Kobisistaatti - Cobicistat

Kobisistaatti
Cobicistat -rakenne. Svg
Kliiniset tiedot
Kauppanimet Tybost
Muut nimet GS-9350
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a616029
Lisenssitiedot
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Tunnisteet
  • 1,3-tiatsol-5-yylimetyyli [( 2R , 5R ) -5-{[( 2S ) -2-[(metyyli {[2- (propan-2-yyli) -1,3-tiatsoli- 4-yyli] metyyli} karbamoyyli) amino] -4- (morfolin-4-yyli) butanoyyli] amino} -1,6-difenyyliheksan-2-yyli] karbamaatti
CAS -numero
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox -kojelauta ( EPA )
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava C 40 H 53 N 7 O 5 S 2
Moolimassa 776,03  g · mol −1
3D -malli ( JSmol )
  • CC (C) c1nc (cs1) CN (C) C (= O) NC (CCN2CCOCC2) C (= O) NC (CCC (Cc3ccccc3) NC (= O) OCc4cncs4) Cc5ccccc5
  • InChI = 1S/C40H53N7O5S2/c1-29 (2) 38-43-34 (27-53-38) 25-46 (3) 39 (49) 45-36 (16-17-47-18-20-51- 21-19-47) 37 (48) 42-32 (22-30-10-6-4-7-11-30) 14-15-33 (23-31-12-8-5-9-13- 31) 44-40 (50) 52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H, 14-23,25-26H2,1- 3H3, (H, 42,48) (H, 44,50) (H, 45,49)/t32-, 33-, 36+/m1/s1 tarkistaaY
  • Avain: ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N tarkistaaY
 ☒NtarkistaaY (mikä tämä on?) (tarkista)  

Cobicistat , jota myydään tuotenimellä Tybost , on lääke, jota käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion ( HIV/AIDS ) hoitoon . Sen tärkein vaikutusmekanismi on ihmisen CYP3A -proteiinien estäminen .

Kuten ritonaviiri (Norvir), myös kobisistaatti on kiinnostava sen kyvystä estää maksaentsyymejä, jotka metaboloivat muita HIV: n hoitoon käytettäviä lääkkeitä, erityisesti elvitegraviiria , HIV -integraasin estäjää . Yhdistämällä kobisistaattia elvitegraviirin kanssa jälkimmäistä saadaan suurempia pitoisuuksia kehossa pienemmillä annoksilla, mikä teoriassa tehostaa elvitegraviirin viruksen tukahduttamista ja vähentää samalla sen haittavaikutuksia. Toisin ritonaviirin ainoa booster hyväksytty käytettäväksi osana HAART , kobisistaatti ole HIV-aktiivisuutta omaa.

Kobisistaatti on osa kolmea nelilääkkeistä, kiinteäannoksista HIV-yhdistelmähoitoa. Ensimmäinen, elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili , markkinoidaan Stribild -nimisenä, ja FDA hyväksyi sen elokuussa 2012 käytettäväksi Yhdysvalloissa. Toinen, elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi, markkinoidaan Genvoya -nimisenä ja FDA hyväksyi sen marraskuussa 2015 käytettäväksi Yhdysvalloissa. Sekä Stribild että Genvoya ovat Gilead Sciencesin omistuksessa . Kolmatta, kobisistaattia, darunaviiria, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia, markkinoidaan Symtuza -nimisenä, ja se on FDA: n hyväksymä 17. heinäkuuta 2018, ja sen omistaa Janssen Pharmaceuticals .

Lisäksi, olemassa ovat kiinteän annoksen yhdistelmä kobisistaatti ja proteaasi-inhibiittorin darunaviirin ( Darunaviiri- / kobisistaatti ; markkinoidaan Prezcobix Janssen Therapeutics), ja kiinteän annoksen yhdistelmä kobisistaatti ja proteaasi-inhibiittorin atatsanaviiri ( atatsanaviiri / kobisistaatti ; markkinoidaan Evotaz mukaan Bristol-Myers Squibb ). Sekä Prezcobix että Evotaz hyväksyttiin FDA: ssa tammikuussa 2015.

Kobisistaatti on voimakas sytokromi P450 3A -entsyymien estäjä , mukaan lukien tärkeä CYP3A4 -alatyyppi. Se myös estää suoliston kuljetusproteiineja lisäämällä useiden HIV -lääkkeiden , mukaan lukien atatsanaviiri , darunaviiri ja tenofoviirialafenamidi, kokonais imeytymistä .

Kemia

Kobisistaatti on lääke analoginen ritonaviirin , jossa valiini osa on vaihdettu 2-morfolinoetyyli -ryhmä, ja selkäranka hydroksyyliryhmä ryhmä poistetaan. Nämä muutokset eliminoivat tehokkaasti ritonaviirin HIV-vastaisen aktiivisuuden säilyttäen sen estävät vaikutukset proteiinien CYP3A-isotsyymiperheeseen . Kobisistaatti voi siksi lisätä muiden samanaikaisesti annettujen HIV-lääkkeiden pitoisuutta plasmassa ilman riskiä aiheuttaa kobisistaatille vastustuskykyisiä mutaatioita HIV-viruksessa.

Synteesi

Kobisistaattia voidaan syntetisoida mistä tahansa määrästä kaupallisesti saatavia lähtöaineita. Alla esitetyssä synteesissä käytetään L-metioniinia ja bromietikkahappoa lähtöaineina.

Löytö ja kehitys

Kobisistaatti kehitettiin rakenne-aktiivisuussuhdetutkimuksissa, joissa lyijyyhdisteinä käytettiin ritonaviiria ja desoksitritonaviiria. Nämä tutkimukset suorittivat Gilead Sciencesin tiedemiehet , ja ne optimoivat ritonaviirin onnistuneesti voimakkaaksi CYP3A-estäjäksi, jolla ei ole HIV-aktiivisuutta. Kobisistaatti estää voimakkaasti, selektiivisesti CYP3A -isotsyymiperheen ( IC 50 0,15 μM), verrattuna joihinkin CYP1A- ja CYP2C -isotsyymeihin. Koska kobisistaatti löydettiin käyttämällä rakenne-aktiivisuussuhdetutkimuksia, sen CYP3A-sitoutuminen on edelleen huonosti ymmärretty; kuitenkin, tutkimus proteiini-ligandi-vuorovaikutusten välillä CYP3A4 ja ritonaviirin analogit osoittavat, että CYP 3A4 tähteet Ile369 , Ala370 , Met371 , sekä Arg105 ja Ser119 , on tärkeä rooli ritonaviirin analoginen estämällä CYP3A4: ää.

Viitteet

Ulkoiset linkit

  • "Kobisistaatti" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.