Kobisistaatti - Cobicistat
Kliiniset tiedot | |
---|---|
Kauppanimet | Tybost |
Muut nimet | GS-9350 |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a616029 |
Lisenssitiedot | |
ATC -koodi | |
Oikeudellinen asema | |
Oikeudellinen asema | |
Tunnisteet | |
| |
CAS -numero | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
CHEMBL | |
CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
Kaava | C 40 H 53 N 7 O 5 S 2 |
Moolimassa | 776,03 g · mol −1 |
3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
(mikä tämä on?) (tarkista) |
Cobicistat , jota myydään tuotenimellä Tybost , on lääke, jota käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion ( HIV/AIDS ) hoitoon . Sen tärkein vaikutusmekanismi on ihmisen CYP3A -proteiinien estäminen .
Kuten ritonaviiri (Norvir), myös kobisistaatti on kiinnostava sen kyvystä estää maksaentsyymejä, jotka metaboloivat muita HIV: n hoitoon käytettäviä lääkkeitä, erityisesti elvitegraviiria , HIV -integraasin estäjää . Yhdistämällä kobisistaattia elvitegraviirin kanssa jälkimmäistä saadaan suurempia pitoisuuksia kehossa pienemmillä annoksilla, mikä teoriassa tehostaa elvitegraviirin viruksen tukahduttamista ja vähentää samalla sen haittavaikutuksia. Toisin ritonaviirin ainoa booster hyväksytty käytettäväksi osana HAART , kobisistaatti ole HIV-aktiivisuutta omaa.
Kobisistaatti on osa kolmea nelilääkkeistä, kiinteäannoksista HIV-yhdistelmähoitoa. Ensimmäinen, elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili , markkinoidaan Stribild -nimisenä, ja FDA hyväksyi sen elokuussa 2012 käytettäväksi Yhdysvalloissa. Toinen, elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi, markkinoidaan Genvoya -nimisenä ja FDA hyväksyi sen marraskuussa 2015 käytettäväksi Yhdysvalloissa. Sekä Stribild että Genvoya ovat Gilead Sciencesin omistuksessa . Kolmatta, kobisistaattia, darunaviiria, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia, markkinoidaan Symtuza -nimisenä, ja se on FDA: n hyväksymä 17. heinäkuuta 2018, ja sen omistaa Janssen Pharmaceuticals .
Lisäksi, olemassa ovat kiinteän annoksen yhdistelmä kobisistaatti ja proteaasi-inhibiittorin darunaviirin ( Darunaviiri- / kobisistaatti ; markkinoidaan Prezcobix Janssen Therapeutics), ja kiinteän annoksen yhdistelmä kobisistaatti ja proteaasi-inhibiittorin atatsanaviiri ( atatsanaviiri / kobisistaatti ; markkinoidaan Evotaz mukaan Bristol-Myers Squibb ). Sekä Prezcobix että Evotaz hyväksyttiin FDA: ssa tammikuussa 2015.
Kobisistaatti on voimakas sytokromi P450 3A -entsyymien estäjä , mukaan lukien tärkeä CYP3A4 -alatyyppi. Se myös estää suoliston kuljetusproteiineja lisäämällä useiden HIV -lääkkeiden , mukaan lukien atatsanaviiri , darunaviiri ja tenofoviirialafenamidi, kokonais imeytymistä .
Kemia
Kobisistaatti on lääke analoginen ritonaviirin , jossa valiini osa on vaihdettu 2-morfolinoetyyli -ryhmä, ja selkäranka hydroksyyliryhmä ryhmä poistetaan. Nämä muutokset eliminoivat tehokkaasti ritonaviirin HIV-vastaisen aktiivisuuden säilyttäen sen estävät vaikutukset proteiinien CYP3A-isotsyymiperheeseen . Kobisistaatti voi siksi lisätä muiden samanaikaisesti annettujen HIV-lääkkeiden pitoisuutta plasmassa ilman riskiä aiheuttaa kobisistaatille vastustuskykyisiä mutaatioita HIV-viruksessa.
Synteesi
Kobisistaattia voidaan syntetisoida mistä tahansa määrästä kaupallisesti saatavia lähtöaineita. Alla esitetyssä synteesissä käytetään L-metioniinia ja bromietikkahappoa lähtöaineina.
Löytö ja kehitys
Kobisistaatti kehitettiin rakenne-aktiivisuussuhdetutkimuksissa, joissa lyijyyhdisteinä käytettiin ritonaviiria ja desoksitritonaviiria. Nämä tutkimukset suorittivat Gilead Sciencesin tiedemiehet , ja ne optimoivat ritonaviirin onnistuneesti voimakkaaksi CYP3A-estäjäksi, jolla ei ole HIV-aktiivisuutta. Kobisistaatti estää voimakkaasti, selektiivisesti CYP3A -isotsyymiperheen ( IC 50 0,15 μM), verrattuna joihinkin CYP1A- ja CYP2C -isotsyymeihin. Koska kobisistaatti löydettiin käyttämällä rakenne-aktiivisuussuhdetutkimuksia, sen CYP3A-sitoutuminen on edelleen huonosti ymmärretty; kuitenkin, tutkimus proteiini-ligandi-vuorovaikutusten välillä CYP3A4 ja ritonaviirin analogit osoittavat, että CYP 3A4 tähteet Ile369 , Ala370 , Met371 , sekä Arg105 ja Ser119 , on tärkeä rooli ritonaviirin analoginen estämällä CYP3A4: ää.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Kobisistaatti" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.