Anagrelidi - Anagrelide
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Agrylin |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601020 |
| Lisenssitiedot | |
| Raskaus luokka |
|
| Reitit hallinnon |
Suun kautta |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Aineenvaihdunta | Maksa , osittain CYP1A2: n kautta |
| Eliminaation puoliintumisaika | 1,3 tuntia |
| Erittyminen | Virtsa (<1%) |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 10 H 7 : lla 2 N 3 O |
| Moolimassa | 256,09 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
| (tarkista) | |
Anagrelidi (Agrylin/Xagrid, Shire and Thromboreductin , AOP Orphan Pharmaceuticals AG ) on lääke, jota käytetään välttämättömän trombosytoosin (tunnetaan myös nimellä välttämätön trombosytemia) tai verihiutaleiden ylituotannon hoitoon . Sitä on käytetty myös kroonisen myelooisen leukemian hoidossa .
Anagrelidin kontrolloitu vapautuminen (GALE-401) on vaiheen III kliinisissä Galena Biopharman tutkimuksissa olennaisen trombosytoosin hoitoon.
Lääketieteellinen käyttö
Anagrelidia käytetään välttämättömän trombosytoosin hoitoon , erityisesti silloin, kun potilaan nykyinen hoito on riittämätöntä. Olennaiset trombosytoosipotilaat, jotka sopivat anagrelidille, täyttävät usein yhden tai useamman seuraavista tekijöistä:
- ikä yli 60 vuotta
- verihiutaleiden määrä yli 1000 × 109 / l
- historia verisuonitukoksen
Vuoden 2005 Medical Research Councilin satunnaistetun tutkimuksen mukaan hydroksiurean ja aspiriinin yhdistelmä on parempi kuin anagrelidin ja aspiriinin yhdistelmä välttämättömän trombosytoosin hoidossa. Hydroksiurea varsi oli pienempi todennäköisyys myelofibroosin , valtimoiden tromboosi , ja verenvuoto , mutta se oli hieman korkeampi laskimotukos . Anagrelidi voi olla hyödyllinen silloin, kun hydroksiurea osoittautuu tehottomaksi.
Sivuvaikutukset
Yleisiä haittavaikutuksia ovat päänsärky, ripuli, epätavallinen heikkous/väsymys, hiustenlähtö, pahoinvointi.
Samassa edellä mainitussa MRC -tutkimuksessa analysoitiin myös anagrelidin vaikutuksia luuytimen fibroosiin, joka on yhteinen piirre myelofibroosipotilailla. Anagrelidin käyttöön liittyi retikuliinin kertymisasteen (fibroosin esiintymismekanismin) nopea kasvu verrattuna niihin, joissa käytettiin hydroksiureaa. Potilailla, joilla on myeloproliferatiivisia sairauksia, tiedetään olevan hyvin hidas ja hieman vaihteleva luuytimen fibroosin lisääntyminen. Tätä kehitystä voi kiihdyttää anagrelidi. Tämä fibroosin lisääntyminen näytti liittyvän hemoglobiinin laskuun sen edetessä. Anagrelidin lopettaminen (ja potilaiden vaihtaminen hydroksiureaan) näytti kääntävän luuytimen fibroosin asteen. Näin ollen anagrelidia käyttäviä potilaita on ehkä seurattava säännöllisesti luuytimen retikuliinipisteiden varalta, varsinkin jos anemia kehittyy tai tulee selvemmäksi, jos sitä esiintyy aluksi.
Harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, kardiomyopatia, kardiomegalia, täydellinen sydämen tukos, eteisvärinä, aivoverenkiertohäiriö, perikardiitti, keuhkojen infiltraatit, keuhkofibroosi, keuhkoverenpainetauti, haimatulehdus, maha-/pohjukaissuolihaava, munuaisten vajaatoiminta/vajaatoiminta ja kohtaus.
Näiden ongelmien vuoksi anagrelidia ei yleensä pitäisi harkita ensisijaisen trombosytoosin hoitoon.
Toimintamekanismi
Anagrelidi toimii estämällä kypsymisen verihiutaleiden peräisin megakaryosyyttien . Tarkka vaikutusmekanismi on epäselvä, vaikka sen tiedetään olevan fosfodiesteraasin estäjä . Se on voimakas ( IC 50 = 36nM) estäjä fosfodiesteraasin -II. Se estää PDE-3: ta ja fosfolipaasi A2: ta.
Synteesi
Fosfodiesteraasin estäjä, jolla on verihiutaleiden vastainen vaikutus.
| Synteesi 1 | Synteesi 2 |
|---|---|
|
Kondensoimalla bentsyylikloridi 1 glysiinin etyyliesterillä saadaan alkyloitu tuote 2 . Nitroryhmän pelkistys johtaa aniliiniin ja tämän reaktio syaanibromidin kanssa antaa mahdollisesti syanamidin 3 alkuperäiseksi välituotteeksi. Alifaattisen aineen lisääminen johtaisi sitten kinatsoliinirenkaan ( 4 ) muodostumiseen. Amidin muodostuminen äskettäin muodostetun imidin ja esterin välillä toimisi sitten imidatsolonirenkaan muodostamiseksi, riippumatta sekvenssin yksityiskohdista, saadaan anagrelidi ( 5 ).