DNA -korjauksen puutoshäiriö - DNA repair-deficiency disorder
DNA-korjauksen puutoshäiriö | |
---|---|
Erikoisuus | Endokrinologia |
DNA korjaus-puutos häiriö on sairaus, alentuneen toiminnallisuutta DNA-korjauksen .
DNA: n korjausvirheet voivat aiheuttaa nopeutuneen ikääntymissairauden tai lisääntyneen syöpäriskin tai joskus molempia.
DNA: n korjausvirheet ja nopeutettu ikääntyminen
DNA: n korjausvirheitä havaitaan lähes kaikissa sairauksissa, joita kuvataan kiihtyvänä ikääntymissairautena , jossa ihmiskehon eri kudokset , elimet tai järjestelmät vanhenevat ennenaikaisesti. Koska vanhetessa sairauksien näyttää eri puolia ikääntymisen, mutta ei koskaan kaikilta osin, ne ovat usein kutsutaan segmenttihomologiaa progerias mukaan biogerontologists .
Ihmisen häiriöt ja kiihtyvä ikääntyminen
- Ataksia-telangiektasia
- Bloomin oireyhtymä
- Cockaynen oireyhtymä
- Fanconin anemia
- Progeria (Hutchinson -Gilford -progerian oireyhtymä)
- Rothmund -Thomsonin oireyhtymä
- Trikotiodystrofia
- Wernerin oireyhtymä
- Xeroderma pigmentosum
Esimerkkejä
Taulukossa 1 on esitetty esimerkkejä DNA -korjausvirheistä, jotka aiheuttavat progeroidoireyhtymiä ihmisillä tai hiirillä.
Proteiini | Pathway | Kuvaus |
---|---|---|
ATR | Nukleotidien poistamisen korjaus | ATR: n poistaminen aikuisista hiiristä johtaa useisiin häiriöihin, kuten hiustenlähtöön ja harmaantumiseen, kyfoosiin, osteoporoosiin, kateenkorvan ennenaikaiseen sulkemiseen, sydämen ja munuaisten fibroosiin ja spermatogeneesin heikkenemiseen. |
DNA-PKcs | Ei-homologinen loppuliitos | lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; korkeampi DNA -vaurioiden pysyvyys |
ERCC1 | Nukleotidien leikkauskorjaus , Interstrand -ristikytkentän korjaus | puutteellinen transkriptio yhdistettynä NER: ään, joka on riippuvainen ajasta riippuvasta transkription estävien vaurioiden kertymisestä; hiiren elinikä lyhennetty 2,5 vuodesta 5 kuukauteen;) Ercc1 -/ - hiiret ovat leukopeenisiä ja trombosytopeenisiä, ja luuytimessä tapahtuu laaja rasvamuutos , normaalin ikääntymisen tunnusmerkkejä hiirissä |
ERCC2 (XPD) | Nukleotidien poistamisen korjaus (myös transkriptio osana TFIIH: ta ) | jotkut ERCC2: n mutaatiot aiheuttavat Cockaynen oireyhtymää , jossa potilailla on segmentaalinen progeria, jonka kasvu on heikentynyt, henkinen kehitysvamma, kakeksia (ihonalaisen rasvakudoksen menetys), sensorineuraalinen kuurous, verkkokalvon rappeuma ja keskushermoston kalkkeutuminen; muut mutaatiot ERCC2 aiheuttavat trichothiodystrophy jossa potilaat ovat segmenttihomologiaa Progeria hauras hiukset, lyhytkasvuisuus, progressiivinen kognitiivinen heikentyminen ja epänormaali kasvojen muoto; vielä muut ERCC2: n mutaatiot aiheuttavat xeroderma pigmentosumin (ilman progeroidioireyhtymää ) ja äärimmäisen auringon välittämä ihosyöpäalttius |
ERCC4 (XPF) | Nukleotidien leikkauskorjaus , Interstrand-ristisidoksen korjaus , Yksisäikeinen hehkutus , Mikrohomologian välittämä päätyliitos | ERCC4: n mutaatiot aiheuttavat nopeutuneen ikääntymisen oireita, jotka vaikuttavat neurologiseen, maksa-, sappi-, tuki- ja liikuntaelimistöön ja hematopoieettiseen järjestelmään ja aiheuttavat vanhan, hämmentyneen ulkonäön, ihonalaisen rasvan menetyksen, maksan vajaatoiminnan, näkö- ja kuulon heikkenemisen, kroonisen munuaissairauden , lihasten heikkenemisen, osteopenian , kyphosis ja aivojen atrofia |
ERCC5 (XPG) | Nukleotidien poistamisen korjaus , Homologinen rekombinaatiokorjaus , Perusleikkauksen korjaus | Hiirillä, joilla on puutteellinen ERCC5, ilmenee ihonalaisen rasvan menetys, kyfoosi, osteoporoosi, verkkokalvon valosähköhäviö, maksan ikääntyminen, laaja neurodegeneraatio ja lyhyt 4–5 kuukauden elinikä |
ERCC6 (Cockaynen oireyhtymä B tai CS-B) | Nukleotidien poistamisen korjaus [erityisesti transkriptioon kytketty korjaus (TC-NER) ja solujen välinen ristisidoksen korjaus] | ennenaikaiset ikääntymisominaisuudet, lyhyempi käyttöikä ja valoherkkyys, puutteellinen transkriptio yhdistettynä korjaamattomiin DNA-vaurioihin, myös viallinen korjaus oksidatiivisesti syntyneisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien 8-oksoguaniini , 5-hydroksisytosiini ja syklopuriinit |
ERCC8 (Cockaynen oireyhtymä A tai CS-A) | Nukleotidien poistamisen korjaus [erityisesti transkriptioon kytketty korjaus (TC-NER) ja solujen välinen ristisidoksen korjaus] | ennenaikaiset ikääntymisominaisuudet, lyhyempi käyttöikä ja valoherkkyys, puutteellinen transkriptio yhdistettynä korjaamattomiin DNA-vaurioihin, myös viallinen korjaus oksidatiivisesti syntyneisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien 8-oksoguaniini , 5-hydroksisytosiini ja syklopuriinit |
GTF2H5 (TTDA) | Nukleotidien poistamisen korjaus | puutos aiheuttaa trikottiodystrofiaa (TTD) ennenaikaista ikääntymistä ja neuroektodermaalista sairautta; ihmisillä, joilla on GTF2H5- mutaatioita, on osittain inaktivoitu proteiini, jonka hidastunut 6-4- fototuotteen korjaus |
Ku70 | Ei-homologinen loppuliitos | lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; DNA: n kaksisäikeisen katkeavan korjausproteiinin pysyvät keskipisteet |
Ku80 | Ei-homologinen loppuliitos | lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen; spontaanin DNA -vaurion viallinen korjaus |
Laminaatti A | Ei-homologinen loppuliitos , homologinen rekombinaatio | lisääntynyt DNA -vaurio ja kromosomipoikkeavuudet; progeria ; ennenaikaisen ikääntymisen näkökohdat; muuttunut lukuisten DNA -korjaustekijöiden ilmentyminen |
NRMT1 | Nukleotidien poistamisen korjaus | mutaatio NRMT1: ssä aiheuttaa kehon koon pienenemistä, naisspesifistä hedelmättömyyttä, kyfoosia, heikentynyttä mitokondrioiden toimintaa ja varhaista maksan rappeutumista |
RECQL4 | Pohjan leikkauskorjaus , nukleotidien poistamisen korjaus , homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos | RECQL4: n mutaatiot aiheuttavat Rothmund-Thomsonin oireyhtymän, johon liittyy hiustenlähtöä, harvoja kulmakarvoja ja ripsiä, kaihia ja osteoporoosia |
SIRT6 | Pohjan leikkauskorjaus , nukleotidien poistamisen korjaus , homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos | SIRT6-puutteellisilla hiirillä kehittyy syvä lymfopenia, ihonalaisen rasvan menetys ja lordokyfoosi, ja nämä viat ovat päällekkäisiä ikääntymiseen liittyvien rappeutumisprosessien kanssa |
SIRT7 | Ei-homologinen loppuliitos | SIRT7: ssä viallisilla hiirillä on fenotyyppisiä ja molekyylisiä merkkejä nopeutuneesta ikääntymisestä, kuten selkärangan ennenaikainen kaarevuus, lyhentynyt elinikä ja vähentynyt ei-homologinen pääliitos |
Wernerin oireyhtymän helikaasi | Homologinen yhdistelmä , ei-homologinen päätyliitos , emäksen poistamisen korjaus , replikaation pysäyttäminen | lyhyempi käyttöikä, ikääntymiseen liittyvien patologioiden aikaisempi puhkeaminen, genomin epävakaus |
ZMPSTE24 | Homologinen yhdistelmä | Zmpste24: n puute estää laminaatti A: n muodostumisen ja aiheuttaa progeroidifenotyyppejä hiirillä ja ihmisillä, lisääntyneitä DNA-vaurioita ja kromosomipoikkeavuuksia, herkkyyttä DNA: ta vahingoittaville aineille ja puutetta homologisessa yhdistelmässä |
DNA: n korjausvirheet erotetaan "nopeutetusta ikääntymisestä"
Useimmat DNA: n korjauspuutossairaudet osoittavat vaihtelevaa "nopeutettua ikääntymistä" tai syöpää (usein joissakin molemmissa). Mutta minkä tahansa geenin poistaminen, joka on välttämätöntä perusleikkauksen korjaamiseksi, tappaa alkion - se on liian tappava oireiden näyttämiseksi (paljon vähemmän syöpäoireita tai "nopeutettua ikääntymistä"). Rothmund-Thomsonin oireyhtymällä ja xeroderma pigmentosumilla on oireita, joita hallitsee syöpäherkkyys, kun taas progerialla ja Wernerin oireyhtymällä on eniten "nopeutetun ikääntymisen" piirteitä. Perinnöllinen nonpolyposis -kolorektaalisyöpä (HNPCC) johtuu hyvin usein viallisesta MSH2 -geenistä, joka johtaa epätäsmälliseen korjaukseen , mutta ei osoita "nopeutetun ikääntymisen" oireita. Toisaalta Cockaynen oireyhtymä ja trikotiodystrofia osoittavat pääasiassa nopeutuneen ikääntymisen piirteitä, mutta ilmeisesti ilman lisääntynyttä syöpäriskiä Jotkut DNA: n korjausvirheet ilmenevät pikemminkin neurodegeneraationa kuin syöpänä tai "kiihtyvänä ikääntymisenä". (Katso myös " ikääntymisen DNA -vaurioteoria ", jossa keskustellaan todisteista siitä, että DNA -vauriot ovat ikääntymisen ensisijainen syy.)
Keskustelu "nopeutetusta ikääntymisestä"
Jotkut biogerontologit kyseenalaistavat, että sellainen asia kuin "nopeutettu ikääntyminen" on todella olemassa, ainakin osittain sillä perusteella, että kaikki niin sanotut nopeutetut ikääntymissairaudet ovat segmentaalisia progerioita. Monet sairaudet, kuten diabetes , korkea verenpaine jne., Liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen . Ilman luotettavia ikääntymisen biomarkkereita on vaikea tukea väitettä, jonka mukaan sairaus edustaa enemmän kuin kiihtynyttä kuolleisuutta.
Tätä kantaa vastaan muut biogerontologit väittävät, että ennenaikaiset ikääntymisen fenotyypit ovat tunnistettavia oireita, jotka liittyvät molekyylivaurioiden mekanismeihin. Se, että nämä fenotyypit tunnetaan laajalti, oikeuttaa kyseisten sairauksien luokittelun "nopeutuneeksi ikääntymiseksi". Tällaisten tilojen väitetään olevan helposti erotettavissa geneettisistä sairauksista, jotka liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen, mutta eivät liity ikääntyvään fenotyyppiin, kuten kystinen fibroosi ja sirppisoluanemia . Lisäksi väitetään, että segmenttinen ikääntymisen fenotyyppi on luonnollinen osa ikääntymistä siltä osin kuin geneettinen vaihtelu johtaa siihen, että jotkut ihmiset ovat alttiimpia toisille ikääntymiseen liittyville sairauksille , kuten syöpälle ja Alzheimerin taudille .
DNA: n korjausvirheet ja lisääntynyt syöpäriski
Yksilöt, joilla on perinnöllinen heikkeneminen DNA: n korjauskyvyssä , ovat usein suurentuneet syöpäriskistä . Kun mutaatio on läsnä DNA: n korjausgeenissä, korjausgeeniä joko ei ekspressoida tai ilmennetään muutetussa muodossa. Silloin korjaustoiminto on todennäköisesti puutteellinen, ja sen seurauksena vahingot kerääntyvät. Tällaiset DNA -vauriot voivat aiheuttaa virheitä DNA -synteesin aikana, mikä johtaa mutaatioihin, joista osa voi aiheuttaa syöpää. Taulukossa on lueteltu sukusolujen DNA-korjausmutaatiot, jotka lisäävät syöpäriskiä.
DNA: n korjausgeeni | Proteiini | Tämä vaikuttaa korjausreitteihin | Syövät, joilla on lisääntynyt riski |
---|---|---|---|
rintasyöpä 1 ja 2 | BRCA1 BRCA2 | Kahden langan katkojen ja tytärlankojen aukkojen HRR | rinta, munasarja |
ataksia telangiectasia mutatoitui | Pankkiautomaatti | ATM: n eri mutaatiot vähentävät HRR: tä , SSA: ta tai NHEJ: tä | leukemia, lymfooma, rinta |
Nijmegenin rikkoutumisoireyhtymä | NBS (NBN) | NHEJ | lymfoidiset syövät |
MRE11A | MRE11 | HRR ja NHEJ | rinta |
Bloomin oireyhtymä | BLM ( helikaasi ) | HRR | leukemia, lymfooma, paksusuolen, rintojen, ihon, keuhkojen, korvakäytävän, kielen, ruokatorven, vatsan, risan, kurkunpään, kohdun |
WRN | WRN | HRR, NHEJ, pitkä laastari BER | pehmytkudossarkooma, paksusuolen, ihon, kilpirauhasen, haiman |
RECQL4 | RECQ4 | Helikaasi todennäköisesti aktiivinen HRR: ssä | tyvisolusyöpä, okasolusyöpä, intraepidermaalinen karsinooma |
Fanconin anemiageenit FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N | FANCA jne. | HRR ja TLS | leukemia, maksakasvaimet, kiinteät kasvaimet monilla alueilla |
XPC , XPE ( DDB2 ) | XPC, XPE | Globaali genominen NER korjaa sekä transkriptoidun että kirjoittamattoman DNA: n vauriot | ihosyöpä (melanooma ja ei-melanooma) |
XPA , XPB , XPD , XPF , XPG | XPA XPB XPD XPF XPG | Transkriptioon kytketty NER korjaa transkriptionaalisesti aktiivisten geenien transkriptoidut juosteet | ihosyöpä (melanooma ja ei-melanooma) |
XPV (kutsutaan myös polymeraasiksi H) | XPV (POLH) | Transleesiosynteesi (TLS) | ihosyövät (basaali, levyepiteeli, melanooma) |
mutS ( E. coli ) homologi 2, mutS ( E. coli ) homolog 6, mutL ( E. coli ) homolog 1,
postmeioottinen segregaatio lisääntynyt 2 ( S. cerevisiae ) |
MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 | MMR | paksusuolen, endometriumin |
mutY -homologi ( E. coli ) | MUTYH | BER of A pariksi 8-okso-dG: n kanssa | kaksoispiste |
TP53 | P53 | Suora rooli HRR: ssä, BER: ssä, NER: ssä ja vaikuttaa DNA -vaurioitumisreaktioon näillä reiteillä sekä NHEJ: llä ja MMR: llä | sarkoomat, rintasyövät, aivokasvaimet ja lisämunuaisen karsinoomat |
NTHL1 | NTHL1 | BER Tg, FapyG, 5-hC, 5-hU dsDNA: ssa | Paksusuolen syöpä , kohdun limakalvon syöpä , pohjukaissuolen syöpä , tyvisolusyöpä |
Katso myös
- Biogerontologia
- Degeneratiivinen sairaus
- DNA -vaurioitumisteoria ikääntymisestä
- Geneettinen häiriö
- Vanheneminen
Viitteet
Ulkoiset linkit
Luokitus |
---|
- BRCA - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- BRCA1 - Kumppaniarviot ja hakutermit
- BRCA2 - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- ATM - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- NBS1 - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- Bloomin oireyhtymä - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- Fanconin anemia - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- WRN - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- RECQ- Companion-arvostelut ja hakutermit
- RECQL4 - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- FANCJ - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- FANCM - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- FANCN - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- XPB - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- XPD - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- XPG - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- MSH6 - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- MUTYH - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- DNA: n korjaus ja toksikologia - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- Neoplasia peritty - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- Neoplasia karsinogeneesi - kumppaniarvostelut ja hakutermit
- Segmentaalinen Progeria