CDC42 - CDC42
Solunjakautumista kontrolloiva proteiini 42 -homologi , joka tunnetaan myös nimellä Cdc42 , on proteiini, joka osallistuu solusyklin säätelyyn . Se tunnistettiin alun perin S. cerevisiaessa (hiiva) solunjakautumisen välittäjäksi , ja nyt sen tiedetään vaikuttavan erilaisiin signalointitapahtumiin ja soluprosesseihin eri organismeissa hiivasta nisäkkäisiin.
Toiminto
Ihmisen Cdc42 on pieni GTPaasi on Rho perhe , joka säätelee signalointireittejä, jotka ohjaavat eri solun toimintoja, kuten solun morfologia , solujen migraatio , endosytoosi ja solusyklin etenemisen. Rho GTPaasit ovat keskeisessä asemassa dynaamisessa aktiinin sytoskeletaalisessa kokoonpanossa ja uudelleenjärjestelyssä, jotka ovat solu-solu-adheesion ja migraation perusta. Aktivoitu Cdc42 aktivoituu aiheuttamalla konformaatiomuutoksia p21-aktivoiduissa kinaaseissa PAK1 ja PAK2 , jotka puolestaan aloittavat aktiinin uudelleenorganisoinnin ja säätelevät solujen tarttumista, migraatiota ja hyökkäystä.
Rakenne
Cdc42 on homodimeeri, jossa on A- ja B -ketju. Sen kokonaispituus on 191 aminohappoa ja sen teoreettinen paino on 21,33 KDa. Sen sekvenssidomeeneihin kuuluu P-silmukka, joka sisältää nukleosiditrifosfaattihydrolaasin ja pienen GTP: tä sitovan proteiinidomeenin.
Cdc42 vaihtuu aktiivisen GTP-sidotun tilan ja ei-aktiivisen BKT-tilan välillä. Tätä prosessia säätelevät guaniininukleotidivaihtotekijät (GEF), jotka edistävät sidotun BKT: n vaihtamista vapaaseen GTP: hen, GTPaasia aktivoivia proteiineja (GAP), jotka lisäävät GTP -hydrolyysiaktiivisuutta, ja BKT: n dissosiaation estäjät, jotka estävät nukleotidin dissosiaation GTPaasista.
Rooli syövässä
Äskettäin Cdc42: n on osoitettu auttavan aktiivisesti syövän etenemisessä. Useat tutkimukset ovat perustaneet tämän ja olettaneet taustalla olevista mekanismeista.
Cdc42 on yliekspressoitu ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, paksusuolen peräsuolen adenokarsinoomassa, melanoomassa, rintasyövässä ja kivesten syövässä. Kohonnut proteiinipitoisuus on korreloinut potilaan negatiivisen eloonjäämisen kanssa. Cdc42: n on myös osoitettu olevan tarpeen sekä G1-S-vaiheen etenemiselle että mitoosille, ja se myös moduloi transkriptiotekijöitä SRF, STAT3 ja NFkB. On oletettu, että Cdc42: n kohdentaminen yhdessä kemoterapian kanssa voi olla tehokas syövän hoitostrategia.
Eräässä tutkimuksessa, jossa tutkittiin Cdc42: n roolia kohdunkaulasyövässä, immunohistokemiaa käytettiin Cdc42: n ilmentymisen havaitsemiseen kolmen tyyppisissä kudoksissa: normaaleissa kohdunkaulan kudoksissa, kohdunkaulan intraepiteliaalisessa neoplasiassa (CIN) I tai sen alapuolella, CIN II tai enemmän ja kohdunkaulan syöpäkudoksissa. Cdc42 -ekspressio kasvoi vähitellen, mikä osoitti merkittävää eroa ja oli merkittävästi korkeampi HeLa -soluissa kuin tavallisissa soluissa. Cdc42: llä transfektoitujen HeLa-solujen siirtymiskyky oli suurempi kuin transfektoimattomien solujen. Ehdotettiin, että Cdc42: n yliekspressio voi edistää filopodian muodostumista HeLa -soluissa. Cdc42: n yliekspressio paransi merkittävästi kohdunkaulasyöpäsolujen siirtymiskykyä, mahdollisesti parannetun pseudopodian muodostumisen vuoksi.
Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että Cdc42 ajaa metastaattisen kasvaimen aloittamisprosessia uudessa kudoksessa edistämällä β1 -integriinin ilmentymistä , adheesioretseptoria, jonka tiedetään osallistuvan metastaaseihin. Β1-integriinin tasot laskivat Cdc42-puutteellisissa soluissa. β1 -integriini on tärkeä tarttumiselle solunulkoiseen matriisiin , ja se voi olla tärkeä myös alkuperäiseen kiinnittymiseen endoteelisoluihin. Β1-integriinin tukahduttaminen esti syöpäsolujen migraatiota, kun taas integriinin yliekspressointi Cdc42-puutteellisissa soluissa palautti endoteelin hyökkäyksen. Cdc42 edistää β1 -integriinin ilmentymistä aktivoimalla SRF -niminen transkriptiotekijä. Jatkuvasti aktiivinen transkriptiotekijän muoto pystyi myös palauttamaan endoteelin insertion syöpäsoluihin, joista puuttuu Cdc42.
Normaaleja syöpäsoluja ja Cdc42-puutteellisia syöpäsoluja on myös verrattu in vivo. Kun molempia solutyyppejä injektoitiin hiiren hännän laskimoihin, kontrollisolut levisivät enemmän suonen endoteeliin muutamassa minuutissa, mikä viittaa siihen, että Cdc42 auttaa solujen migraatiossa. Kuuden viikon kuluttua kontrollisolut olivat tuottaneet enemmän etäpesäkkeitä kuin Cdc42-puutteelliset solut. Hyökkäävät syöpäsolut lähettävät ulkonevia ulokkeita, jotka ulottuvat alas viereisten endoteelisolujen väliin, koskettamaan taustalla olevaa peruskalvoa. Syöpäsolut leviävät tämän solunulkoisen matriisin päälle niin, että endoteelisolut vetäytyvät sisään ja antavat hyökkääjien asettua niiden väliin. Cdc42: n puuttuessa syöpäsolut eivät levinneet tyvikalvolle, ja Cdc42-puutteelliset solut osoittivat heikentynyttä tarttuvuutta solunulkoisiin matriksilla päällystettyihin kansilevyihin. Cdc42 edistää siksi syöpäsolujen kiinnittymistä sekä endoteelisoluihin että taustalla olevaan peruskalvoon transendoteliaalisen migraation aikana.
Pienimolekyylisiä estäjiä AZA197 on käytetty Cdc42: n estämiseen KRAS -mutanttisten kolorektaalisyöpien hoidossa. Oli näyttöä siitä, että AZA197-hoidon Cdc42-esto estää proliferatiivisia ja selviytymistä edistäviä signalointireittejä PAK1-ERK-signaloinnin kautta ja vähentää paksusuolen syöpäsolujen migraatiota ja hyökkäystä. Hiirillä systeeminen AZA197 -hoito in vivo vähensi primaarikasvaimen kasvua ja pidensi eloonjäämistä. Hoito, joka kohdistuu Rho GTPaasi Cdc42-signalointireitteihin, voi olla tehokasta hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen syöpä yli-ilmentävä Cdc42, ja erityisesti niitä, joilla on KRAS-mutanttisairaus.
Vuorovaikutukset
CDC42: n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:
Viitteet
Ulkoiset linkit
- cdc42+GTP-Binding+Protein US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- CDC42 -tiedot ja linkit Cell Migration Gateway -sovelluksessa
- Ihmisen CDC42 -genomin sijainti ja CDC42 -geenin tietosivu UCSC -genomiselaimessa .