DNA -korjauksen puutoshäiriö - DNA repair-deficiency disorder

DNA-korjauksen puutoshäiriö
Erikoisuus Endokrinologia Muokkaa tätä Wikidatassa

DNA korjaus-puutos häiriö on sairaus, alentuneen toiminnallisuutta DNA-korjauksen .

DNA: n korjausvirheet voivat aiheuttaa nopeutuneen ikääntymissairauden tai lisääntyneen syöpäriskin tai joskus molempia.

DNA: n korjausvirheet ja nopeutettu ikääntyminen

DNA: n korjausvirheitä havaitaan lähes kaikissa sairauksissa, joita kuvataan kiihtyvänä ikääntymissairautena , jossa ihmiskehon eri kudokset , elimet tai järjestelmät vanhenevat ennenaikaisesti. Koska vanhetessa sairauksien näyttää eri puolia ikääntymisen, mutta ei koskaan kaikilta osin, ne ovat usein kutsutaan segmenttihomologiaa progerias mukaan biogerontologists .

Ihmisen häiriöt ja kiihtyvä ikääntyminen

Esimerkkejä

Taulukossa 1 on esitetty esimerkkejä DNA -korjausvirheistä, jotka aiheuttavat progeroidoireyhtymiä ihmisillä tai hiirillä.

Taulukko 1. DNA -korjausproteiinit, jotka puutteessa aiheuttavat nopeutetun ikääntymisen piirteitä ( segmentaalinen progeria ).
Proteiini Pathway Kuvaus
ATR Nukleotidien poistamisen korjaus ATR: n poistaminen aikuisista hiiristä johtaa useisiin häiriöihin, kuten hiustenlähtöön ja harmaantumiseen, kyfoosiin, osteoporoosiin, kateenkorvan ennenaikaiseen sulkemiseen, sydämen ja munuaisten fibroosiin ja spermatogeneesin heikkenemiseen.
DNA-PKcs Ei-homologinen loppuliitos lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; korkeampi DNA -vaurioiden pysyvyys
ERCC1 Nukleotidien leikkauskorjaus , Interstrand -ristikytkentän korjaus puutteellinen transkriptio yhdistettynä NER: ään, joka on riippuvainen ajasta riippuvasta transkription estävien vaurioiden kertymisestä; hiiren elinikä lyhennetty 2,5 vuodesta 5 kuukauteen;) Ercc1 -/ - hiiret ovat leukopeenisiä ja trombosytopeenisiä, ja luuytimessä tapahtuu laaja rasvamuutos , normaalin ikääntymisen tunnusmerkkejä hiirissä
ERCC2 (XPD) Nukleotidien poistamisen korjaus (myös transkriptio osana TFIIH: ta ) jotkut ERCC2: n mutaatiot aiheuttavat Cockaynen oireyhtymää , jossa potilailla on segmentaalinen progeria, jonka kasvu on heikentynyt, henkinen kehitysvamma, kakeksia (ihonalaisen rasvakudoksen menetys), sensorineuraalinen kuurous, verkkokalvon rappeuma ja keskushermoston kalkkeutuminen; muut mutaatiot ERCC2 aiheuttavat trichothiodystrophy jossa potilaat ovat segmenttihomologiaa Progeria hauras hiukset, lyhytkasvuisuus, progressiivinen kognitiivinen heikentyminen ja epänormaali kasvojen muoto; vielä muut ERCC2: n mutaatiot aiheuttavat xeroderma pigmentosumin (ilman progeroidioireyhtymää ) ja äärimmäisen auringon välittämä ihosyöpäalttius
ERCC4 (XPF) Nukleotidien leikkauskorjaus , Interstrand-ristisidoksen korjaus , Yksisäikeinen hehkutus , Mikrohomologian välittämä päätyliitos ERCC4: n mutaatiot aiheuttavat nopeutuneen ikääntymisen oireita, jotka vaikuttavat neurologiseen, maksa-, sappi-, tuki- ja liikuntaelimistöön ja hematopoieettiseen järjestelmään ja aiheuttavat vanhan, hämmentyneen ulkonäön, ihonalaisen rasvan menetyksen, maksan vajaatoiminnan, näkö- ja kuulon heikkenemisen, kroonisen munuaissairauden , lihasten heikkenemisen, osteopenian , kyphosis ja aivojen atrofia
ERCC5 (XPG) Nukleotidien poistamisen korjaus , Homologinen rekombinaatiokorjaus , Perusleikkauksen korjaus Hiirillä, joilla on puutteellinen ERCC5, ilmenee ihonalaisen rasvan menetys, kyfoosi, osteoporoosi, verkkokalvon valosähköhäviö, maksan ikääntyminen, laaja neurodegeneraatio ja lyhyt 4–5 kuukauden elinikä
ERCC6 (Cockaynen oireyhtymä B tai CS-B) Nukleotidien poistamisen korjaus [erityisesti transkriptioon kytketty korjaus (TC-NER) ja solujen välinen ristisidoksen korjaus] ennenaikaiset ikääntymisominaisuudet, lyhyempi käyttöikä ja valoherkkyys, puutteellinen transkriptio yhdistettynä korjaamattomiin DNA-vaurioihin, myös viallinen korjaus oksidatiivisesti syntyneisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien 8-oksoguaniini , 5-hydroksisytosiini ja syklopuriinit
ERCC8 (Cockaynen oireyhtymä A tai CS-A) Nukleotidien poistamisen korjaus [erityisesti transkriptioon kytketty korjaus (TC-NER) ja solujen välinen ristisidoksen korjaus] ennenaikaiset ikääntymisominaisuudet, lyhyempi käyttöikä ja valoherkkyys, puutteellinen transkriptio yhdistettynä korjaamattomiin DNA-vaurioihin, myös viallinen korjaus oksidatiivisesti syntyneisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien 8-oksoguaniini , 5-hydroksisytosiini ja syklopuriinit
GTF2H5 (TTDA) Nukleotidien poistamisen korjaus puutos aiheuttaa trikottiodystrofiaa (TTD) ennenaikaista ikääntymistä ja neuroektodermaalista sairautta; ihmisillä, joilla on GTF2H5- mutaatioita, on osittain inaktivoitu proteiini, jonka hidastunut 6-4- fototuotteen korjaus
Ku70 Ei-homologinen loppuliitos lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; DNA: n kaksisäikeisen katkeavan korjausproteiinin pysyvät keskipisteet
Ku80 Ei-homologinen loppuliitos lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; spontaanin DNA -vaurion viallinen korjaus
Laminaatti A Ei-homologinen loppuliitos , homologinen rekombinaatio lisääntynyt DNA -vaurio ja kromosomipoikkeavuudet; progeria ; ennenaikaisen ikääntymisen näkökohdat; muuttunut lukuisten DNA -korjaustekijöiden ilmentyminen
NRMT1 Nukleotidien poistamisen korjaus mutaatio NRMT1: ssä aiheuttaa kehon koon pienenemistä, naisspesifistä hedelmättömyyttä, kyfoosia, heikentynyttä mitokondrioiden toimintaa ja varhaista maksan rappeutumista
RECQL4 Pohjan leikkauskorjaus , nukleotidien poistamisen korjaus , homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos RECQL4: n mutaatiot aiheuttavat Rothmund-Thomsonin oireyhtymän, johon liittyy hiustenlähtöä, harvoja kulmakarvoja ja ripsiä, kaihia ja osteoporoosia
SIRT6 Pohjan leikkauskorjaus , nukleotidien poistamisen korjaus , homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos SIRT6-puutteellisilla hiirillä kehittyy syvä lymfopenia, ihonalaisen rasvan menetys ja lordokyfoosi, ja nämä viat ovat päällekkäisiä ikääntymiseen liittyvien rappeutumisprosessien kanssa
SIRT7 Ei-homologinen loppuliitos SIRT7: ssä viallisilla hiirillä on fenotyyppisiä ja molekyylisiä merkkejä nopeutuneesta ikääntymisestä, kuten selkärangan ennenaikainen kaarevuus, lyhentynyt elinikä ja vähentynyt ei-homologinen pääliitos
Wernerin oireyhtymän helikaasi Homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos , emäksen poistamisen korjaus , replikaation pysäyttäminen lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen, genomin epävakaus
ZMPSTE24 Homologinen yhdistelmä Zmpste24: n puute estää laminaatti A: n muodostumisen ja aiheuttaa progeroidifenotyyppejä hiirillä ja ihmisillä, lisääntyneitä DNA-vaurioita ja kromosomipoikkeavuuksia, herkkyyttä DNA: ta vahingoittaville aineille ja puutetta homologisessa yhdistelmässä

DNA: n korjausvirheet erotetaan "nopeutetusta ikääntymisestä"

Useimmat DNA: n korjauspuutossairaudet osoittavat vaihtelevaa "nopeutettua ikääntymistä" tai syöpää (usein joissakin molemmissa). Mutta minkä tahansa geenin poistaminen, joka on välttämätöntä perusleikkauksen korjaamiseksi, tappaa alkion - se on liian tappava oireiden näyttämiseksi (paljon vähemmän syöpäoireita tai "nopeutettua ikääntymistä"). Rothmund-Thomsonin oireyhtymällä ja xeroderma pigmentosumilla on oireita, joita hallitsee syöpäherkkyys, kun taas progerialla ja Wernerin oireyhtymällä on eniten "nopeutetun ikääntymisen" piirteitä. Perinnöllinen nonpolyposis -kolorektaalisyöpä (HNPCC) johtuu hyvin usein viallisesta MSH2 -geenistä, joka johtaa epätäsmälliseen korjaukseen , mutta ei osoita "nopeutetun ikääntymisen" oireita. Toisaalta Cockaynen oireyhtymä ja trikotiodystrofia osoittavat pääasiassa nopeutuneen ikääntymisen piirteitä, mutta ilmeisesti ilman lisääntynyttä syöpäriskiä Jotkut DNA: n korjausvirheet ilmenevät pikemminkin neurodegeneraationa kuin syöpänä tai "kiihtyvänä ikääntymisenä". (Katso myös " ikääntymisen DNA -vaurioteoria ", jossa keskustellaan todisteista siitä, että DNA -vauriot ovat ikääntymisen ensisijainen syy.)

Keskustelu "nopeutetusta ikääntymisestä"

Jotkut biogerontologit kyseenalaistavat, että sellainen asia kuin "nopeutettu ikääntyminen" on todella olemassa, ainakin osittain sillä perusteella, että kaikki niin sanotut nopeutetut ikääntymissairaudet ovat segmentaalisia progerioita. Monet sairaudet, kuten diabetes , korkea verenpaine jne., Liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen . Ilman luotettavia ikääntymisen biomarkkereita on vaikea tukea väitettä, jonka mukaan sairaus edustaa enemmän kuin kiihtynyttä kuolleisuutta.

Tätä kantaa vastaan ​​muut biogerontologit väittävät, että ennenaikaiset ikääntymisen fenotyypit ovat tunnistettavia oireita, jotka liittyvät molekyylivaurioiden mekanismeihin. Se, että nämä fenotyypit tunnetaan laajalti, oikeuttaa kyseisten sairauksien luokittelun "nopeutuneeksi ikääntymiseksi". Tällaisten tilojen väitetään olevan helposti erotettavissa geneettisistä sairauksista, jotka liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen, mutta eivät liity ikääntyvään fenotyyppiin, kuten kystinen fibroosi ja sirppisoluanemia . Lisäksi väitetään, että segmenttinen ikääntymisen fenotyyppi on luonnollinen osa ikääntymistä siltä osin kuin geneettinen vaihtelu johtaa siihen, että jotkut ihmiset ovat alttiimpia toisille ikääntymiseen liittyville sairauksille , kuten syöpälle ja Alzheimerin taudille .

DNA: n korjausvirheet ja lisääntynyt syöpäriski

Yksilöt, joilla on perinnöllinen heikkeneminen DNA: n korjauskyvyssä , ovat usein suurentuneet syöpäriskistä . Kun mutaatio on läsnä DNA: n korjausgeenissä, korjausgeeniä joko ei ekspressoida tai ilmennetään muutetussa muodossa. Silloin korjaustoiminto on todennäköisesti puutteellinen, ja sen seurauksena vahingot kerääntyvät. Tällaiset DNA -vauriot voivat aiheuttaa virheitä DNA -synteesin aikana, mikä johtaa mutaatioihin, joista osa voi aiheuttaa syöpää. Taulukossa on lueteltu sukusolujen DNA-korjausmutaatiot, jotka lisäävät syöpäriskiä.

Perinnöllinen DNA: n korjaukseen geenin mutaatiot , että lisäys syövän riski
DNA: n korjausgeeni Proteiini Tämä vaikuttaa korjausreitteihin Syövät, joilla on lisääntynyt riski
rintasyöpä 1 ja 2 BRCA1 BRCA2 Kahden langan katkojen ja tytärlankojen aukkojen HRR rinta, munasarja
ataksia telangiectasia mutatoitui Pankkiautomaatti ATM: n eri mutaatiot vähentävät HRR: tä , SSA: ta tai NHEJ: tä leukemia, lymfooma, rinta
Nijmegenin rikkoutumisoireyhtymä NBS (NBN) NHEJ lymfoidiset syövät
MRE11A MRE11 HRR ja NHEJ rinta
Bloomin oireyhtymä BLM ( helikaasi ) HRR leukemia, lymfooma, paksusuolen, rintojen, ihon, keuhkojen, korvakäytävän, kielen, ruokatorven, vatsan, risan, kurkunpään, kohdun
WRN WRN HRR, NHEJ, pitkä laastari BER pehmytkudossarkooma, paksusuolen, ihon, kilpirauhasen, haiman
RECQL4 RECQ4 Helikaasi todennäköisesti aktiivinen HRR: ssä tyvisolusyöpä, okasolusyöpä, intraepidermaalinen karsinooma
Fanconin anemiageenit FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N FANCA jne. HRR ja TLS leukemia, maksakasvaimet, kiinteät kasvaimet monilla alueilla
XPC , XPE ( DDB2 ) XPC, XPE Globaali genominen NER korjaa sekä transkriptoidun että kirjoittamattoman DNA: n vauriot ihosyöpä (melanooma ja ei-melanooma)
XPA , XPB , XPD , XPF , XPG XPA XPB XPD XPF XPG Transkriptioon kytketty NER korjaa transkriptionaalisesti aktiivisten geenien transkriptoidut juosteet ihosyöpä (melanooma ja ei-melanooma)
XPV (kutsutaan myös polymeraasiksi H) XPV (POLH) Transleesiosynteesi (TLS) ihosyövät (basaali, levyepiteeli, melanooma)
mutS ( E. coli ) homologi 2, mutS ( E. coli ) homolog 6, mutL ( E. coli ) homolog 1,

postmeioottinen segregaatio lisääntynyt 2 ( S. cerevisiae )

MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 MMR paksusuolen, endometriumin
mutY -homologi ( E. coli ) MUTYH BER of A pariksi 8-okso-dG: n kanssa kaksoispiste
TP53 P53 Suora rooli HRR: ssä, BER: ssä, NER: ssä ja vaikuttaa DNA -vaurioitumisreaktioon näillä reiteillä sekä NHEJ: llä ja MMR: llä sarkoomat, rintasyövät, aivokasvaimet ja lisämunuaisen karsinoomat
NTHL1 NTHL1 BER Tg, FapyG, 5-hC, 5-hU dsDNA: ssa Paksusuolen syöpä , kohdun limakalvon syöpä , pohjukaissuolen syöpä , tyvisolusyöpä

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus