ARAF - ARAF
Seriini/treoniiniproteiinikinaasi A-Raf tai yksinkertaisesti A-Raf on entsyymi, jota ihmisillä koodaa ARAF- geeni . A-Raf on jäsen raf-kinaasin perheen seriini / treoniini-spesifinen proteiinikinaaseja .
Verrattuna muihin tämän perheen jäseniin (Raf-1 ja B-Raf), A-Rafista tiedetään hyvin vähän. Se näyttää jakavan monia muiden isoformien ominaisuuksia, mutta sen biologisia toimintoja ei ole tutkittu niin perusteellisesti. Kaikki kolme Raf -proteiinia ovat mukana MAPK -signalointireitissä.
A-Raf on erilainen kuin muut Raf-kinaasit. A-Raf on ainoa steroidihormonien säätelemä Raf-isoformi. Lisäksi A-Raf-proteiinilla on aminohapposubstituutioita negatiivisesti varautuneella alueella ennen kinaasidomeenia (N-alue). Tämä voi olla vastuussa sen alhaisesta perusaktiivisuudesta.
Kuten Raf-1 ja B-Raf, A-Raf aktivoi MEK-proteiineja, mikä aiheuttaa ERK: n aktivaation ja johtaa lopulta solusyklin etenemiseen ja solujen lisääntymiseen. Kaikki kolme Raf-proteiinia sijaitsevat sytosolissa inaktiivisessa tilassa, kun ne sitoutuvat 14-3-3: een. Aktiivisen Rasin läsnä ollessa ne siirtyvät plasmamembraaniin. Ras-kinaasiperheestä A-Rafilla on alhaisin kinaasiaktiivisuus MEK-proteiineja kohtaan Raf-kinaasiperheessä. Siten on mahdollista, että A-Rafilla on muita toimintoja MAPK-reitin ulkopuolella tai että se auttaa muita Raf-kinaaseja aktivoimaan MAPK-reitin. MEK: n fosforyloinnin lisäksi A-Raf estää myös MST2: ta, tuumorisuppressoria ja proapoptoottista kinaasia, jota ei löydy MAPK-reitistä. Estämällä MST2: ta A-Raf voi estää apoptoosin esiintymisen. Tämä estäminen on kuitenkin mahdollista vain, kun silmukointitekijän heterogeeninen ydin-ribonukleoproteiini H (hnRNP H) ylläpitää täysipituisen A-Raf-proteiinin ilmentymistä. Kasvainsolut yliekspressoivat usein hnRNP H: ta. Tämä estää täyspitkän A-Raf-proteiinin ilmentymisen. Siten hnRNP H: n yliekspressio kasvainsoluissa johtaa A-Raf: n täysipituiseen ilmentymiseen, joka sitten estää apoptoosin, jolloin syöpäsolut, jotka pitäisi tuhota, pysyvät hengissä.
A-Raf sitoutuu myös pyruvaatikinaasiin M2 (PKM2), jälleen MAPK-reitin ulkopuolella. PKM2 on pyruvaatikinaasin isotsyymi, joka on vastuussa Warburgin vaikutuksesta syöpäsoluissa. A-Raf säätää PKM2: n toimintaa edistämällä konformaatiomuutosta PKM2: ssa. Tämä saa PKM2: n siirtymään matala-aktiivisesta dimeerisestä muodostaan erittäin aktiiviseen tetrameeriseen muotoon. Syöpäsoluissa PKM2: n dimeeristen ja tetrameeristen muotojen suhde määrittää, mitä tapahtuu glukoosihiileille. Jos PKM2 on dimeerisessä muodossa, glukoosi kanavoidaan synteettisiin prosesseihin, kuten nukleiinihappo-, aminohappo- tai fosfolipidisynteesiin. Jos A-Raf on läsnä, PKM2 on todennäköisemmin tetrameerisessä muodossa. Tämä aiheuttaa enemmän glukoosihiilien muuttumista pyruvaatiksi ja laktaatiksi, mikä tuottaa energiaa solulle. Siten A-Raf voidaan yhdistää energia-aineenvaihdunnan säätelyyn ja solujen transformaatioon, jotka molemmat ovat erittäin tärkeitä tuumorigeneesissä.
Lisäksi tutkijat ovat ehdottaneet mallia siitä, miten A-Raf liittyy endosytoosiin. A-Raf-ylävirtaan aktivoituvat reseptorityrosiinikinaasit (RTK: t), mikä johtaa Raf-kinaasien, mukaan lukien A-Raf, RAS-välitteiseen aktivoitumiseen. Aktivoituessaan A-Raf sitoutuu kalvoihin, joissa on runsaasti fosfatidyylininositoli-4,5-bisfosfaattia (PtdIns (4,5) P 2) ja antaa signaaleja endosomeista.
Vuorovaikutukset
ARAFin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:
Viitteet
Lue lisää
- Belanger BF, Williams WJ, Yin TC (1976). "Joustava uudistusprosessisimulaattori hermopiikkijunille". IEEE Trans Biomed Eng . 23 (3): 262–6. doi : 10.1109/TBME.1976.324641 . PMID 1262038 . S2CID 2411492 .
- Popescu NC, Mark GE (1989). "PKs -geenin, rafiin liittyvän sekvenssin lokalisointi ihmisen kromosomeissa X ja 7". Onkogeeni . 4 (4): 517–9. PMID 2717185 .
- Beck TW, Huleihel M, Gunnell M, Bonner TI, Rapp UR (1987). "Ihmisen A-raf-1 onkogeenin täydellinen koodaussekvenssi ja retrovirusta kantavan ihmisen A-rafin muuntava aktiivisuus" . Nucleic Acids Res . 15 (2): 595–609. doi : 10.1093/nar/15.2.595 . PMC 340454 . PMID 3029685 .
- Papin C, Eychène A, Brunet A, Pagès G, Pouysségur J, Calothy G, Barnier JV (1995). "B-Raf-proteiinin isoformit ovat vuorovaikutuksessa Mek-1: n kanssa ja fosforyloivat seriinitähteet 218 ja 222". Onkogeeni . 10 (8): 1647–51. PMID 7731720 .
- Lee JE, Beck TW, Brennscheidt U, DeGennaro LJ, Rapp UR (1994). "Ihmisen A-raf-1-geenin (ARAF1) täydellinen sekvenssi ja promoottoriaktiivisuus" . Genomiikka . 20 (1): 43–55. doi : 10.1006/geno.1994.1125 . PMID 8020955 .
- Alessi DR, Saito Y, Campbell DG, Cohen P, Sithanandam G, Rapp U, Ashworth A, Marshall CJ, Cowley S (1994). "P74raf-1: n fosforyloiman MAP-kinaasikinaasi-1-paikkojen tunnistaminen" . EMBO J. . 13 (7): 1610–9. doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x . PMC 394991 . PMID 8157000 .
- Gardner AM, Vaillancourt RR, Johnson GL (1993). "Mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin/solunulkoisen signaalisäädetyn kinaasikinaasin aktivointi G-proteiinin ja tyrosiinikinaasin onkoproteiinien avulla" . J. Biol. Chem . 268 (24): 17896–901. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 46789-5 . PMID 8394352 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (1996). "" Kaksoissovitin "-menetelmä haulikokirjaston rakentamisen parantamiseksi". Anaali. Biochem . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Wu X, Noh SJ, Zhou G, Dixon JE, Guan KL (1996). "MEK1: n, mutta ei MEK2: n, selektiivinen aktivointi A-Rafilla epidermaalisen kasvutekijän stimuloimista Hela-soluista" . J. Biol. Chem . 271 (6): 3265-71. doi : 10.1074/jbc.271.6.3265 . PMID 8621729 .
- Boldyreff B, Issinger OG (1997). "A-Raf-kinaasi on proteiinikinaasi CK2-beeta-alayksikön uusi vuorovaikutuksessa oleva kumppani" . FEBS Lett . 403 (2): 197–9. doi : 10.1016/S0014-5793 (97) 00010-0 . PMID 9042965 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (1997). "Laajamittainen ketjutuksen cDNA-sekvensointi" . Genome Res . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (2000). "A-RAF: n isoformispesifinen lokalisointi mitokondrioissa" . Mol. Solu. Biol . 20 (13): 4870–8. doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . PMC 85938 . PMID 10848612 .
- King TR, Fang Y, Mahon ES, Anderson DH (2000). "Käyttämällä faaginäyttökirjastoa A-Rafissa olevien perutähteiden tunnistamiseksi, joita tarvitaan sitoutumisen välittämiseksi fosfatidyylisinositoli-3'-kinaasin p85-alayksikön Src-homologia 2-domeeneihin" . J. Biol. Chem . 275 (46): 36450-6. doi : 10.1074/jbc.M004720200 . PMID 10967104 .
- Fang Y, Johnson LM, Mahon ES, Anderson DH (2002). "Kaksi fosforylaatiosta riippumatonta kohtaa p85 SH2-domeeneissa sitovat A-Raf-kinaasia". Biochem. Biophys. Res. Commun . 290 (4): 1267-774. doi : 10.1006/bbrc.2002.6347 . PMID 11812000 .
- Yin XL, Chen S, Yan J, Hu Y, Gu JX (2002). "MEK2: n ja A-Raf-1: n välisen vuorovaikutuksen tunnistaminen" . Biochim. Biophys. Acta . 1589 (1): 71–6. doi : 10.1016/S0167-4889 (01) 00188-4 . PMID 11909642 .
- Yin XL, Chen S, Gu JX (2002). "TH1: n tunnistaminen A-Raf-kinaasin vuorovaikutuskumppaniksi". Mol. Solu. Biochem . 231 (1–2): 69–74. doi : 10.1023/A: 1014437024129 . PMID 11952167 . S2CID 19362635 .
- Yuryev A, Wennogle LP (2003). "Uudet raf-kinaasiproteiini-proteiini-vuorovaikutukset löydetty kattavalla hiivan kahden hybridin analyysillä". Genomiikka . 81 (2): 112–25. doi : 10.1016/S0888-7543 (02) 00008-3 . PMID 12620389 .
- Liu W, Shen X, Yang Y, Yin X, Xie J, Yan J, Jiang J, Liu W, Wang H, Sun M, Zheng Y, Gu J (2004). "Trihydrofobiini 1 on uusi negatiivinen A-Raf-kinaasin säätelijä" . J. Biol. Chem . 279 (11): 10167–75. doi : 10.1074/jbc.M307994200 . PMID 14684750 .
