Sydänglykosidi - Cardiac glycoside

Sydänglykosidi
Huumeiden luokka
Sydänglykosidin yleinen rakenne. Svg
Sydänglykosidimolekyylin yleinen rakenne.
Luokan tunnisteet
Käyttää Sydämen vajaatoiminta
ATC -koodi C01A
Biologinen kohde Na+
/K+
-ATPase
Ulkoiset linkit
MeSH D002301
Wikidatassa

Sydänglykosidit ovat luokka orgaanisia yhdisteitä, jotka lisäävät sydämen lähtövoimaa ja vähentävät sen supistumisnopeutta estämällä solun natrium-kalium-ATPaasipumppua . Niiden hyödyllisiä lääketieteellisiä käyttötarkoituksia ovat kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja sydämen rytmihäiriöiden hoidot ; niiden suhteellinen myrkyllisyys estää kuitenkin niiden laajan käytön. Yleisimmin toissijaisina metaboliitteina useissa kasveissa, kuten kettukasveissa , näillä yhdisteillä on kuitenkin erilaisia ​​biokemiallisia vaikutuksia sydänsolujen toimintaan, ja niitä on ehdotettu käytettäväksi myös syövän hoidossa.

Luokitus

Yleinen rakenne

Sydämen glykosidin yleinen rakenne koostuu steroidimolekyylistä, joka on kiinnittynyt sokeriin ( glykosidiin ) ja R -ryhmään. Steroidin ydin koostuu neljästä fuusioituneesta renkaasta, joihin voidaan liittää muita funktionaalisia ryhmiä, kuten metyyli- , hydroksyyli- ja aldehydiryhmiä, jotka vaikuttavat molekyylin kokonaisbiologiseen aktiivisuuteen. Sydämen glykosidit vaihtelevat myös ryhmissä, jotka ovat kiinnittyneet steroidin kumpaankin päähän. Erityisesti eri sokeriryhmät, jotka on kiinnitetty steroidin sokeripäähän, voivat muuttaa molekyylin liukoisuutta ja kinetiikkaa; kuitenkin laktoni ryhmä on R-ryhmä pää palvelee vain rakenteellista toimintaa.

Erityisesti molekyylin R -päässä olevan renkaan rakenne mahdollistaa sen luokittelemisen joko kardenolidiksi tai bufadienolidiksi. Kardenolidit eroavat bufadienolidista sen vuoksi, että laktonin päässä on "enolidi", viisijäseninen rengas, jossa on yksi kaksoissidos. Bufadienolidit puolestaan ​​sisältävät "dienolidin", kuusijäsenisen renkaan, jossa on kaksi kaksoissidosta, laktonin päässä. Vaikka molempien ryhmien yhdisteitä voidaan käyttää sydämen sydämen tilaan vaikuttamiseen, kardenolideja käytetään yleisemmin lääketieteellisesti pääasiassa niiden kasvien laajasta saatavuudesta johtuen, joista ne ovat peräisin.

Luokitus

Sydämen glykosidit voidaan luokitella tarkemmin sen kasvin perusteella, josta ne ovat peräisin, kuten seuraavassa luettelossa. Esimerkiksi kardenolidit on johdettu pääasiassa kettukasveista Digitalis purpurea ja Digitalis lanata , kun taas bufadienolidit on johdettu ruoko -rupikonna Bufo marinus -myrkystä , josta ne saavat nimensä ”bufo” -osan. Alla on luettelo organismeista, joista sydämen glykosideja voidaan johtaa.

Esimerkki oleandriinin , voimakkaan myrkyllisen sydämen glykosidin, Oleander -pensaasta uutetun kemiallisesta rakenteesta .

Kasveja, joista kardenolideja voidaan johtaa

Organismit, joista kardenolideja voidaan johtaa

Organismit, joista bufadienolidit voidaan johtaa

Toimintamekanismi

Sydänglykosidit vaikuttaa natrium-kalium ATPaasi pumppu on sydämen lihassoluissa muuttaa niiden toimintaa. Normaalisti nämä natrium-kalium-pumput siirtävät kalium-ioneja sisään ja natriumioneja ulos. Sydämen glykosidit kuitenkin estävät tätä pumppua vakauttamalla sen E2-P-siirtymätilassa, joten natriumia ei voida pursottaa: siksi solunsisäinen natriumpitoisuus kasvaa. Mitä tulee kaliumionien liikkeeseen, koska sekä sydämen glykosidit että kalium kilpailevat sitoutumisesta ATPaasi -pumppuun, muutokset solunulkoisessa kaliumpitoisuudessa voivat mahdollisesti muuttaa lääkkeen tehoa. Kuitenkin säätämällä annosta huolellisesti tällaiset haittavaikutukset voidaan välttää. Jatkaaksemme mekanismia, kohonneet solunsisäiset natriumpitoisuudet estävät toisen kalvo -ioninvaihtimen, NCX: n , toimintaa, joka on vastuussa kalsiumionien pumppaamisesta solusta ja natriumioneista suhteessa 3Na+
/ Ca2+
. Siten kalsiumioneja ei myöskään puristeta, ja ne alkavat kerääntyä myös solun sisään.

Kalsiumin homeostaasin häiriintyminen ja lisääntynyt sytoplasminen kalsiumpitoisuus lisäävät kalsiumin imeytymistä sarkoplasmisen retikulumiin (SR) SERCA2 -kuljettajan kautta. SR: n kohonneet kalsiumvarastot mahdollistavat suuremman kalsiumin vapautumisen stimulaation aikana, joten myosyytit voivat saavuttaa nopeamman ja voimakkaamman supistumisen ristisillan pyöräilyllä. AV -solmun tulenkestävä aika kasvaa, joten sydämen glykosidit toimivat myös alentamaan sykettä. Esimerkiksi digoksiinin nauttiminen johtaa lisääntyneeseen sydämen tilaan ja alentuneeseen sykkeeseen ilman merkittäviä verenpaineen muutoksia; Tämän laadun ansiosta sitä voidaan käyttää laajalti lääketieteellisesti sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

Lääketieteellinen merkitys

Sydämen glykosidit ovat jo pitkään olleet pääasiallinen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja sydämen rytmihäiriöiden lääketieteellinen hoito , koska ne lisäävät lihasten supistumisvoimaa ja hidastavat sykettä. Sydämen vajaatoiminnalle on ominaista kyvyttömyys pumpata tarpeeksi verta elimistön tukemiseksi, mikä johtuu mahdollisesti veren tilavuuden vähenemisestä tai sen supistumisvoimasta. Sairauden hoidot keskittyvät siten verenpaineen alentamiseen , jotta sydämen ei tarvitse käyttää yhtä paljon voimaa veren pumppaamiseen, tai suoraan lisäämään sydämen supistumisvoimaa, jotta sydän voi voittaa korkeamman verenpaineen. Sydämen glykosidit, kuten yleisesti käytetty digoksiini ja digitoksiini, käsittelevät jälkimmäistä niiden positiivisen inotrooppisen aktiivisuuden vuoksi. Toisaalta sydämen rytmihäiriöt ovat sydämen sykkeen muutoksia, olivatpa ne nopeampia ( takykardia ) tai hitaampia ( bradykardia ). Tämän sairauden lääkitys toimii ensisijaisesti takykardian tai eteisvärinän torjumiseksi hidastamalla sykettä, kuten sydämen glykosidit tekevät.

Myrkyllisyydestä ja annostuksesta johtuen sydämen glykosidit on kuitenkin korvattu synteettisillä lääkkeillä, kuten ACE: n estäjillä ja beetasalpaajilla, eikä niitä enää käytetä ensisijaisena lääketieteellisenä hoitona tällaisissa tiloissa. Tilan vakavuudesta riippuen niitä voidaan kuitenkin käyttää yhdessä muiden hoitojen kanssa.

Myrkyllisyys

Ihmiset ovat muinaisista ajoista lähtien käyttäneet sydänglykosideja sisältäviä kasveja ja niiden raakauutteita nuolipinnoitteina, murha- tai itsemurha-apuaineina, rotamyrkkyinä, sydämen tonikoina, diureetteina ja oksentavina aineina pääasiassa näiden yhdisteiden myrkyllisyyden vuoksi. Siten vaikka sydämen glykosideja on käytetty lääkinnälliseen toimintaansa, niiden myrkyllisyys on myös tunnistettava. Esimerkiksi vuonna 2008 Yhdysvaltojen myrkytyskeskukset raportoivat 2632 digoksiinitoksisuutta ja 17 tapausta digoksiiniin liittyvistä kuolemista. Koska sydämen glykosidit vaikuttavat sydän-, neurologisiin ja ruoansulatuskanavan järjestelmiin, näitä kolmea järjestelmää voidaan käyttää määrittämään toksisuuden vaikutukset. Näiden yhdisteiden vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään on huolestuttava, koska ne voivat vaikuttaa suoraan sydämen toimintaan inotrooppisten ja kronotrooppisten vaikutustensa kautta. Inotrooppisen aktiivisuuden suhteen liiallinen sydämen glykosidiannos johtaa sydämen supistumiseen suuremmalla voimalla, koska lisää kalsiumia vapautuu sydänlihassolujen SR: stä. Myrkyllisyys johtaa myös muutoksiin sydämen kronotrooppisessa aktiivisuudessa, mikä johtaa monenlaisiin rytmihäiriöihin ja mahdollisesti kuolemaan johtavaan kammiotakykardiaan . Nämä rytmihäiriöt ovat seurausta natriumvirrasta ja sydämen lihassolujen lepokalvon potentiaalikynnyksen laskusta. Kun näitä yhdisteitä viedään kullekin sydänglykosidille ominaisen kapean annosalueen ulkopuolelle, ne voivat nopeasti muuttua vaarallisiksi. Yhteenvetona, ne häiritsevät perusprosesseja, jotka säätelevät kalvopotentiaalia . Ne ovat myrkyllisiä sydämelle, aivoille ja suolelle annoksina, joita ei ole vaikea saavuttaa. Sydämessä yleisin negatiivinen vaikutus on ennenaikainen kammioiden supistuminen .

Viitteet

Ulkoiset linkit