Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä - Atypical hemolytic uremic syndrome

Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä
Muut nimet	aHUS
Erikoisuus	Hematologia

Atyyppinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ( aHUS ) on erittäin harvinainen, hengenvaarallinen, etenevä sairaus, jolla on usein geneettinen komponentti. Useimmissa tapauksissa sitä voidaan hallita tehokkaasti keskeyttämällä komplementtikaskadi. Erityiset monoklonaaliset vasta -aineet, joita käsitellään myöhemmin artikkelissa, ovat osoittautuneet tehokkaaksi monissa tapauksissa.

AHUS johtuu yleensä komplementtijärjestelmän kroonisesta, hallitsemattomasta aktivoitumisesta , joka on kehon immuunijärjestelmän haara, joka tuhoaa ja poistaa vieraita hiukkasia. Tauti vaikuttaa sekä lapsiin että aikuisiin, ja sille on tunnusomaista systeeminen tromboottinen mikroangiopatia (TMA), verihyytymien muodostuminen koko kehon pieniin verisuoniin, mikä voi johtaa aivohalvaukseen, sydänkohtaukseen, munuaisten vajaatoimintaan ja kuolemaan. Komplemenssijärjestelmän aktivaatio voi johtua komplementin säätelyproteiinien mutaatioista (tekijä H, tekijä I tai kalvokofaktoriproteiini) tai toisinaan näiden komplementtijärjestelmän komponenttien, esimerkiksi anti -tekijä H -vasta -aineiden, hankituista neutraloivista auto -vasta -aineiden estäjistä. Ennen ekulitsumabin (Soliris) saatavuutta arviolta 33–40% potilaista kuoli tai sairastui loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD) (huolimatta tukihoidosta, esim. Kun otetaan huomioon myöhemmät uusiutumiset, yhteensä noin kaksi kolmasosaa (65%) potilaista kuoli, tarvitsi dialyysiä tai heillä oli pysyvä munuaisvaurio ensimmäisen vuoden kuluessa diagnoosista huolimatta plasmanvaihdosta tai plasmainfuusiosta (PE/PI).

Merkit ja oireet

Komplementin välittämän TMA: n kliinisiä oireita ja oireita voivat olla vatsakipu, sekavuus, väsymys, turvotus, pahoinvointi/oksentelu ja ripuli. aHUS sisältää usein huonovointisuutta ja väsymystä sekä mikroangiopaattista anemiaa. Vakava vatsakipu ja verinen ripuli ovat kuitenkin epätavallisia. Laboratoriokokeet voivat myös paljastaa alhaisen verihiutaleiden määrän (veren solut, jotka auttavat hyytymistä), kohonneen laktaattidehydrogenaasin (LDH, vaurioituneista soluista vapautuva kemikaali, joka on siksi soluvaurion merkkiaine), vähentynyt haptoglobiini (viittaa punasolujen hajoaminen), anemia (alhainen punasolumäärä)/skistosyytit (vaurioituneet punasolut), kohonnut kreatiniini (viittaa munuaisten vajaatoimintaan) ja proteinuria (viittaa munuaisvaurioon). AHUS -potilailla esiintyy usein äkillisesti systeemisiä oireita, kuten akuutti munuaisten vajaatoiminta, kohonnut verenpaine (korkea verenpaine), sydäninfarkti (sydänkohtaus), aivohalvaus, keuhko -komplikaatiot, haimatulehdus (haiman tulehdus), maksanekroosi (äkillinen). maksan solujen tai kudosten kuolema), enkefalopatia (aivojen toimintahäiriö), kouristus tai kooma. Neurologisten, sydämen, munuaisten ja ruoansulatuskanavan (GI) toimintahäiriöt ja kuolema voivat ilmetä odottamattomasti milloin tahansa, joko hyvin nopeasti tai pitkittyneen oireellisen tai oireettoman taudin etenemisen jälkeen. Esimerkiksi noin yhdellä kuudesta aHUS -potilaasta esiintyy aluksi proteinuriaa tai hematuriaa ilman akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Potilaat, jotka selviävät nykyisistä oireista, kärsivät kroonisesta tromboottisesta ja tulehduksellisesta tilasta, mikä aiheuttaa monille heistä elinikäisen kohonneen äkillisen veren hyytymisen, munuaisten vajaatoiminnan, muiden vakavien komplikaatioiden ja ennenaikaisen kuoleman riskin.

Muita sairauksia

Vaikka monet potilaat kokevat aHUS: n yhtenä sairautena, samanaikaiset sairaudet ovat yleisiä. Eräässä tutkimuksessa 25%: lla (47/191) potilaista, joilla ei ollut tiedossa aHUS -suvussa, todettiin olevan samanaikainen sairaus tai tila. Tähän tutkimukseen liittyviä muita sairauksia olivat pahanlaatuinen verenpaine (30%), TMA, johon on tehty elinsiirto (23%), raskauteen liittyvä TMA (21%), glomerulopatia (17%), systeeminen sairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE) tai etenevä systeeminen skleroosi (PSS) (6%) ja pahanlaatuisuus (1%). Mutaatioiden esiintyminen komplementtisäätelyproteiineissa tai sairauksiin liittyvät vaihtelut näitä proteiineja koodaavissa geeneissä (eli useimmilla potilailla, joilla on samanaikaisia ​​sairauksia sekä potilailla, joilla on aHUS yksittäisenä sairautena), viittaa siihen, että poikkeavuudet normaalista geneettisestä näiden tekijöiden koodaus voi johtaa geneettiseen alttiuteen TMA: lle. Näin alttiilla henkilöillä voi olla aHUS -jaksoja, jotka johtuvat yhdestä tunnetuista sairauden laukaisijoista (esim. Infektio, raskaus, leikkaus, trauma) sekä muista systeemisistä sairauksista (esim. Pahanlaatuinen hypertensio, SLE, syöpä).

Mekanismit

Terveillä yksilöillä komplementtia käytetään hyökkäämään vieraita aineita vastaan, ja täydennysjärjestelmä on erittäin säännelty estääkseen sen vahingoittamasta terveitä kudoksia ja elimiä. Useimmilla potilailla, joilla on aHUS, on kuitenkin osoitettu, että krooninen, hallitsematon ja liiallinen komplementin aktivaatio voi johtua anti-hyytymistekijä H-autovasta-aineiden tuotannosta tai geneettisistä mutaatioista missä tahansa useista täydentävistä säätelyproteiineista (esim. Tekijä H, tekijä) HR1 tai HR3, kalvon kofaktoriproteiini, tekijä I, tekijä B, komplementti C3 ja trombomoduliini). Tämä johtaa verihiutaleiden aktivoitumiseen, endoteelisolujen (verisuonia vuoraavien solujen) vaurioitumiseen ja valkosolujen aktivoitumiseen, mikä johtaa systeemiseen TMA: han, joka ilmenee verihiutaleiden määrän vähenemisenä, hemolyysinä ( punasolujen hajoaminen), useiden elinten vaurioitumisena ja usein kuolema.

Diagnoosi

aHUS ei ole ainoa sairaus, joka aiheuttaa systeemisen TMA: n, mikä tekee erotusdiagnoosista välttämättömän. Historiallisesti TMA: ta aiheuttavien sairauksien kliininen diagnoosi ryhmiteltiin laajaan luokkaan, johon (aHUS: n lisäksi) kuului tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja Shiga-toksiinia tuottava Escherichia coli -hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ( STEC-HUS ). Nyt kuitenkin ymmärretään, että vaikka aHUS: llä, STEC-HUS: lla ja TTP: llä on samankaltaiset kliiniset esitykset, niillä on eri syyt ja erityisiä testejä voidaan tehdä näiden sairauksien erottamiseksi. Lisäksi on muita ehtoja, jotka voivat aiheuttaa TMA: n toissijaisena ilmentymänä; Näihin kokonaisuuksiin kuuluvat systeeminen lupus erythematosus (SLE), pahanlaatuinen hypertensio, etenevä systeeminen skleroosi (PSS, joka tunnetaan myös nimellä skleroderma), raskauteen liittyvä HELLP (hemolyysi, maksan vajaatoiminta ja alhaiset verihiutaleet) -oireyhtymä ja toksinen lääkereaktio (esim. kokaiini, syklosporiini tai takrolimuusi). Siitä huolimatta aHUSia on syytä epäillä potilailla, joilla on systeeminen TMA, ja asianmukainen diagnostinen työ on suoritettava.

AHUS: n neurologiset ja munuaisiin liittyvät merkit ja oireet ovat päällekkäisiä TTP: n kanssa. Toisin kuin aHUS, TTP on kuitenkin ensisijaisesti autoimmuunisairaus, jossa inhiboivan auto -vasta -aineen läsnäolo johtaa vakavaan ADAMTS13 -puutteeseen , entsyymiin, joka pilkkoo veren hyytymiseen osallistuvan suuren Willebrand -tekijän (vWf) pienemmiksi paloiksi. (TTP voi myös olla geneettinen häiriö, jolle on tunnusomaista mutaatiot ADAMTS13-geenissä, mikä johtaa vakavaan ADAMTS13-puutteeseen. Tätä synnynnäistä ADAMTS13-puutteen syytä kutsutaan Upshaw-Schülmanin oireyhtymäksi.) Laboratoriotesti, joka osoittaa ADAMTS13-aktiivisuustasot ≤5%, osoittaa TTP: tä .

Samoin aHUS: n ruoansulatuskanavan (GI) merkit ja oireet ovat päällekkäisiä STEC-HUSin oireiden kanssa. Ripulia tai muita ruoansulatuskanavan oireita sairastavien potilaiden ulosteenäytteistä on testattava STEC ja Shiga-toksiinin esiintyminen. Kuitenkin positiivinen tunnistaminen Shiga-toksiinista, jota tarvitaan STEC-HUS: n diagnosoimiseksi, ei sulje pois aHUS: a. Kuitenkin sopivassa kliinisessä ympäristössä Shiga-toksiinin positiivinen tunnistaminen tekee aHUS: sta erittäin epätodennäköistä.

Hoito

Plasmanvaihto/infuusio

Vaikka plasmanvaihtoa/infuusiota (PE/PI) käytetään usein, sen turvallisuudesta tai tehosta aHUS: ssa ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Vaikka PE/PI hallitsee usein osittain joitakin aHUS: n hematologisia ilmenemismuotoja joillakin potilailla, sen tehokkuutta ei ole osoitettu sairauden täydellisen remission indusoinnin kannalta. PE/PI liittyy merkittäviin turvallisuusriskeihin, mukaan lukien infektioriski, allergiset reaktiot, tromboosi, verisuonten pääsyn menetys ja huono elämänlaatu. Tärkeää on, että terminaalisen komplementin aktivaation on osoitettu esiintyvän kroonisesti verihiutaleiden pinnalla potilailla, joilla on aHUS ja jotka näyttävät olevan kliinisesti hyvin hoidettaessa kroonista PE/PI: tä.

Euroopan pediatrisen tutkimusryhmän antamat ohjeet HUS: lle suosittelevat nopeaa plasmanvaihdon tai plasmainfuusion (PE/PI) antamista, joka annetaan intensiivisesti päivittäin 5 päivän ajan ja sen jälkeen vähentämällä taajuutta. Amerikkalainen afereesiliitto tarjoaa kuitenkin "heikon" suosituksen plasmanvaihdosta aHUS: n hoitoon, koska sen käyttöä tukevat todisteet ovat "alhaisia" tai "erittäin heikkoja". Vaikka joillakin potilailla punasolujen ja verihiutaleiden määrä parani, plasmahoito ei yleensä johtanut täydelliseen remissioon.

Monoklonaalinen vasta -ainehoito

Ekulitsumabi (Soliris) näyttää olevan hyödyllinen epätyypillisen hemolyyttisen ureeminen oireyhtymän (aHUS) hoidossa. Syyskuussa 2011 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen harvinaislääkkeeksi aHUS -potilaiden hoitoon. Tämä hyväksyntä perustui kahteen pieneen mahdolliseen kokeeseen, joissa oli 17 henkilöä ja 20 henkilöä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa NICE antoi ohjeet ekulitsumabin käytöstä aHUS: n hoitoon viiden todistuslähteen, mukaan lukien FDA: n käyttämät, perusteella. Satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ei tunnistettu. Kaikki prospektiiviset tutkimukset olivat vaiheen 2 avoimia, ei -satunnaistettuja, yhden haaran tutkimuksia, joihin osallistui potilaita, joilla oli erilaiset kliiniset lähtötilanteen ominaisuudet. Prospektiiviset tutkimukset kestivät 26 viikkoa; potilaiden annettiin kuitenkin jatkaa ekulitsumabihoitoa pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) on toisen sukupolven monoklonaalinen vasta-aine aHUS: lle, jonka on valmistanut Alexion Pharmaceuticals, Inc.. siksi pienempi annostus.

Dialyysi

AHUS-potilaat, joilla on ESRD, lähetetään yleensä elinikäiseen dialyysiin, jonka viiden vuoden eloonjäämisaste on 34–38%, ja infektioiden osuus on 14% kuolemista. Näillä potilailla on edelleen riski sairastua muihin kuin munuaisten systeemisiin komplikaatioihin.

Munuaisensiirto

Huolimatta siitä, että sitä on käytetty aHUS -potilailla, munuaisensiirto ei käsittele jatkuvaa ja hallitsematonta komplementin aktivaatiota, joka johtaa progressiiviseen, systeemiseen TMA: han. Jopa 90% potilaista, joilla on aHUS, kokee TMA: n siirretyssä elimessä, mikä johtaa elinsiirron epäonnistumiseen. Potilailla, joille on tehty munuaisensiirto, on edelleen riski saada neurologisia, ruoansulatuskanavan ja sydän- ja verisuonitaudin komplikaatioita ja mikä tärkeintä, ennenaikaista kuolleisuutta. Munuaisensiirron jälkeen jatkuva, hallitsematon, krooninen aHUS: ään liittyvä komplementin aktivaatio aiheuttaa siirteen menetyksen 66%: lla lapsista ja 55%: lla aikuisista sekä jatkuvan tulehdus- ja TMA -loukkauksen muille elimille. Yhdistetty maksa-munuaisensiirto on saatavilla vain hyvin harvoille potilaille kiinteiden elinten rajoitetun tarjonnan vuoksi. Lisäksi lähitulevaisuudessa on huomattava kuolleisuusriski, jota monet lääkärit ja potilaat pitävät liiallisena. Viime vuosina jotkut elinsiirtokeskukset ovat alkaneet antaa ekulitsumabia potilaille, joilla on TMA ja jotka saavat munuaissiirteen. Tämä strategia on ollut tehokas estämään TMA: n uusiutumista näillä potilailla.

Historiallinen ennuste

Ennen monoklonaalisten vasta -aineiden (esim. Soliris, Ultomiris) käyttöä aHUS -potilailla oli erittäin huono ennuste. Niistä potilaista, joilla on yleisimmin tunnistettu aHUS -geneettinen mutaatio, niiden potilaiden osuus, joilla oli negatiivisia tuloksia (esim. Dialyysin tarve, pysyvä munuaisvaurio, kuolema) ensimmäisen vuoden aikana, nousi 70 prosenttiin. Kuitenkin äkillinen sairastuvuus ja kuolleisuus voivat ilmetä mutaatiotilasta riippumatta. aHUS voi syntyä missä iässä tahansa, ja yli 40% tapauksista ilmoitettiin ensimmäisen kerran 18 vuoden iän jälkeen. Erään tutkimuksen vanhin esitys oli 83 -vuotiaana. Kuten edellä todettiin, munuaisensiirtoa harkittiin harvoin ESRD -potilailla aHUS -potilailla, koska TMA: n uusiutumisesta johtuva siirteen menetys oli suuri jopa 90%: lla potilaista. Näin ollen useimmille hoitamattomille aHUS -potilaille kehittyy ESRD ja he saavat kroonisen dialyysin, mikä liittyy merkittäviin sairauksiin ja huonontuneeseen ennusteeseen. Yhdistettyä maksa-munuaisensiirtoa on yritetty potilailla, joilla on aHUS, vaikka tämän suuren riskin toimenpiteen kuolleisuus lähestyy 50%.

Ennen hoitojen saatavuutta ja käyttöä elämänlaatu oli aHUS -potilailla erittäin huono; rasittavat väsymys, munuaiskomplikaatiot, kohonnut verenpaine, neurologinen vajaatoiminta, ruoansulatuskanavan häiriöt, hyytyminen laskimotukikohdassa ja pahimmassa tapauksessa kuolema. PE/PI: n on myös raportoitu liittyvän merkittäviin turvallisuusriskeihin ja häiritsevän suuresti potilaiden elämää, koska vaatimukset laajoista verisuonista ja usein annettava.

Ekulitsumabin (Soliris) hyväksynnän jälkeen aHUS -potilaiden ennuste on parantunut huomattavasti. Uusiutumisriski on olemassa ekulitsumabihoidon lopettamisen jälkeen, ja tarkkaa seurantaa tarvitaan.

Epidemiologia

aHUS voi olla peritty tai hankittu, eikä se näytä vaihtelevan rodun, sukupuolen tai maantieteellisen alueen mukaan. Kuten erittäin harvinaisen sairauden tapauksessa odotettiin, tiedot aHUS: n esiintyvyydestä ovat erittäin rajalliset. Pediatrinen esiintyvyys 3,3 tapausta miljoonaa asukasta kohden on dokumentoitu yhdessä eurooppalaisen hemolyyttisen ureeminen oireyhtymän (HUS) rekisterin julkaisussa, johon kuuluu 167 lapsipotilasta.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Nimeäminen

Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (aHUS) on myös nimitystä ripuli-negatiivinen hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymä (D ^- HUS).

Tutkimusohjeet

Potilaiden asianajajaryhmät ovat auttaneet määrittelemään tutkimusprioriteetteja.

Viitteet

Ulkoiset linkit