen 1 kliininen tutkimus NCI: ssä. Tässä vaiheen I kokeessa he rakensivat kokemustaan ​​aikaisemman kokeen suorittamisesta suramiinin kanssa, joka oli toinen lääke, joka oli osoittanut tehokkaan HIV-vastaisen aktiivisuuden laboratoriossa. Tämä AZT: n ensimmäinen tutkimus osoitti, että lääke voidaan antaa turvallisesti HIV -potilaille, että se lisäsi CD4 -lukujaan, palautti T -solujen immuniteetin ihokokein mitattuna ja että se osoitti vahvaa näyttöä kliinisestä tehokkuudesta, kuten painon noususta AIDS -potilailla. Se osoitti myös, että AZT -tasot, jotka toimivat in vitro, voidaan ruiskuttaa potilaille seerumin ja peräpuikon muodossa ja että lääke tunkeutuu syvälle vain tartunnan saaneisiin aivoihin.

Patenttihakemus ja FDA: n hyväksyntä

Tiukka kaksoissokkotutkimuksessa , plasebo kontrolloidun satunnaistettu koe AZT sittemmin suoritti Burroughs Wellcome ja todisti, että AZT turvallisesti pidentää elämää HIV. Burroughs-Wellcome haki patenttia AZT: lle vuonna 1985. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) tartuntavaarallinen neuvoa-antava komitea äänesti kymmenen vastaan ​​suositellakseen AZT: n hyväksyntää. FDA hyväksyi lääkkeen (silloisen uuden FDA: n nopeutetun hyväksyntäjärjestelmän kautta ) käytettäväksi HIV: tä, aidsia ja AIDSiin liittyvää kompleksia vastaan ​​(ARC, nykyään vanhentunut lääketieteellinen termi aidsia edeltävälle sairaudelle) 20. maaliskuuta 1987. ensimmäisen osoitus siitä, että AZT oli aktiivinen HIV: tä vastaan ​​laboratoriossa, ja sen hyväksyntä oli 25 kuukautta, mikä on lähihistorian lyhin lääkekehitys.

AZT hyväksyttiin myöhemmin yksimielisesti imeväisille ja lapsille vuonna 1990. AZT: tä annettiin alun perin jonkin verran suuremmina annoksina kuin nykyään, tyypillisesti 400 mg neljän tunnin välein päivä ja yö. HIV: n/aidsin hoitovaihtoehtojen vähäisyys tuolloin vahvisti yksiselitteisesti terveysriski-hyötysuhteen, ja väistämätön hidas, hämmentävä ja kivulias HIV-kuolema oli suurempi kuin lääkkeen sivuvaikutus ohimenevä anemia ja huonovointisuus.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Vuonna 1991 asianajajaryhmä Public Citizen nosti kanteen väittäen, että patentit olivat mitättömiä. Myöhemmin myös Barr Laboratories ja Novopharm Ltd. riitauttivat patentin osittain sen väitteen perusteella, että NCI: n tutkijat Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya ja Robert Yarchoan olisi pitänyt nimetä keksijöiksi ja nämä kaksi yritystä haki FDA: lta AZT: n myyntiä geneerinen lääke. Vastauksena Burroughs Wellcome Co. nosti kanteen molempia yrityksiä vastaan. Yhdysvaltain hovioikeuden Federal Circuit ratkaisi 1992 hyväksi Burroughs Wellcome, että päätöksellä vaikka he eivät olleet koskaan testattu sitä HIV, he olivat kuvitelleet sen toimimaan, ennen kuin ne lähetetään sen NCI tutkijat. Tästä kanteesta valitettiin Yhdysvaltain korkeimpaan oikeuteen, mutta vuonna 1996 he kieltäytyivät tutkimasta sitä virallisesti. Tapaus, Burroughs Wellcome Co. vastaan ​​Barr Laboratories , oli maamerkki Yhdysvaltain keksintölaissa.

Vuonna 2002 toinen oikeusjuttu haastoi patentin AIDS Healthcare Foundationin toimesta , joka nosti myös kilpailuoikeuden GSK: ta vastaan. Patenttitapaus hylättiin vuonna 2003 ja AHF jätti uuden patenttitapauksen.

GSK: n AZT -patentit päättyivät vuonna 2005, ja syyskuussa 2005 FDA hyväksyi kolme geneeristä versiota.

Viitteet

Ulkoiset linkit

  • "Zidovudiini" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.