Asetyylikoliiniesteraasin estäjä - Acetylcholinesterase inhibitor

Asetyylikoliini

Asetyylikoliiniesteraasi

Asetyylikoliiniesteraasin esto

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät ( AChEIs ) kutsutaan usein myös koliiniesteraasi-inhibiittoreita , inhiboivat entsyymiä asetyylikoliiniesteraasi päässä hajottaa välittäjäaine asetyylikoliini osaksi koliini ja asetaatti , mikä lisää sekä taso ja kesto asetyylikoliinin keskushermostossa , autonomisia hermosoluja ja lihasliitoksen , joka ovat runsaasti asetyylikoliinireseptoreita . Asetyylikoliiniesteraasin estäjät ovat yksi kahdesta koliiniesteraasin estäjätyypistä ; toinen on butyryylikoliiniesteraasin estäjiä . Asetyylikoliiniesteraasi on koliiniesteraasientsyymiperheen ensisijainen jäsen .

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät luokitellaan reversiibeleiksi, irreversiibeleiksi tai lähes irreversiibeleiksi (kutsutaan myös pseudo-irreversiibeleiksi).

Vaikutusmekanismi

Organofosfaatit

Organofosfaatit, kuten TEPP ja sariini, estävät koliiniesteraaseja , entsyymejä, jotka hydrolysoivat välittäjäaineen asetyylikoliinin .

Koliiniesteraasien aktiivisella keskuksella on kaksi tärkeää kohtaa, nimittäin anioni- ja esteraattinen kohta. Sen jälkeen kun asetyylikoliini on sitoutunut koliiniesteraasin anioniseen kohtaan, asetyylikoliinin asetyyliryhmä voi sitoutua esteraattiseen kohtaan. Tärkeä aminohappotähde esteraattisessa kohdassa on glutamaatti, histidiini ja seriini. Nämä tähteet välittävät asetyylikoliinin hydrolyysiä .

Koletesteraasin katalysoiman asetyylikoliinin hydrolyysi esteraattisessa kohdassa

Esteraattisessa kohdassa asetyylikoliini pilkotaan, mikä johtaa vapaaseen koliiniosaan ja asetyloidun koliiniesteraasiin. Tämä asetyloitu tila vaatii hydrolyysiä itsensä uudistamiseksi.

Estäjät, kuten TEPP, modifioivat seriinitähdettä koliiniesteraasin esteraattisessa kohdassa.

Fosforylaatiomekanismi, jolla koliiniesteraasit estyvät. Organofosfaatti sitoutuu ensin seriinitähteeseen koliiniesteraasin esteraattisessa kohdassa ja sen jälkeen, kun se on transformoitu fosfaattimolekyyliksi, se sitoutuu histidiinitähteeseen. Tämä johtaa esteraattisen kohdan miehitykseen ja koliiniesteraasin katkaisuaktiivisuuden estoon.

Tämä fosforylaatio estää asetyylikoliinin asetyyliryhmän sitoutumisen koliiniesteraasin esteraattiseen kohtaan. Koska asetyyliryhmä ei voi sitoa koliiniesteraasia, asetyylikoliinia ei voida katkaista. Siksi asetyylikoliini pysyy ehjänä ja kerääntyy synapseihin. Tämä johtaa asetyylikoliinireseptorien jatkuvaan aktivoitumiseen , mikä johtaa TEPP-myrkytyksen akuutteihin oireisiin. Koliiniesteraasin fosforylaatio TEPP: n (tai minkä tahansa muun organofosfaatin) avulla on peruuttamatonta. Tämä tekee koliiniesteraasin eston pysyväksi.

Koliiniesteraasi fosforyloituu peruuttamattomasti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti

${\ displaystyle {\ ce {E + PX <=> E-PX -> [k_3] EP + X}}}$

Tässä reaktiokaaviossa E tarkoittaa koliiniesteraasia, PX TEPP-molekyyliä, E – PX palautuvaa fosforyloitua koliiniesteraasia, k ₃ toisen vaiheen reaktionopeutta, EP fosforyloitua koliiniesteraasia ja X TEPP: n poistuvaa ryhmää.

Koliiniesteraasin peruuttamaton fosforylaatio tapahtuu kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa koliiniesteraasi fosforiloituu reversiibelisti. Tämä reaktio on erittäin nopea. Sitten tapahtuu toinen vaihe. Koliiniesteraasi muodostaa erittäin stabiilin kompleksin TEPP: n kanssa, jossa TEPP on kovalenttisesti sitoutunut koliiniesteraasiin. Tämä on hidas reaktio. Mutta tämän vaiheen jälkeen koliiniesteraasi estetään peruuttamattomasti.

Aikariippuvainen palautumaton koliiniesteraasin esto voidaan kuvata seuraavalla yhtälöllä.

${\ displaystyle \ ln {\ frac {E} {E_ {0}}} = {\ frac {k_ {3} t} {1 + {\ frac {K_ {I}} {I}}}}}$

Tässä kaavassa E on jäljellä oleva entsyymiaktiivisuus, E ₀ on alkuperäinen entsyymiaktiivisuus, t on aikaväli koliiniesteraasin ja TEPP: n sekoittamisen jälkeen, K _I on koliiniesteraasi-TEPP-kompleksin (E – PX) dissosiaatiovakio ja I on TEPP-pitoisuus.

Reaktiomekanismi ja yllä oleva kaava ovat molemmat yhteensopivia myös muiden organofosfaattien kanssa. Prosessi tapahtuu samalla tavalla.

Lisäksi tietyt organofosfaatit voivat aiheuttaa OPIDN: ää, organofosfaatin aiheuttamaa viivästynyttä polyneuropatiaa. Tämä on sairaus, jolle on tunnusomaista aksonien rappeutuminen ääreis- ja keskushermostossa. Tämä tauti ilmenee muutaman viikon kuluttua organofosfaatin saastumisesta. Uskotaan, että taudin indusoiva organofosfaatti vaikuttaa neuropatiakohdeesteraasiin (NTE). Ei kuitenkaan löydy viitteitä, jotka osoittavat, että TEPP on yksi organofosfaateista, joka voi aiheuttaa OPIDN: n.

Käyttää

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät:

• Esiintyy luonnossa kuin myrkyt ja myrkkyjä (esim onchidal )
• Käytetään aseina ( hermostoaineina )
• Käytetään hyönteismyrkkyinä (esim. Malationi )
• Käytetään lääkkeinä:
  • Myasthenia graviksen hoitoon . Myasthenia graviksessa niitä käytetään lisäämään hermo-lihaksen välittymistä.
  • Glaukooman hoitoon
  • Posturaalisen takykardian oireyhtymän hoitoon
  • Kuten vastalääke on antikolinerginen myrkytys
  • Ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien vaikutuksen kääntäminen
  • Alzheimerin taudin kaltaisten sairauksien , erityisesti apatian, neuropsykiatristen oireiden hoitoon
  • Lisätä selkeiden unelmien mahdollisuuksia (pidentämällä REM-unta )
  • Alzheimerin taudin, Lewyn kehon dementioiden ja Parkinsonin taudin hoitoon . Näissä neurodegeneratiivisissa olosuhteissa AChEI: itä käytetään ensisijaisesti dementian kognitiivisten (enimmäkseen muistin ja oppimisvaikeuksien) oireiden hoitoon . Nämä oireet ovat heikentyneet johtuen asetyylikoliinin roolista keskushermoston kognitiossa . On joitain todisteita siitä, että AChEI: t voivat heikentää psykoottisia oireita (erityisesti visuaalisia hallusinaatioita) Parkinsonin taudissa.
  • Kognitiivisten häiriöiden hoitoon skitsofreniaa sairastavilla potilailla . On joitain todisteita siitä, että tehokkuus positiivisten, negatiivisten ja affektiivisten oireiden hoidossa.
  • Autismin hoitona ja nopean silmänliikkeen prosenttiosuuden lisäämiseksi autistisilla lapsilla mekanismin mukaisesti, jolla he rohkaisevat selkeää unta.

Ohjesuositukset

Dementiapotilaiden lääkehoidon kliiniset ohjeet suosittelevat AChE-estäjän kokeilua ihmisille, joilla on varhaisen tai keskivaiheen dementia. Nämä ohjeet, jotka tunnetaan nimellä dementian komorbidien terveydentilojen lääkityksen soveltuvuuden työkalu (MATCH-D) , viittaavat siihen, että näitä lääkkeitä otetaan ainakin huomioon.

Sivuvaikutukset

Joitakin koliiniesteraasin estäjien merkittäviä vaikutuksia:

• Toimet on parasympaattisen hermoston , (jäljempänä parasympaattisen haara on autonomisen hermoston ) voi aiheuttaa bradykardiaa , hypotensiota , liikaeritys , bronkokonstriktio , maha-suolikanavan hypermotiliteetti , ja vähentää silmänsisäistä painetta , lisätä alemman ruokatorven sulkijalihaksen (LES) sävy
• Kolinerginen kriisi .
• Neuromuskulaarisen liitoksen vaikutukset voivat johtaa pitkittyneeseen lihasten supistumiseen .
• Vaikutukset neostigmiinin postopratiivisena pahoinvointi ja oksentelu ovat kiistanalaisia ja ei ole selkeää sidos kliinisessä käytössä, on kuitenkin hyvä todisteita riskin pieneneminen kun antikolinergisiä aineita annetaan.

Reversiibelien kolinoesteraasin estäjien antaminen on vasta-aiheista niiden kanssa, joilla virtsaumpi on virtsaputken tukkeutumisen vuoksi .

Yliannostus

• Nikotiini- ja muskariinireseptorien hyperstimulaatio .

Titrausvaihe

• Kun niitä käytetään keskushermostossa neurologisten oireiden, kuten rivastigmiinin , lievittämiseen Alzheimerin taudissa , kaikki koliiniesteraasin estäjät vaativat annosten nostamista asteittain useiden viikkojen aikana, ja tähän viitataan yleensä titrausvaiheena . Monet muut lääkehoidot voivat vaatia titrauksen tai tehostusvaiheen. Tätä strategiaa käytetään rakentamaan suvaitsevaisuus haittatapahtumille tai halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tämä estää myös tahattoman yliannostuksen, ja sitä suositellaan siksi aloitettaessa hoito erittäin voimakkailla ja / tai toksisilla lääkkeillä (lääkkeillä, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi ).

Esimerkkejä

Käänteinen estäjä

Yhdisteet, jotka toimivat palautuvina kilpailevina tai ei- kilpailevina koliiniesteraasin estäjinä , ovat todennäköisimmin terapeuttisia käyttötarkoituksia. Nämä sisältävät:

• Joitakin organofosfaatteja, joita ei ole lueteltu alla kohdassa "Palautumaton"
• Karbamaatit
  • Fysostigmiini
  • Neostigmiini
  • Pyridostigmiini
  • Ambenonium
  • Demecarium
  • Rivastigmiini
• fenantreeniä johdannaiset
  • Galantamiini
• Kofeiini - kilpailukykyinen (myös adenosiinireseptoriantagonisti )
• Rosmariinihappo - kofeiinihapon esteri . Löytyy Lamiaceae- perheen kasvilajeista .
• Alfa-pinene - ei-kilpailukykyinen palautuva
• Piperidiinit
  • Donepetsiili
• Takriini , joka tunnetaan myös nimellä tetrahydroaminoakridiini (THA ')
• Edrofonium
• Huperzine A
• Ladostigil
• Ungeremine
• Laktukopriini
• Acotiamidi
• Hybridi / bitooppiset ligandit

Vertailu Taulukko

Melkein peruuttamaton estäjä

Yhdisteet, jotka toimivat lähes palautumattomina koliiniesteraasin estäjinä , ovat todennäköisimmin käytettäviä kemiallisina aseina tai torjunta-aineina .

Katso myös

• Torjunta-aineen myrkytys
• Parathion S

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Asetyylikoliiniesteraasi + -inhibiittorit Yhdysvaltain kansallisen lääketieteellisen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)
• Asetyylikoliiniesteraasi: rotko-entsyymi Aivan mielenkiintoinen PDB- rakenneartikkeli PDBe: ssä