Cysteinyl leukotrieenireseptori 2 - Cysteinyl leukotriene receptor 2
Cysteinyl leukotrieenireseptori 2 , jota kutsutaan myös CYSLTR2: ksi , on reseptori kysteinyylileukotrieeneille (LT) (katso leukotrieenit#Cysteinyl leukotrienes ). CYSLTR2 sitomalla nämä kysteinyyli -LT: t (CysLT: t; nimittäin LTC4 , LTD4 ja paljon vähemmässä määrin LTE4 ) edistää erilaisten allergisten ja yliherkkyysreaktioiden välittämistä ihmisissä. Näiden CsLT: iden ensimmäinen löydetty reseptori, kysteinyylileukotrieenireseptori 1 (CysLTR1), näyttää kuitenkin näyttävän tärkeintä näiden reaktioiden välittämisessä.
Gene
Ihmisen CysLTR2 -geeni kartoittaa kromosomin 13 pitkän haaran asemassa 13q14, kromosomaalisen alueen, joka on pitkään yhdistetty astmaan ja muihin allergisiin sairauksiin. Geeni koostuu neljästä eksonista, joiden kaikki intronit sijaitsevat geenien 5 'UTR -alueella ja koko koodaava alue, joka sijaitsee viimeisessä eksonissa. ' CysLTR2 koodaa proteiinia, joka koostuu 347 aminohaposta, ja sillä on vain vähäinen samankaltaisuus CysLTR1 -geeniin, koska sen proteiinilla on vain 31% aminohappoidentiteetti CysLTR1 -proteiinin kanssa.
Reseptori
CySLTR2- mRNA ekspressoituu yhdessä CysLRR1: n kanssa ihmisen veren eosinofiileissä ja verihiutaleissa sekä kudosten syöttösoluissa , makrofageissa , hengitysteiden epiteelisoluissa ja verisuonten endoteelisoluissa . Sitä ekspressoidaan myös ilman CysLTR1: tä koko sydämessä, mukaan lukien Purkinjen solut , lisämunuaiset ja aivot sekä jotkut verisuonten endoteeli-, hengitysteiden epiteeli- ja sileät lihassolut.
CysLTR2, samanlainen CysLTR1, on G-proteiiniin kytketty reseptori , joka linkkejä ja sitoutuneena sen CysLT ligandeihin aktivoi Gq alfa-alayksikön ja / tai Ga-alayksikön sen kytketty G-proteiinin, riippuen tai solutyypin. Näiden G-proteiinien ja niiden alayksiköiden kautta ligandiin sitoutunut CysLTR1 aktivoi sarjan polkuja, jotka johtavat solutoimintaan (katso yksityiskohdat Gq-alfa-alayksikkö#-toiminnosta ja Ga-alayksikkö#-toiminnosta ); cysLT: iden voimakkuus CysLTR2: n stimuloinnissa on LTD4 = LTC4> LTE4 LTE4: llä luultavasti puuttuu riittävä teho, jotta sillä olisi paljon aktiivisuutta, joka toimii CysLTR1: n kautta in vivo. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että näiden CysLT: iden stimuloivat tehot CysLTR1: lle ovat LTD4> LTC4> LTE4, ja LTD4 osoittaa 10 kertaa suurempaa tehoa CysLTR1: llä kuin CysLTR2. Ehkä tämä ero johtuu CysLT-herkkyyksistä, ja CysLTR2: ta ja CysLTR1: tä ilmentävät solut voivat olla herkempiä LTD4: lle kuin vain CysLTR1: tä ilmentävät solut; Tämän seurauksena CysLTR2: n on ehdotettu vaimentavan CysLTR1: n toimintaa.
CysLTR1: n lisäksi GPR99 (jota kutsutaan myös oksoglutaraattireseptoriksi tai joskus CysLTR3: ksi) näyttää olevan tärkeä reseptori CysLT: ille, erityisesti LTE4: lle: CystLT: t osoittavat LTE4> LTC4> LTD4: n suhteellisia voimakkuuksia GPR99: tä sisältävien solujen ja GPR99: n stimuloinnissa -puutteisilla hiirillä on annoksesta riippuvainen verisuonten läpäisevyysvasteen menetys iholla LTE4: lle, mutta ei LTC4: lle tai LTD4: lle.
Muut tutkimukset mallisoluista allergialle ovat määritelleet GPR17: n (jota kutsutaan myös urasiilinukleotidi/kysteinyylileukotrieenireseptoriksi) reseptoriksi paitsi urasiilinukleotideille myös CysLT: ille, ja CysLT: llä on seuraavat tehot LTD4> LTC4> LTE4 GPR17: tä sisältävien solujen stimuloinnissa . Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset, jotka toimivat myös allergialle osallistuvien mallisolujen kanssa, osoittavat, että GPR17: tä sisältävät solut eivät reagoi näihin CysLT-soluihin (tai urasiilinukleotideihin). Pikemminkin he havaitsevat, että: a) solut, jotka ilmentävät sekä CysLTR1- että GPR17-reseptoreita, osoittavat selvää sitoutumisen vähenemistä ja reagoivat LTD4: een ja b) hiiret, joilla ei ole GPR17: tä, ovat erittäin herkkiä igE : lle passiivisen ihon anafylaksian mallissa. Jälkimmäiset tutkimukset päättelevät, että GPR17 vaikuttaa estämään CysLTR1: tä. Lopuksi ja hämmästyttävässä ristiriidassa näiden tutkimusten kanssa, toistuvissa tutkimuksissa hermokudoksista havaitaan, että oligodendrosyyttien esisolut ilmentävät GPR17: tä ja reagoivat tämän reseptorin kautta LTC4: lle, LTD4: lle ja tietyille puriineille (katso GPR17#-toiminto ).
CysLTR2 -estäjät
Toistaiseksi ei ole olemassa valikoivia CysLTR2: n estäjiä, jotka ovat kliinisessä käytössä (ks. Kohta Kliininen merkitys alla). Kuitenkin Gemilukast (ONO-6950) raportoi estävän sekä CysLTR1: n että CysLTR2: n. Lääkettä arvioidaan parhaillaan vaiheen II kokeissa astman hoitoon.
CysLTR2 -polymorfismi
CysLTR2 -geenin polymorfismi, joka johtaa yksittäiseen aminohapposubstituutioon, M201V (eli aminohappometioniini muutettu valiiniksi CysLTR2 -proteiinin 201 -asemassa), on liitetty negatiivisesti lähetyksen epätasapainotestauksessa astman periytymiseen erillisissä populaatioissa: a) valkoiset ja afroamerikkalaiset 359 perheestä, joilla on korkea astman esiintyvyys Tanskassa ja Minnesotassa, Yhdysvalloissa, ja b) 384 perhettä, joilla on korkea astman esiintyvyys, Genetics of Asthma International Network -verkostosta. M201V CysLTR2 -muunnoksella on heikentynyt vastustuskyky LTD4: lle, mikä viittaa siihen, että tämä hypovaste on astmansiirtoa suojaavan vaikutuksen taustalla. A -1220A> C (eli nukleotidi -adeniini, joka on korvattu sytosiinilla asemassa 1220 ylävirtaan transkription aloituskohdasta) geenin polymorfismin variantti intronissa III, CysLTR2: n ylävirran alue on liittynyt merkittävästi astman kehittymiseen japanilaisessa populaatiossa; Tämän polymorfismin vaikutusta geenien ilmentymiseen tai tuotteeseen ei ole määritetty. Nämä tulokset viittaavat siihen, että CYSLTR2 edistää etiologiaa ja kehitysastmaa ja että CYSLTR2: een kohdistuvat lääkkeet voivat toimia eri tavalla kuin CYSLTR1 -antagonistit.
Lääketieteellinen merkitys
CysLT2: n aiheuttama CysLTR2: n aktivaatio aiheuttaa monia samoja in vitro -vasteita allergisiin reaktioihin osallistuville soluille sekä in vivo allergisia vasteita eläinmalleissa kuin CysLT-indusoidun CysLTR1: n indusoima (ks. Cysteinyl leukotriene reseptori 1#-reseptori . , CysLT2 vaatii 10 kertaa korkeampia pitoisuuksia LTD4 tehokkain CysLT varten CysLTR1, aktivoida CysLTR2. Lisäksi allergisia ja yliherkkyysreaktioita ihmisten ja eläinmalleissa merkittävästi vähentää krooninen käsittelemällä Montelukast , Tsafirlukasti , ja Pranlukasti lääkkeitä, jotka ovat CysLTR1: n selektiivisiä reseptoriantagonisteja , mutta eivät CysLTR2: ta. Allergisten reaktioiden mallit Cysltr2-puutteellisissa hiirissä sekä ihmisen syöttösolulinjassa osoittavat, että hiiren Cysltr2 ja sen ihmisen homologi CysLTR2 estävät Cysltr1: tä ja CysLTR1: tä, ja viittaavat siksi siihen, että CysLTR2 voi samalla tavoin estää CysLTR1: tä ihmisen allergisissa sairauksissa. ihmisten sairauksien on odotettava selektiivisten CysLTR2 -estäjien kehittymistä.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Nothacker HP, Wang Z, Zhu Y, et ai. (2001). "Toisen ihmisen kysteinyylileukotrieenireseptorin molekyylikloonaus ja karakterisointi: alatyypin selektiivisen agonistin löytäminen". Mol. Pharmacol . 58 (6): 1601–8. doi : 10.1124/mol.58.6.1601 . PMID 11093801 .
- Mita H, Hasegawa M, Saito H, Akiyama K (2002). "Cysteinyl leukotriene reseptori mRNA: n tasot ihmisen perifeerisissä leukosyyteissä: merkittävästi suurempi cysteinyl leukotriene reseptori 2 mRNA: n ilmentyminen eosinofiileissä". Clin. Exp. Allergia . 31 (11): 1714–23. doi : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . PMID 11696047 . S2CID 43278015 .
- Takeda S, Kadowaki S, Haga T, et ai. (2002). "G-proteiiniin kytkettyjen reseptorigeenien tunnistaminen ihmisen genomisekvenssistä" . FEBS Lett . 520 (1–3): 97–101. doi : 10.1016/S0014-5793 (02) 02775-8 . PMID 12044878 .
- Shirasaki H, Kanaizumi E, Watanabe K, et ai. (2003). "Cysteinyl leukotriene 1 -reseptorin ilmentyminen ja lokalisointi ihmisen nenän limakalvossa". Clin. Exp. Allergia . 32 (7): 1007–1212. doi : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . PMID 12100046 . S2CID 25871662 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et ai. (2003). "Yli 15 000 täyspitkän ihmisen ja hiiren cDNA-sekvenssin luominen ja alkuanalyysi" . Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat . 99 (26): 16899–903. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Sjöström M, Johansson AS, Schröder O, et ai. (2004). "CysLT2 -reseptorin hallitseva ekspressio selittää kysteinyyli -leukotrieenien kalsiumsignaalin ihmisen napanuoran endoteelisoluissa" . Arterioscler. Trombi. Vasc. Biol . 23 (8): e37–41. doi : 10.1161/01.ATV.0000082689.46538.DF . PMID 12816881 .
- Mellor EA, Frank N, Soler D, et ai. (2003). "Tyypin 2 reseptorin ilmentyminen kysteinyylileukotrieeneille (CysLT2R) ihmisen syöttösoluilla: toiminnallinen ero CysLT1R: stä" . Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat . 100 (20): 11589–93. Bibcode : 2003PNAS..10011589M . doi : 10.1073/pnas.2034927100 . PMC 208802 . PMID 13679572 .
- Thompson MD, Storm van's Gravesande K, Galczenski H, et ai. (2004). "Cysteinyl leukotriene 2 -reseptorivariantti liittyy atopiaan Tristan da Cunhan populaatiossa". Farmakogenetiikka . 13 (10): 641–9. doi : 10.1097/00008571-200310000-00008 . PMID 14515063 .
- Dunham A, Matthews LH, Burton J, et ai. (2004). "Ihmisen kromosomin 13 DNA -sekvenssi ja analyysi" . Luonto . 428 (6982): 522-8. Bibcode : 2004Natur.428..522D . doi : 10.1038/nature02379 . PMC 2665288 . PMID 15057823 .
- Fukai H, Ogasawara Y, Migita O, et ai. (2005). "Yhteys kromosomin 13q14 kysteinyylileukotrieenireseptorin 2 polymorfismin ja atooppisen astman välillä". Farmakogenetiikka . 14 (10): 683–90. doi : 10.1097/00008571-200410000-00006 . PMID 15454733 .
- Pillai SG, Cousens DJ, Barnes AA, et ai. (2005). "Koodaava polymorfismi CYSLT2 -reseptorissa, jolla on alentunut affiniteetti LTD4: ään, liittyy astmaan". Farmakogenetiikka . 14 (9): 627–33. doi : 10.1097/00008571-200409000-00007 . PMID 15475736 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et ai. (2004). "NIH: n täyspitkän cDNA-projektin tila, laatu ja laajeneminen: Mammalian Gene Collection (MGC)" . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Hui Y, Cheng Y, Smalera I, et ai. (2005). "Ihmisen kysteinyylileukotrieeni 2 -reseptorin suunnattu verisuoniekspressio moduloi endoteelin läpäisevyyttä ja systeemistä verenpainetta" . Levikki . 110 (21): 3360–6. doi : 10.1161/01.CIR.0000147775.50954.AA . PMID 15545522 .
- Corrigan C, Mallett K, Ying S, et ai. (2005). "Cysteinyl leukotrieenireseptorien cysLT (1) ja cysLT (2) ilmentyminen aspiriinille herkässä ja aspiriinia sietävässä kroonisessa rinosinuiitissa". J. Allergy Clin. Immunol . 115 (2): 316–22. doi : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . PMID 15696087 .
- Uzonyi B, Lötzer K, Jahn S, et ai. (2006). "Cysteinyl leukotriene 2 -reseptori ja proteaasi-aktivoitu reseptori 1 aktivoivat vahvasti korreloivia varhaisia geenejä ihmisen endoteelisoluissa" . Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat . 103 (16): 6326–31. Bibcode : 2006PNAS..103.6326U . doi : 10.1073/pnas.0601223103 . PMC 1458877 . PMID 16606835 .
- Woszczek G, Chen LY, Nagineni S, et ai. (2007). "IFN-gamma indusoi kysteinyylileukotrieenireseptori 2: n ekspressiota ja parantaa ihmisen endoteelisolujen reaktiivisuutta kysteinyylileukotrieeneihin" . J. Immunol . 178 (8): 5262–70. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5262 . PMID 17404310 .
- Klotsman M, York TP, Pillai SG, et ai. (2007). "5-lipoksigenaasin biosynteettisen reitin farmakogenetiikka ja vaihteleva kliininen vaste montelukastille". Pharmacogenet. Genomiikka . 17 (3): 189–96. doi : 10.1097/FPC.0b013e3280120043 . PMID 17460547 . S2CID 6275533 .
Ulkoiset linkit
- "Leukotrieenireseptorit: CysLT 2 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .