CCR5 - CCR5
CC-kemokiinireseptori tyyppi 5 , joka tunnetaan myös CCR5 tai CD195 , on proteiini pinnalla valkosolujen , joka on osallisena immuunijärjestelmän , koska se toimii reseptorin varten kemokiinit .
Ihmisillä CCR5 -proteiinia koodaava CCR5 -geeni sijaitsee lyhyellä (p) -varrella kromosomin 3 kohdassa 21 . Tietyt populaatiot ovat perineet Delta 32 -mutaation, mikä on johtanut osan CCR5 -geenin geneettiseen deleetioon . Homotsygoottinen kantajia Tämän mutaation ovat vastustuskykyisiä M-trooppisten kantojen of HIV-1-infektion .
Toiminto
CCR5-proteiini kuuluu beeta-kemokiinireseptorien perheen membraaniin integroituneita proteiineja . Se on G-proteiiniin kytketty reseptori , joka toimii kemokiinireseptoria on CC-kemokiini-ryhmä .
CCR5: n samankaltaisia ligandeja ovat CCL3 , CCL4 (tunnetaan myös nimellä MIP 1 a ja 1 p , vastaavasti) ja CCL3L1 . Lisäksi CCR5 on vuorovaikutuksessa CCL5: n ( kemotaktinen sytokiiniproteiini, joka tunnetaan myös nimellä RANTES) kanssa.
CCR5 on pääasiassa ilmaistaan päällä T-soluissa , makrofageissa , dendriittisolut , eosinofiilien , mikroglian ja alapopulaatio joko rinnan tai eturauhasen syöpäsoluja. CCR5: n ilmentyminen indusoidaan selektiivisesti syövän transformaatioprosessin aikana, eikä sitä ekspressoida normaaleissa rinta- tai eturauhasen epiteelisoluissa. Noin 50% ihmisen rintasyövästä ilmeni CCR5, pääasiassa kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä. CCR5 -estäjät estävät CCR5: tä ilmentävien rinta- ja eturauhassyöpäsolujen siirtymisen ja etäpesäkkeet, mikä viittaa siihen, että CCR5 voi toimia uutena terapeuttisena kohteena. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että CCR5 ilmentyy syöpäsolujen alaryhmässä, jolla on syövän kantasolujen ominaisuuksia, joiden tiedetään johtavan hoidon vastustuskykyyn, ja että CCR5 -estäjät lisäsivät nykyisen kemoterapian tuhoamien solujen määrää. On todennäköistä, että CCR5: llä on rooli tulehduksellisissa vasteissa infektioille, vaikka sen tarkka rooli normaalissa immuunitoiminnassa on epäselvä. Tämän proteiinin alueet ovat myös ratkaisevia kemokiiniligandin sitoutumiselle, reseptorin toiminnalliselle vasteelle ja HIV-reseptorin aktiivisuudelle.
HIV
HIV-1 yleisimmin käyttää kemokiinireseptorien CCR5 ja / tai CXCR4 kuin ko-reseptorit tulla kohde immunologisia soluja. Nämä reseptorit sijaitsevat isäntä-immuunisolujen pinnalla, jolloin ne tarjoavat menetelmän päästä HIV-1-virukseen solun tartuttamiseksi. HIV-1-kirjekuoren glykoproteiinirakenne on välttämätön mahdollistettaessa HIV-1: n viruksen pääsy isäntäsoluun. Kirjekuoren glykoproteiinirakenne koostuu kahdesta proteiini-alayksiköstä, jotka on pilkottu HIV-1- env- geenin koodaamasta Gp160-proteiiniprekursorista : ulkoisesta Gp120-alayksiköstä ja Gp41-kalvonläpäisyksiköstä. Tämä kirjekuoren glykoproteiinirakenne on järjestetty piikkimaiseksi rakenteeksi, joka sijaitsee virionin pinnalla ja koostuu Gp120-Gp41-heterodimeerien trimeeristä. Gp120 -kirjekuoriproteiini on kemokiinijäljitelmä. Vaikka siitä puuttuu kemokiinin ainutlaatuinen rakenne, se kykenee silti sitoutumaan CCR5- ja CXCR4 -kemokiinireseptoreihin. HIV-1-infektion aikana Gp120-kirjekuoren glykoproteiinin alayksikkö sitoutuu CD4-glykoproteiiniin ja kohdesolussa ekspressoituun HIV-1-reseptoriin muodostaen heterotrimeerisen kompleksin. Tämän kompleksin muodostuminen stimuloi fusogeenisen peptidin vapautumista aiheuttaen viruskalvon sulautumisen kohde -isäntäsolun kalvoon. Koska sitoutuminen pelkästään CD4: ään voi joskus johtaa gp120: n irtoamiseen, gp120: n on seuraavaksi sitoututtava yhteisreseptorin CCR5: een, jotta fuusio voi edetä. Tämän yhteisreseptorin tyrosiinisulfatoitu aminoterminaali on "olennainen determinantti" sitoutumisesta gp120-glykoproteiiniin. Yhteisreseptori tunnistaa myös gp120: n V1-V2-alueen ja siltalevyn (rinnakkaisvastainen, 4-säikeinen β-arkki, joka yhdistää gp120: n sisä- ja ulkotunnukset). V1-V2-varsi voi vaikuttaa "rinnakkaisreseptorin käyttöön peptidikoostumuksensa sekä N-kytketyn glykosylaation asteen kautta". Toisin kuin V1-V2, V3-silmukka on kuitenkin hyvin vaihteleva ja on siten tärkein reseptorispesifisyyden määrittävä tekijä. Tämän reseptorin normaalit ligandit , RANTES , MIP-1β ja MIP-1a , pystyvät tukahduttamaan HIV-1-infektion in vitro . HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä CCR5: tä käyttävät virukset ovat vallitseva laji, joka on eristetty virusinfektion alkuvaiheessa, mikä viittaa siihen, että näillä viruksilla voi olla valikoiva etu tartunnan tai taudin akuutin vaiheen aikana. Lisäksi vähintään puolet tartunnan saaneista yksilöistä sisältää vain CCR5: tä käyttäviä viruksia koko infektion ajan.
CCR5 on ensisijainen yhteisreseptori, jota gp120 käyttää peräkkäin CD4: n kanssa. Tämä sitoutuminen johtaa siihen, että gp41, toinen gp160: n proteiinituote, vapautuu metastabiilisesta konformaatiostaan ja asettuu isäntäsolun kalvoon. Vaikka sitä ei ole vahvistettu, gp120-CCR5: n sitoutuminen sisältää kaksi ratkaisevaa vaihetta: 1) Tämän yhteisreseptorin tyrosiinisulfatoitu aminoterminaali on "olennainen determinantti" sitoutumiselle gp120: een (kuten aiemmin todettiin) 2) Vaiheen 1 jälkeen . gp120: n ja CCR5 -kalvojen välisten verkkotunnusten välillä on oltava vastavuoroinen toiminta (synergia, viestintä).
CCR5 on välttämätön HIV-1-viruksen R5-kannan leviämiselle. Tieto mekanismista, jolla tämä HIV-1-kanta välittää infektion, on saanut aikaan tutkimuksen terapeuttisten toimenpiteiden kehittämisestä CCR5-toiminnan estämiseksi. Useita uusia kokeellisia HIV-lääkkeitä, joita kutsutaan CCR5-reseptoriantagonisteiksi , on suunniteltu häiritsemään Gp120-vaippaproteiinin ja HIV-reseptorin CCR5: n välistä sitoutumista. Nämä kokeelliset lääkkeitä ovat PRO 140 ( CytoDyn ), vikriviroki (vaiheen III tutkimuksissa peruttiin heinäkuussa 2010) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) ja takia.Maravirokia (UK-427857) ( Pfizer ). Maraviroc hyväksyttiin FDA: n käyttöön elokuussa 2007. Se on ainoa FDA: n toistaiseksi hyväksymä kliininen käyttö, ja siitä on tullut ensimmäinen CCR5 -estäjä. Tämän lähestymistavan ongelma on se, että vaikka CCR5 on tärkein reseptori, jolla HIV tartuttaa soluja, se ei ole ainoa tällainen yhteisreseptori. On mahdollista, että valikoivan paineen alaisena HIV kehittyy käyttämään toista apreseptoria. Kuitenkin, tutkiminen viruksen vastustuskyvyn AD101, molekyyli- antagonisti CCR5, osoitti, että resistenttien virusten ei vaihtaa co-reseptori (CXCR4), mutta jatkui käyttäen CCR5: ne joko sidottu vaihtoehtoisia domeeneja CCR5 tai reseptoria suurempi affiniteetti. Kuitenkin, koska käytettävissä on vielä toinen yhteisreseptori, on todennäköistä, että CCR5-geenin puuttuminen ei tee immuuniksi virukselle; yksilön olisi yksinkertaisesti haastavampaa tehdä sopimus. Lisäksi viruksella on edelleen pääsy CD4: ään. Toisin kuin CCR5, jota ei vaadita (kuten todistavat terveesti elävät ihmiset, vaikka heiltä puuttuisi delta32 -mutaatio), CD4 on kriittinen kehon immuunipuolustusjärjestelmässä. Vaikka kumpaakaan reseptoria (jopa CCR5) ei olisi saatavilla, virus voi silti hyökätä soluihin, jos gp41 joutuu muuttumaan (mukaan lukien sen sytoplasminen häntä), mikä johti CD4: n itsenäisyyteen ilman CCR5: n ja/tai CXCR4: n tarvetta oviaukkona.
Syöpä
CCR5: n ekspressio indusoidaan rintojen ja eturauhasen epiteelisoluissa transformaation jälkeen. CCR5 -ekspression induktio edistää solujen hyökkäystä, migraatiota ja etäpesäkkeitä. Metastaasien indusointiin kuuluu etäisyys etäpesäkkeeseen. CCR5 -estäjien, mukaan lukien maravirokin ja leronlimabin, on osoitettu estävän ihmisen rintasyöpäsolulinjojen keuhkometastaaseja. Immuunikompetenttien hiirien prekliinisissä tutkimuksissa CCR5 -estäjät estivät etäpesäkkeitä luissa ja aivoissa. CCR5 -estäjät vähentävät myös kasvaimeen liittyvien makrofagien tunkeutumista. Vaiheen 1 kliininen tutkimus CCR5-inhibiittorista voimakkaasti esikäsitellyillä potilailla, joilla oli metastaattinen paksusuolisyöpä, osoitti objektiivisen kliinisen vasteen ja pienensi metastaattista kasvainkuormitusta.
Aivot
Lisääntynyt CCR5 -taso on osa tulehdusreaktiota aivohalvaukseen. CCR5: n estäminen Maravirocilla (HIV -hyväksytty lääke) voi parantaa toipumista aivohalvauksen jälkeen.
Kehittyvissä aivoissa kemokiinit, kuten CCR5, vaikuttavat hermosolujen migraatioon ja yhteyteen. Aivohalvauksen jälkeen ne näyttävät vähentävän yhteyspisteiden määrää neuronien lähellä vaurioita.
CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (tai CCR5-D32 tai CCR5 delta 32) on CCR5: n alleeli .
CCR5 A32 on 32-emäsparinen deleetio, joka tuo ennenaikaisen pysäytyskodonin CCR5-reseptorilokukseen, jolloin tuloksena on toimimaton reseptori. CCR5 tarvitaan M-trooppisen HIV-1-viruksen tuloon. Yksilöt, jotka ovat homotsygoottisia (merkitty Δ32/Δ32) CCR5 Δ32: lle, eivät ekspressoi toiminnallisia CCR5-reseptoreita solupinnoillaan ja ovat resistenttejä HIV-1- infektiolle huolimatta useista korkean riskin altistuksista. Yksilöillä, jotka ovat heterosygoottisia (+/Δ32) mutantti- alleelille, on toiminnallisten CCR5-reseptorien väheneminen solupinnoillaan yli 50% johtuen dimeroitumisesta mutantti- ja villityypin reseptorien välillä, mikä häiritsee CCR5: n kuljetusta solun pinnalle. Heterotsygoottikantajat ovat vastustuskykyisiä HIV-1-infektiolle suhteessa villityyppeihin, ja tartunnan saaneilla heterotsygooteilla on pienempi viruskuormitus ja 2–3 vuotta hitaampi eteneminen AIDSiin verrattuna villityyppeihin. Tämän mutanttialleelin heterotsygoottisuus on myös osoittanut parantavan virologista vastettaan retroviruslääkkeeseen. CCR5 Δ32: n (heterotsygootti) alleelitaajuus on Euroopassa 10% ja homotsygoottitaajuus 1%.
Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että CCR5 Δ32 parantaa kognitiota ja muistia. Vuonna 2016 tutkijat osoittivat, että CCR5 -geenin poistaminen hiiristä paransi merkittävästi niiden muistia. CCR5 on voimakas neuronaalisen plastisuuden, oppimisen ja muistin vaimennin; CCR5: n liiallinen aktivoituminen virusproteiineilla voi vaikuttaa HIV: hen liittyviin kognitiivisiin puutteisiin.
Alleelin kehityshistoria ja ikä
CCR5 Δ32 -alleeli on merkittävä sen äskettäisen alkuperän, odottamattoman korkean taajuuden ja selvän maantieteellisen jakauman vuoksi, mikä yhdessä viittaa siihen, että (a) se syntyi yhdestä mutaatiosta ja (b) se oli historiallisesti positiivisen valinnan kohteena.
Kahdessa tutkimuksessa on käytetty sidosanalyysiä CCR5 Δ32 -deleetion iän arvioimiseksi olettaen, että CCR5 Δ32 -deleetiota ympäröivillä genomisilla alueilla havaittu rekombinaation ja mutaation määrä olisi verrannollinen deleetion ikään. Stephens et al., Käyttäen 4000 yksilön otosta 38 etnisestä väestöstä. arvioi, että CCR5-Δ32-deleetio tapahtui 700 vuotta sitten (275-1875, 95%: n luottamusväli). Toinen ryhmä, Libert et ai. (1998), käytti mikrosatelliittimutaatioita arvioidakseen CCR5 Δ32-mutaation iän olevan 2100 vuotta (700-4800, 95%: n luottamusväli). Havaittujen rekombinaatiotapahtumien perusteella he arvioivat mutaation iän olevan 2250 vuotta (900-4700, 95%: n luottamusväli). Kolmas hypoteesi perustuu Euroopan pohjoisesta etelään olevaan alleelitaajuuden gradienttiin, mikä osoittaa, että korkein alleelitaajuus esiintyi Pohjoismaissa ja pienin alleelitaajuus Etelä-Euroopassa. Koska viikinkit miehittivät historiallisesti nämä maat, voi olla mahdollista, että alleeli levisi kaikkialle Eurooppaan viikinkien hajaantumisen vuoksi 8. -10. Viikingit korvattiin myöhemmin Venäjän varangialaisilla , mikä on saattanut vaikuttaa havaittuun alleelitaajuuden itä-länsi-kliiniin.
HIV-1 tarttui alun perin simpansseista ( Pan troglodytes ) ihmisille 1900-luvun alussa Kaakkois-Kamerunissa, Afrikassa, altistamalla tartunnan saaneelle verelle ja kehon nesteille teurastettaessa pensaslihaa. Kuitenkin HIV-1 puuttui tehokkaasti Euroopasta 1980-luvulle asti. Siksi, kun otetaan huomioon CCR5-Δ32-alleelin keski-ikä noin 1000 vuotta, voidaan todeta, että HIV-1 ei kohdistanut valintapaineita ihmispopulaatioon tarpeeksi kauan nykyisten taajuuksien saavuttamiseksi. Siten muita patogeenejä on ehdotettu CCR5 Δ32: n positiivisen selektion tekijöiksi, mukaan lukien buboninen rutto ( Yersinia pestis ) ja isorokko ( Variola major ). Muut tiedot viittaavat siihen, että alleelitaajuus koki negatiivisen valintapaineen patogeenien seurauksena, jotka yleistyivät roomalaisen laajentumisen aikana. Ajatusta siitä, että negatiivisella valinnalla oli merkitys alleelin matalissa taajuuksissa, tukevat myös kokeet, joissa käytettiin tyrmäyshiiriä ja influenssa A: ta, mikä osoitti, että CCR5 -reseptorin läsnäolo on tärkeää tehokkaan vasteen saamiseksi patogeenille.
Todisteita yhdestä mutaatiosta
Useat todisteet viittaavat siihen, että CCR5 Δ32 -alleeli kehittyi vain kerran. Ensinnäkin CCR5 Δ32: lla on suhteellisen suuri esiintymistiheys useilla eri eurooppalaisilla populaatioilla, mutta se on suhteellisen poissa Aasian, Lähi -idän ja Amerikan intialaisista populaatioista, mikä viittaa siihen, että yksi mutaatio tapahtui eurooppalaisten eron jälkeen afrikkalaisesta esi -isästä. Toiseksi geneettisen sidoksen analyysi osoittaa, että mutaatio tapahtuu homogeenisella geneettisellä taustalla, mikä tarkoittaa, että mutaation perintö tapahtui yhteisestä esi -isästä. Tämä osoitettiin osoittamalla, että CCR5 Δ32 -alleeli on vahvassa sidoksen epätasapainossa erittäin polymorfisten mikrosatelliittien kanssa. Yli 95% CCR5 Δ32-kromosomeista sisälsi myös IRI3.1-0-alleelin, kun taas 88% kantoi IRI3.2-alleelia. Sitä vastoin mikrosatelliittimarkkereita IRI3.1-0 ja IRI3.2-0 havaittiin vain 2 tai 1,5%: ssa kromosomeista, joissa oli villityypin CCR5-alleeli. Tämä näyttö sidoksen epätasapainosta tukee oletusta, että useimmat, elleivät kaikki, CCR5 Δ32 -alleelit ovat peräisin yhdestä mutaatiotapahtumasta. Lopuksi CCR5 Δ32 -alleelilla on ainutlaatuinen maantieteellinen jakauma, joka osoittaa yhden pohjoisen alkuperän ja sen jälkeen muuttoliikkeen. Tutkimuksessa, jossa mitattiin alleelien esiintymistiheyttä 18 eurooppalaisessa populaatiossa, havaittiin pohjoisesta etelään tapahtuva kaltevuus, korkein alleelitaajuus Suomen ja Mordvinian populaatioissa (16%) ja pienin Sardiniassa (4%).
Positiivinen valinta
Ilman valintaa yksittäinen mutaatio kestää arviolta 127500 vuotta noustakseen 10%: n väestötiheyteen. Geneettiseen rekombinaatioon ja mutaatioasteisiin perustuvat arviot asettavat alleelin iän 1000 ja 2000 vuoden välille. Tämä ristiriita on merkki positiivisesta valinnasta.
On arvioitu, että HIV-1 levisi Afrikan ihmispopulaatioon 1900-luvun alussa. oireista infektioista ilmoitettiin kuitenkin vasta 1980 -luvulla. HIV-1-epidemia on siis aivan liian nuori ollakseen positiivisen valinnan lähde, joka nosti CCR5 Δ32 -taajuuden nollasta 10 prosenttiin 2000 vuoden aikana. Stephens et ai. (1998), viittaavat siihen, että buboninen rutto ( Yersinia pestis ) oli kohdistanut positiivista selektiivistä painetta CCR5 Δ32: een. Tämä hypoteesi perustui Black Death -pandemian ajoitukseen ja vakavuuteen, joka tappoi 30% kaiken ikäisistä eurooppalaisista väestöstä vuosina 1346-1352. Mustan kuoleman jälkeen oli vähemmän vakavia, ajoittaisia epidemioita. Yksittäisissä kaupungeissa kuolleisuus oli korkea, mutta yleinen kuolleisuus Euroopassa oli vain muutama prosentti. Vuosina 1655-1656 toinen pandemia, nimeltään "suuri rutto", tappoi 15-20% Euroopan väestöstä. Tärkeää on, että ruttoepidemiat olivat ajoittaisia. Buboninen rutto on zoonoottinen sairaus, joka tartuttaa pääasiassa jyrsijöitä, leviää kirppujen kautta ja vain satunnaisesti ihmisiä. Ihmisten välisiä bubonitaudin tartuntoja ei tapahdu, vaikka niitä voi esiintyä keuhkokuumeessa, joka tartuttaa keuhkot. Vasta kun jyrsijöiden tiheys on pieni, tartunnan saaneet kirput pakotetaan syöttämään vaihtoehtoisia isäntiä, kuten ihmisiä, ja näissä olosuhteissa voi esiintyä ihmisen epidemia. Galvani ja Slatkin (2003) väestön geneettisten mallien perusteella väittävät, että ruttoepidemioiden ajoittainen luonne ei synnyttänyt riittävän vahvaa selektiivistä voimaa ohjata CCR5 Δ32: n alleelitaajuutta Euroopassa 10 prosenttiin.
Tämän hypoteesin testaamiseksi Galvani ja Slatkin (2003) mallinnivat ruttoa ja isorokkoa aiheuttamia historiallisia valintapaineita. Rutto mallinnettiin historiallisen kirjanpidon mukaan, kun taas ikikohtainen isorokokuolleisuus kerättiin isorokkien hautausten ikäjakaumasta Yorkissa (Englanti) vuosina 1770–1812. henkilöitä, jotka eivät ole rokotettuja tai kuolleita aiemmasta infektiosta. Koska isorokko tappaa ensisijaisesti väestön lisääntymistä edeltäviä jäseniä, se aiheuttaa voimakkaampaa valikoivaa painetta kuin rutto. Toisin kuin rutto, isorokossa ei ole eläinsäiliötä ja se tarttuu vain ihmisestä ihmiseen. Kirjoittajat laskivat, että jos rutto valitsisi CCR5 Δ32: n, alleelin taajuus olisi edelleen alle 1%, kun taas isorokko on kohdistanut valikoivan voiman, joka riittää saavuttamaan 10%.
Hypoteesi siitä, että isorokko teki positiivisen valinnan CCR5 Δ32: lle, on myös biologisesti uskottava, koska rokkovirukset, kuten HIV, pääsevät valkosoluihin kemokiinireseptoreita käyttäen. Sitä vastoin Yersinia pestis on bakteeri, jolla on hyvin erilainen biologia.
Vaikka eurooppalaiset ovat ainoa ryhmä, jolla on alaryhmiä, joilla esiintyy usein CCR5 Δ32, he eivät ole ainoa populaatio, joka on valittu isorokon perusteella, ja se oli levinnyt maailmanlaajuisesti ennen kuin se julistettiin hävitetyksi vuonna 1980. isorokko esiintyy Kiinassa 5. vuosisadalla, Intiassa ja Välimerellä 7. vuosisadalla jKr ja Lounais -Aasiassa 10. vuosisadalla. Sitä vastoin CCR5 Δ 32 -mutaatio löytyy vain Euroopan, Länsi -Aasian ja Pohjois -Afrikan populaatioista. CCR5 Δ32: n poikkeuksellisen suuri esiintymistiheys näissä populaatioissa näyttää vaativan sekä ainutlaatuista alkuperää Pohjois -Euroopassa että myöhempiä isorokkoisia valintoja.
Mahdolliset kustannukset
CCR5 Δ32 voi olla hyödyllinen isännälle joissakin infektioissa (esim. HIV-1, mahdollisesti isorokko), mutta haitallinen toisissa (esim. Punkki-enkefaliitti, Länsi-Niilin virus). Se, onko CCR5 -toiminnasta hyötyä tai haittaa tietyn infektion yhteydessä, riippuu immuunijärjestelmän ja taudinaiheuttajan välisestä monimutkaisesta vuorovaikutuksesta.
Yleensä tutkimukset viittaavat siihen, että CCR5 Δ32-mutaatiolla voi olla haitallinen rooli infektion jälkeisissä tulehdusprosesseissa, jotka voivat vahingoittaa kudosta ja luoda lisää patologiaa. Paras todiste tästä ehdotetusta antagonistisesta pleiotropiasta löytyy flavivirusinfektioista . Yleensä monet virusinfektiot ovat oireettomia tai aiheuttavat vain lieviä oireita valtaosalla väestöstä. Jotkut onneton yksilöt kokevat kuitenkin erityisen tuhoisan kliinisen kulun, joka on muuten selittämätön, mutta näyttää olevan geneettisesti välitetty. Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia CCR5 Δ32: n suhteen, havaittiin olevan suurempi riski saada punkki-enkefaliitti (flavivirus) neuroinvasiivinen muoto. Lisäksi toiminnallista CCR5: tä voidaan tarvita oireisen sairauden ehkäisemiseksi Länsi -Niilin viruksella , toisella flaviviruksella; CCR5 Δ32 liittyi varhaiseen oireiden kehittymiseen ja selvempiin kliinisiin ilmenemismuotoihin Länsi -Niilin viruksen tartunnan jälkeen.
Tämä havainto ihmisillä vahvisti aiemmin havaitun kokeen CCR5 Δ32 -homotsygoottisuuden eläinmallilla. Länsi-Niilin viruksen tartunnan jälkeen CCR5 Δ32 -hiirillä oli merkittävästi lisääntynyt virustitteri keskushermostossa ja kuolleisuus verrattuna villityyppisiin hiiriin verrattuna, mikä viittaa siihen, että CCR5-ilmentyminen oli välttämätöntä vahvan isännän puolustuksen rakentamiseksi Länsi-Niilin virusta vastaan .
Lääketieteelliset sovellukset
Geneettistä lähestymistapaa, johon liittyy sisäelimiä, jotka estävät CCR5: n ilmentymistä, on ehdotettu HIV-1- tartunnan saaneiden henkilöiden hoitoon . Kun T-soluja muutettiin siten, etteivät ne enää ekspressoi CCR5: tä, sekoitettiin CCR5: tä ilmentävien modifioimattomien T-solujen kanssa ja sitten ne altistettiin HIV-1-infektiolle, muokatut T-solut, jotka eivät ekspressoi CCR5: tä, lopulta ottavat viljelmän haltuunsa HIV-1: nä tappaa muuntamattomat T-solut. Tätä samaa menetelmää voitaisiin käyttää in vivo virusresistentin solupoolin luomiseksi tartunnan saaneille yksilöille.
Tätä hypoteesia testattiin AIDS -potilaalla, jolla oli myös kehittynyt myelooinen leukemia ja jota hoidettiin kemoterapialla syövän estämiseksi. Luuydinsiirron sisältää kantasoluja peräisin sopivalta luovuttajalta käytettiin sitten palauttaa immuunijärjestelmän. Kuitenkin elinsiirto suoritettiin luovuttajalta, jolla oli 2 kopiota CCR5-Δ32-mutaatiogeenistä. 600 päivän kuluttua potilas oli terve ja hänellä oli havaitsemattomia HIV -pitoisuuksia veressä ja tutkituissa aivojen ja peräsuolen kudoksissa. Ennen elinsiirtoa havaittiin myös alhaiset HIV X4 -tasot , jotka eivät käytä CCR5 -reseptoria. Siirteen jälkeen tämän tyyppistä HIV: tä ei kuitenkaan havaittu. Tämä tulos on kuitenkin johdonmukainen sen havainnon kanssa, että CCR5-Δ32-varianttiproteiinia ilmentävistä soluista puuttuu sekä CCR5- että CXCR4- reseptoreita pinnoillaan, mikä antaa resistenssin monille HIV-muunnelmille, mukaan lukien HIVX4. Yli kuuden vuoden jälkeen potilas on säilyttänyt vastustuskykynsä HIV: lle ja on parantunut HIV -infektiosta.
HIV-positiivisten potilaiden kirjaaminen kliiniseen tutkimukseen aloitettiin vuonna 2009, jolloin potilaiden solut muunnettiin geneettisesti sinkkisormen nukleaasilla CCR5-Δ32-ominaisuuden kantamiseksi ja otettiin sitten uudelleen kehoon mahdolliseksi HIV-hoitona. Vuonna 2014 raportoidut tulokset olivat lupaavia.
Innoittamana ensimmäinen henkilö koskaan parantua HIV, Berliinin Kärsivällinen , StemCyte alkoi yhteistyökumppaneinaan Napanuoraverestä pankkien maailmanlaajuisesti systemaattisesti näytön Napanuoraveri näytteitä CCR5 mutaation alkaa vuonna 2011.
Marraskuussa 2018 Jiankui Hän ilmoitti, että hän oli muokannut kahta ihmisalkioita yrittäessään poistaa käytöstä CCR5 -geenin, joka koodaa reseptoria, jota HIV käyttää soluihin pääsemiseksi. Hän sanoi, että kaksois -tytöt, Lulu ja Nana , olivat syntyneet muutama viikko aikaisemmin ja että tytöillä oli edelleen toiminnallisia kopioita CCR5: stä sekä vammainen CCR5 ( mosaiikki ), joten he ovat edelleen alttiita HIV: lle. Teos tuomittiin laajalti epäeettiseksi, vaaralliseksi ja ennenaikaiseksi.
Katso myös
- CCR5 -reseptoriantagonistien löytäminen ja kehittäminen
- Pääsyn estäjä
- HIV -tropismi
- Stephen Crohn
- HIV -immuniteetti
Viitteet
Lue lisää
- Wilkinson D (syyskuu 1996). "Kofaktorit tarjoavat syöttöavaimet. HIV-1" . Nykyinen biologia . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016/S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
- Broder CC, Dimitrov DS (1996). "HIV ja 7-kalvon domeenin reseptorit" . Patobiologia . 64 (4): 171–9. doi : 10.1159/000164032 . PMID 9031325 .
- Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (kesäkuu 1998). "Rakenteelliset vuorovaikutukset kemokiinireseptoreiden, gp120 Env: n ja CD4: n välillä". Immunologian seminaarit . 10 (3): 249–57. doi : 10.1006/smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
- Sheppard HW, Celum C, Michael NL, O'Brien S, Dean M, Carrington M, Dondero D, Buchbinder SP (maaliskuu 2002). "HIV-1-infektio yksilöillä, joilla on CCR5-Delta32/Delta32-genotyyppi: syncytiumia indusoivan viruksen hankkiminen serokonversiossa". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 29 (3): 307–13. doi : 10.1097/00042560-200203010-00013 . PMID 11873082 .
- Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). "HIV-1 gp120 kemokiinireseptorin välittämä signalointi ihmisen makrofageissa". Immunologinen tutkimus . 27 (2–3): 261–76. doi : 10.1385/IR: 27: 2-3: 261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
- Esté JA (syyskuuta 2003). "Viruksen tulo HIV-vastaisen toimenpiteen kohteeksi". Nykyinen lääkekemia . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174/0929867033457098 . PMID 12871111 .
- Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (heinäkuuta 2003). "HIV Env -välitteinen fuusioreaktio" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraanit . 1614 (1): 36–50. doi : 10.1016/S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
- Zaitseva M, Peden K, Golding H (heinäkuuta 2003). "HIV-ydinreseptorit: rakenteen, translaation jälkeisten muutosten ja sisäistämisen rooli virus-solufuusiossa ja kohteina sisäänpääsyn estäjille" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraanit . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016/S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
- Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (marraskuu 2003). "Makrofagien aktivointi CCR5- ja CXCR4-välitteisten gp120-herättämien signalointireittien kautta" . Leukosyyttibiologian lehti . 74 (5): 676–82. doi : 10.1189/jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
- Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "Kemokiinireseptorin käyttö ja makrofagien signalointi tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen gp120: vaikutukset neuropatogeneesiin". Neurovirologian lehti . 10 (Liite 1): 91–6. doi : 10.1080/753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
- Seibert C, Sakmar TP (2004). "Pienimolekyyliset CCR5- ja CXCR4-antagonistit: lupaava uusi anti-HIV-1-lääkeryhmä". Nykyinen lääkemuotoilu . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174/1381612043384312 . PMID 15279544 .
- Cutler CW, Jotwani R (2006). "HIV-1-reseptorien, yhteisreseptoreiden ja alfa-defensiinien suun limakalvojen ilmentyminen: resistenssin tai HIV-infektiolle alttiuden kuvaaja?" . Edistysaskeleet hammaslääketieteellisessä tutkimuksessa . 19 (1): 49–51. doi : 10.1177/154407370601900110 . PMC 3750741 . PMID 16672549 .
- Ajuebor MN, Carey JA, Swain MG (elokuuta 2006). "CCR5 T-soluvälitteisissä maksasairauksissa: mitä tapahtuu?" . Immunologian lehti . 177 (4): 2039–45. doi : 10.4049/jimmunol.177.4.2039 . PMID 16887960 .
- Lipp M, Müller G (2003). "Mukautuvan immuniteetin kehittäminen: CCR7: n ja CXCR5: n vaikutus lymfosyyttien kauppaan". Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 87 : 90–101. PMID 16888899 .
- Balistreri CR, Caruso C, Grimaldi MP, Listì F, Vasto S, Orlando V, Campagna AM, Lio D, Candore G (huhtikuuta 2007). "CCR5-reseptori: biologiset ja geneettiset vaikutukset ikään liittyviin sairauksiin". New Yorkin tiedeakatemian vuosikirjat . 1100 (1): 162–72. Bibcode : 2007NYASA1100..162B . doi : 10.1196/annals . 1395.014 . PMID 17460174 . S2CID 8437349 .
- Madsen HO, Poulsen K, Dahl O, Clark BF, Hjorth JP (maaliskuu 1990). "Retropseudogeenit muodostavat suurimman osan ihmisen venymätekijä 1 alfa -geeniperheestä" . Nukleiinihappotutkimus . 18 (6): 1513–6. doi : 10.1093/nar/18.6.1513 . PMC 330519 . PMID 2183196 .
- Uetsuki T, Naito A, Nagata S, Kaziro Y (huhtikuu 1989). "Ihmisen kromosomaalisen geenin eristäminen ja karakterisointi polypeptidiketjun pidentymistekijä-1 alfaa varten" . Journal of Biological Chemistry . 264 (10): 5791-8. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 83619-5 . PMID 2564392 .
- Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (elokuu 1989). "Hiiren venymätekijä 1 alfa (EF-1 alfa) on translaation jälkeen modifioitu uusilla amidisidoksisilla etanoliamiini-fosfoglyseroliosilla. Etanoliamiini-fosfoglyserolin lisääminen EF-1-alfa-spesifisiin glutamiinihappotähteisiin" . Journal of Biological Chemistry . 264 (24): 14334–41. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 71682-7 . PMID 2569467 .
- Ann DK, Wu MM, Huang T, Carlson DM, Wu R (maaliskuu 1988). "Retinolin säätelemä geeniekspressio ihmisen trakeobronkiaalisissa epiteelisoluissa. Parannettu pidentymistekijän EF-1 alfa ekspressio" . Journal of Biological Chemistry . 263 (8): 3546–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 68958-6 . PMID 3346208 .
- Tuotemerkit JH, Maassen JA, van Hemert FJ, Amons R, Möller W (helmikuu 1986). "Ihmisen pidennystekijän alfa-alayksikön primaarirakenne 1. Guaniininukleotidia sitovien kohtien rakenteelliset näkökohdat" . European Journal of Biochemistry / FEBS . 155 (1): 167–71. doi : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09472.x . PMID 3512269 .
Ulkoiset linkit
- CCR5 - CC -motiivi kemokiinireseptori 5 (geeni/pseudogeeni) - Homo sapiens (ihminen) Tiedot NCBI -geenitietokannasta
- CCR5 Chemokine -reseptorin kristallirakenne Kääntyvä, zoomattava 3-D-kuva rcsb.org-sivustolta
- Video ja teksti PBS -dokumentista CCR5: n löytämisestä
- "Kemokiinireseptorit: CCR5" . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- HuGENavigator -kirjallisuus CDC : n HIV -infektioista ja CCR5: stä - (huomaa, että tekijät eivät välttämättä ole CDC: n työntekijöitä, eikä sivulla ole julkista ilmoitusta, joten tämän ei voida olettaa olevan julkista )
- Schering-Plough aloittaa vaiheen III tutkimukset CCR5-Vicrivirocilla hoidossa kokeneilla HIV-potilailla .
- HIVcoPred Palvelin HIV -ydinreseptorin käytön (CCR5) ennustamiseen. PLoS ONE 8 (4): e61437
- Ihmisen CCR5 -genomin sijainti ja CCR5 -geenin tietosivu UCSC -genomiselaimessa .
- Katsaus kaikkiin ATE : ssä saatavilla oleviin rakenteellisiin tietoihin UniProt : P51681 (CC-kemokiinireseptori, tyyppi 5) PDBe-KB: ssä .