GATA2 - GATA2
GATA2 tai GATA-sitova tekijä 2 on transkriptiotekijä , eli nukleaarinen proteiini , joka säätelee ilmentymistä ja geenien . Se säätelee monia geenejä, jotka ovat kriittisiä alkion kehitykselle , itsensä uudistumiselle , ylläpidolle ja verenmuodostuksen , imusolmukkeen muodostavien ja muiden kudosta muodostavien kantasolujen toiminnalle . GATA2 koodaa GATA2 geeni, geeni, joka usein kärsii ituradan ja somaattiset mutaatiot, jotka johtavat monenlaisia familiaalinen ja satunnaista sairauksia, vastaavasti. Geeni ja sen tuote ovat näiden sairauksien hoidon kohteita.
Inaktivoivat mutaatiot on GATA2 geenissä aiheuttavat vähentää sellulaaristen määrien GATA2 ja kehittää monenlaisia familiaalinen hematologiset, immunologiset, imusuonten, ja / tai muita häiriöitä, jotka on ryhmitetty yhteen yleinen sairaus kutsutaan GATA2 puute . Harvemmin nämä häiriöt liittyvät ei-perheellisiin (eli satunnaisiin tai hankittuihin) GATA- inaktivoiviin mutaatioihin. GATA2-puutos alkaa usein näennäisesti hyvänlaatuisista poikkeavuuksista, mutta jos hoitamaton etenee hengenvaarallisiin opportunistisiin infektioihin , viruksen aiheuttamiin syöpiin , keuhkojen vajaatoimintaan , myelodysplastiseen oireyhtymään (eli MDS) ja/tai akuuttiin myelooiseen leukemiaan , pääasiassa akuuttiin myelooiseen leukemiaan , harvemmin krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) ja harvoin lymfoidinen leukemia .
GATA2-transkriptiotekijän yliekspressio, joka ei johdu GATA2- geenin mutaatioista, näyttää olevan toissijainen tekijä, joka edistää ei-perheperäisen EVI1-positiivisen AML: n aggressiivisuutta ja eturauhassyövän etenemistä .
GATA2 -geeni
GATA2 -geeni on osa evoluutiolla konservoitunutta GATA -transkriptiotekijägeeniperhettä . Kaikki tähän mennessä testatut selkärankaiset , mukaan lukien ihmiset ja hiiret, ilmentävät 6 GATA -geeniä , GATA1 - GATA6 . Ihmisen GATA2 -geeni sijaitsee kromosomin 3 pitkällä (tai "q") -varrella kohdassa 21.3 (eli 3q21.3 -lokus) ja koostuu 8 eksonista . Kaksi kohtaa, joita kutsutaan C-ZnF ja N-ZnF, että geeni koodaa kaksi Sinkkisormidomeenit rakenteellisia motiiveja ja GATA2 transkriptiotekijän. Nämä kohdat ovat kriittisiä transkriptiotekijän kyvyn säätelemiseksi kohdegeenien stimuloimiseksi.
GATA2 geeni on ainakin viisi eri kohtiin, jotka sitoutuvat ydin- tekijöitä, jotka säätelevät sen ilmentymistä. Yksi erityisen tärkeä tällainen kohta sijaitsee intronissa 4. Tämä kohta, jota kutsutaan 9,5 kb: n tehostajaksi, sijaitsee 9,5 kilobassin (eli kb) alavirrassa geenin transkription aloituskohdasta ja on kriittisen tärkeä geenin ilmentymisen tehostaja . Säätely GATA2 ilmaisu on erittäin monimutkainen. Esimerkiksi hematologisissa kantasoluissa GATA2 -transkriptiotekijä sitoutuu itse johonkin näistä kohdista ja on näin tehdessään osa toiminnallisesti tärkeää positiivisen palautteen autoregulaatiopiiriä, jossa transkriptiotekijä edistää omaa tuotantoaan; toisessa esimerkissä positiivisesta takaisinkytkentäpiiristä GATA2 stimuloi interleukiini 1: n beetan ja CXCL2: n tuotantoa, jotka simuloivat epäsuorasti GATA2: n ilmentymistä. Eräässä esimerkissä on negatiivista palautetta piirin GATA2 transkriptiotekijän välillisesti aiheuttaa aktivoitumisen G-proteiiniin kytketyn reseptorin , GPR65 , joka sitten toimii, myös välillisesti repressoivat GATA2 geenin ilmentymistä. Toisessa esimerkissä negatiivisesta palautteesta GATA2-transkriptiotekijä stimuloi GATA1- transkriptiotekijän ilmentymistä, mikä puolestaan voi syrjäyttää GATA2-transkriptiotekijän sen geenejä stimuloivista sitoutumiskohdista ja rajoittaa siten GATA2: n toimintaa.
Ihmisen GATA2 geeni on ilmaistu hematologisissa luuytimen solut kantasolujen ja myöhemmin kantasolujen vaiheissa kehitystä . Geenin ilmentymisen lisääntyminen ja/tai väheneminen säätelevät näiden epäkypsien solujen itsensä uudistumista , selviytymistä ja etenemistä kohti lopullisia kypsiä muotojaan, eli punasoluja , tietyntyyppisiä lymfosyyttejä (eli B-soluja , NK-soluja ja T-auttajasoluja ) , monosyytit , neutrofiilit , verihiutaleet , plasmasytoididendriittisolut , makrofagit ja syöttösolut. Geeni on myös kriittinen imunestejärjestelmän muodostumiselle , erityisesti sen venttiilien kehittymiselle. Ihmisen geeni ilmentyy myös endoteelissä , joissakin ei-hematologisissa kantasoluissa, keskushermostossa ja vähäisemmässä määrin eturauhasessa, kohdun limakalvossa ja tietyissä syöpäkudoksissa.
Gata2 geeni hiirissä on rakenteeltaan samanlainen kuin sen ihmisen vastine, poistaminen sekä vanhempien Gata2 geenien hiirillä on tappava päivä 10 alkionkehityksen vuoksi yhteensä epäonnistumisen , muodostumisen ja kypsymisen verisolujen . Yhden hiiren Gata2 -geenin inaktivointi ei ole tappava eikä liity useimpiin ihmisen GATA2 -puutteen oireisiin; näillä eläimillä hematopoieettiset kantasolut kuitenkin vähenevät ~ 50% ja kyky uudistaa hiiren vastaanottajien luuydintä uudelleen. Jälkimmäiset havainnot, ihmisen kliiniset tutkimukset ja ihmisen kudoksia koskevat kokeet tukevat johtopäätöstä, että ihmisillä tarvitaan molempia vanhempien GATA2 -geenejä, jotta hemogeenisestä endoteelistä syntyy riittävä määrä hematopoieettisia kantasoluja alkion syntymisen aikana ja että nämä solut ja myöhemmät esisolut selviävät , uusiutuvat ja erottuvat kypsiksi soluiksi. Kun GATA2 -puutteelliset yksilöt ikääntyvät, niiden puutos hematopoieettisissa kantasoluissa pahenee, todennäköisesti infektioiden tai muiden stressien kaltaisten tekijöiden seurauksena. Tämän seurauksena heidän sairautensa merkit ja oireet ilmaantuvat ja/tai muuttuvat asteittain vakavammiksi. GATA2 -puutteen roolia minkä tahansa leukemiatyypin johtamisessa ei ymmärretä. Samoin GATA2: n yliekspression roolia ei-perheperäisessä AML: ssä sekä räjähdyskriisin kehittymistä kroonisessa myelooisessa leukemiassa ja eturauhassyövän etenemisessä ei ymmärretä.
Mutaatiot
Pisteitä erityyppisiä inaktivoivia GATA -mutaatioita on liitetty GATA2 -puutteeseen; Näitä ovat kehyksen siirto , piste , insertio , silmukointikohta ja deleetiomutaatiot, jotka ovat hajallaan koko geenissä, mutta keskittyvät GATA2-transkriptiotekijän C-ZnF-, N-ZnF- ja 9,5 kb: n kohtia koodaavalle alueelle. Harvinaisiin GATA2 -puutteen tapauksiin liittyy suuria mutaatioiden deleetioita, jotka sisältävät 3q21.3 -lokuksen ja vierekkäiset vierekkäiset geenit; nämä mutaatiot näyttävät todennäköisemmiltä kuin muun tyyppiset GATA -mutaatiot aiheuttavan lisääntynyttä alttiutta virusinfektioille, kehityshäiriöille ja neurologisille häiriöille.
Yksi GATA2 -mutaatio on funktiotyypin vahvistus , eli se liittyy aktiivisuuden lisääntymiseen eikä GATA2 -tasoon. Tämä mutaatio korvaa leusiinin valiinilla transkriptiotekijän 359 aminohappopaikassa (eli N-ZnF-kohdassa), ja se on havaittu yksilöillä, jotka kärsivät kroonisen myelooisen leukemian räjähdyskriisistä .
Patologinen esto
Analyysit yksilöiden AML ovat löytäneet monissa tapauksissa GATA2 puutos, jossa yksi vanhempien GATA2 geeniä ei mutatoitunut mutta vaiennetaan mukaan hypermetylaatio sen geenin promoottorin . Lisätutkimuksia tarvitaan tämän hypermetylaation aiheuttaman GATA2-puutteen muodon integroimiseksi GATA2-puutteen diagnostiseen luokkaan.
Patologinen stimulaatio
GATA2: n ilmentymisen ei-mutaatiostimulaatio ja siitä johtuva aggressiivisuus EVI1-positiivisessa AML: ssä näyttää johtuvan transkriptiotekijän EVI1: n kyvystä stimuloida suoraan GATA2- geenin ilmentymistä . Syy GATA2: n yliekspressioon, joka alkaa eturauhassyövän alkuvaiheessa, on epäselvä, mutta siihen voi liittyä FOXA1: n kyky toimia epäsuorasti GATA2 -geenin ilmentymisen stimuloimiseksi .
GATA2
Täyspitkä GATA2 -transkriptiotekijä on kohtalaisen kokoinen proteiini, joka koostuu 480 aminohaposta. Sen kahdesta sinkkisormesta C-ZnF (joka sijaitsee proteiinin C-terminaalia kohti ) on sitoutunut sitoutumaan tiettyihin DNA- kohtiin, kun taas sen N-ZnF (joka sijaitsee proteiinien N-päätä kohti ) on vastuussa vuorovaikutuksesta useiden muiden ydinproteiinien kanssa, jotka säännellä sen toimintaa. Transkriptiotekijä sisältää myös kaksi transaktivaatiodomeenia ja yhden negatiivisen säätelyalueen, jotka ovat vuorovaikutuksessa muiden ydinproteiinien kanssa sen aktiivisuuden säätämiseksi ylös ja alas. Edistämisessä alkion ja / tai aikuistyypin hematopoieesia (eli kypsymistä hematologisten ja immunologisten solujen), GATA2 vuorovaikutuksessa muiden transkriptiotekijöiden (ts., RUNX1 , SCL / TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , Transkriptiotekijän PU.1 , LYL1 ) ja solureseptoreita (eli MPL , GPR56 ). Laajalla kudosvalikoimalla GATA2 toimii samalla tavalla vuorovaikutuksessa HDAC3: n , LMO2: n , POU1F1: n , POU5F1: n , PML SPI1 : n ja ZBTB16: n kanssa .
GATA2 sitoutuu spesifiseen nukleiinihapposekvenssiin eli (T/A (GATA) A/G) kohdegeeniensa promoottori- ja tehostajapaikkoihin ja siten joko stimuloi tai tukahduttaa näiden kohdegeenien ilmentymisen. Kuitenkin ihmisen DNA: ssa on tuhansia paikkoja, joissa on tämä nukleotidisekvenssi, mutta tuntemattomista syistä GATA2 sitoutuu <1%: iin näistä. Lisäksi kaikki GATA -transkriptiotekijäperheen jäsenet sitoutuvat tähän samaan nukleotidisekvenssiin ja voivat tällöin tietyissä tapauksissa häiritä GATA2: n sitoutumista tai jopa syrjäyttää GATA2: n, joka on jo sitoutunut näihin kohtiin. Esimerkiksi GATA2 -sidoksen siirtyminen tähän sekvenssiin GATA1 -transkriptiotekijän avulla vaikuttaa tärkeältä tietyntyyppisten hematologisten kantasolujen normaalille kehitykselle. Tätä siirtymäilmiötä kutsutaan "GATA -kytkimeksi". Kaikissa tapauksissa GATA2: n toimet, erityisesti suhteessa sen vuorovaikutukseen monien muiden geenejä säätelevien tekijöiden kanssa, kohdegeenien kontrolloinnissa ovat erittäin monimutkaisia ja niitä ei ymmärretä täysin.
Inaktivoivat GATA2 -mutaatiot
Familiaalinen ja satunnaista inaktivoiva mutaatio yhdessä kahden vanhempien GATA2 geenien yhdistelmä pienentää, eli haploinsufficiency , solu tasoilla GATA2 transkriptiotekijän. Tämän seurauksena yksilöille kehittyy yleensä sairaus, jota kutsutaan GATA2 -puutteeksi . GATA2-puutos on ryhmä erilaisia kliinisiä esityksiä, joissa GATA2-haploinsufficiency johtaa ajan mittaan hematologisten, immunologisten, imusolmukkeiden ja/tai muiden esitysten kehittymiseen, jotka voivat alkaa näennäisesti hyvänlaatuisina poikkeavuuksina, mutta yleisesti etenevät hengenvaarallisiin opportunistisiin infektioihin , virusinfektioon -aiheuttamat syövät , myelodysplastinen oireyhtymä ja/tai leukemiat , erityisesti AML. Erilaisia GATA2 -puutteen esityksiä ovat kaikki tapaukset, joissa esiintyy monosytopeniaa ja Mycobacterium Avium Complexia/dendriittisolumonososyyttiä, B- ja NK -lymfosyyttien puutetta (eli MonoMAC) ja Embergerin oireyhtymä , sekä merkittävä prosenttiosuus perinnöllisestä myelodysplastisesta oireyhtymästä/akuutista myelooisesta leukemiasta , synnynnäinen neutropenia , krooninen myelomonosyyttinen leukemia , aplastinen anemia ja useita muita esityksiä .
GATA2 -mutaation aktivointi
Funktion mutaation L359V -vahvistus (katso yllä oleva mutaatiota koskeva osio) lisää GATA2 -transkriptiotekijän aktiivisuutta. Mutaatio tapahtuu kroonisen myelooisen leukemian räjähdyskriisin aikana, ja sen ehdotetaan vaikuttavan tämän taudin kroonisten ja/tai nopeutettujen vaiheiden muuttumiseen räjähdyskriisivaiheeseen.
Tukahduttaminen GATA2
Tukahduttaminen GATA2 ilmentymisen vuoksi metylaatio on promoottorikohtien on GATA2 geenin sijasta mutaatio tämä geeni on ehdotettu olevan vaihtoehtoisen syy GATA2 oireyhtymän. Tämä epigeneettinen geenivaimennus tapahtuu myös tietyntyyppisissä ei-pienisoluisissa keuhkosyövissä, ja sen ehdotetaan suojaavan vaikutusta taudin etenemiseen.
GATA2: n yliekspressio
GATA2 -transkriptiotekijän kohonneet tasot, jotka johtuvat sen GATA2 -geenin yliekspressiosta, ovat yleinen havainto AML: ssä. Se liittyy huonoon ennusteeseen, näyttää edistävän taudin etenemistä, ja siksi sitä ehdotettiin terapeuttisen toimenpiteen kohteeksi. Tämä yliekspressio ei johdu mutaatiosta vaan pikemminkin ainakin osittain EVI1: n , GATA2: n ilmentymistä stimuloivan transkriptiotekijän, yliekspressiosta. GATA2: n yliekspressiota esiintyy myös eturauhassyövässä, jossa se näyttää lisäävän etäpesäkkeitä androgeeniriippuvaisen sairauden alkuvaiheessa ja stimuloivan eturauhassyövän solujen eloonjäämistä ja lisääntymistä aktivoimalla tuntemattomalla mekanismilla androgeenireitti androgeenista riippumattomassa (eli kastraatioresistentissä) sairaus).
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Minegishi N (2002). "[Hematopoieesia säätelevät transkriptiotekijät: tutkimukset, jotka ulottuvat molekyylistä koko kehoon]". Seikagaku . 74 (5): 398–402. PMID 12073612 .
- Ohneda K, Yamamoto M (2003). "Hematopoieettisten transkriptiotekijöiden GATA-1 ja GATA-2 roolit punasolulinjan kehityksessä". Acta Haematol . 108 (4): 237–45. doi : 10.1159/000065660 . PMID 12432220 . S2CID 29966039 .
- Dorfman DM, Wilson DB, Bruns GA, Orkin SH (1992). "Ihmisen transkriptiotekijä GATA-2. Todisteita preproendoteliini-1-geeniekspression säätelystä endoteelisoluissa" . J. Biol. Chem . 267 (2): 1279–85. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 48426-8 . PMID 1370462 .
- Sivu RL, Wharton JM, Wilkinson WE, Friedman IM, Claypool WD, Karim A, Kowalski KG, McDonald SJ, Gardiner P, Pritchett EL (1992). "Bidisomidi (SC-40230), uusi rytmihäiriölääke: alustava tutkimus siedettävyydestä ja farmakokinetiikasta". Clin. Pharmacol. Ther . 51 (4): 371–8. doi : 10.1038/clpt.1992.36 . PMID 1563207 . S2CID 21141791 .
- Lee ME, Temizer DH, Clifford JA, Quertermous T (1991). "GATA: ta sitovan proteiinin kloonaus, joka säätelee endoteliini-1-geenin ilmentymistä endoteelisoluissa" . J. Biol. Chem . 266 (24): 16188–92. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 98533-9 . PMID 1714909 .
- Zhang R, Min W, Sessa WC (1995). "Ihmisen endoteelisen typpioksidisyntaasipromoottorin toiminnallinen analyysi. Sp1- ja GATA -tekijät ovat välttämättömiä perusaineen transkriptiolle endoteelisoluissa" . J. Biol. Chem . 270 (25): 15320–6. doi : 10.1074/jbc.270.25.15320 . PMID 7541039 .
- Osada H, Grutz G, Axelson H, Forster A, Rabbitts TH (1995). "Erytroidisten transkriptiotekijöiden assosiaatio: kompleksit, joihin liittyy LIM-proteiini RBTN2 ja sinkki-sormi-proteiini GATA1" . Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat . 92 (21): 9585–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.9585O . doi : 10.1073/pnas.92.21.9585 . PMC 40846 . PMID 7568177 .
- Towatari M, May GE, Marais R, Perkins GR, Marshall CJ, Cowley S, Enver T (1995). "GATA-2: n fosforylaation säätely mitogeenin aktivoimalla proteiinikinaasilla ja interleukiini-3: lla" . J. Biol. Chem . 270 (8): 4101-7. doi : 10.1074/jbc.270.8.4101 . PMID 7876160 .
- Tsai FY, Keller G, Kuo FC, Weiss M, Chen J, Rosenblatt M, Alt FW, Orkin SH (1994). "Varhainen hematopoieettinen vika hiirillä, joilta puuttuu transkriptiotekijä GATA-2". Luonto . 371 (6494): 221–6. Bibcode : 1994Natur.371..221T . doi : 10.1038/371221a0 . PMID 8078582 . S2CID 4235579 .
- Briegel K, Lim KC, Plank C, Beug H, Engel JD, Zenke M (1993). "Ehdollisen GATA-2/estrogeenireseptorikimeerin ektooppinen ilmentyminen pysäyttää erytroidisen erilaistumisen hormoniriippuvaisella tavalla" . Genes Dev . 7 (6): 1097–109. doi : 10.1101/gad.7.6.1097 . PMID 8504932 .
- Towatari M, Kanei Y, Saito H, Hamaguchi M (1998). "Hematopoieettinen transkriptiotekijä GATA-2 aktivoi transkription HIV-1: n pitkästä terminaalista". Aids . 12 (3): 253–9. doi : 10.1097/00002030-199803000-00002 . PMID 9517987 . S2CID 45961447 .
- Dasen JS, O'Connell SM, Flynn SE, Treier M, Gleiberman AS, Szeto DP, Hooshmand F, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (1999). "Pit1: n ja GATA2: n vastavuoroiset vuorovaikutukset välittävät signalointigradientin aiheuttamaa aivolisäkkeen solutyyppien määrittämistä" . Solu . 97 (5): 587–98. doi : 10.1016/S0092-8674 (00) 80770-9 . PMID 10367888 . S2CID 15737684 .
- Zhang P, Behre G, Pan J, Iwama A, Wara-Aswapati N, Radomska HS, Auron PE, Tenen DG, Sun Z (1999). "Negatiivinen ristikeskustelu hematopoieettisten säätelijöiden välillä: GATA-proteiinit tukahduttavat PU.1" . Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat . 96 (15): 8705-10. Bibcode : 1999PNAS ... 96.8705Z . doi : 10.1073/pnas.96.15.8705 . PMC 17580 . PMID 10411939 .
- Wieser R, Volz A, Vinatzer U, Gardiner K, Jäger U, Mitterbauer M, Ziegler A, Fonatsch C (2000). "Transkriptiotekijä GATA-2 -geeni sijaitsee lähellä 3q21-raja-arvoa myelooisessa leukemiassa". Biochem. Biophys. Res. Commun . 273 (1): 239–45. doi : 10.1006/bbrc.2000.2947 . PMID 10873593 .
- Tsuzuki S, Towatari M, Saito H, Enver T (2000). "GATA-2-aktiivisuuden tehostaminen vuorovaikutuksessa promyelosyyttisen leukemiaproteiinin (PML) ja t (15; 17) -generoidun PML-retinoiinihapon reseptorin α-onkoproteiinin kanssa" . Mol. Solu. Biol . 20 (17): 6276–86. doi : 10.1128/MCB.20.17.6276-6286.2000 . PMC 86102 . PMID 10938104 .
- Yamashita K, Discher DJ, Hu J, Bishopric NH, Webster KA (2001). "Endoteliini-1-geenin molekulaarinen säätely hypoksian avulla. Hypoksia-indusoituvan tekijä-1: n, aktivaattoriproteiini-1: n, GATA-2: n ja p300/CBP: n vaikutukset" . J. Biol. Chem . 276 (16): 12645–53. doi : 10.1074/jbc.M011344200 . PMID 11278891 .
- Ozawa Y, Towatari M, Tsuzuki S, Hayakawa F, Maeda T, Miyata Y, Tanimoto M, Saito H (2001). "Histonideasetylaasi 3 liittyy transkriptiotekijään GATA-2 ja tukahduttaa sen" . Veri . 98 (7): 2116–23. doi : 10.1182/blood.V98.7.2116 . PMID 11567998 .
- Zhang SB, He QY, Zhao H, Gui CY, Jiang C, Qian RL (2002). "GATA-transkriptiotekijöiden toiminta hydroksiurean aiheuttamissa HEL-soluissa" . Cell Res . 11 (4): 301–10. doi : 10.1038/sj.cr.7290100 . PMID 11787775 .
- Tsuzuki S, Enver T (2002). "GATA-2: n vuorovaikutukset promyelosyyttisen leukemian sinkkisormen (PLZF) proteiinin, sen homologin FAZF: n ja t (11; 17) generoidun PLZF-retinoiinihapporeseptorin alfa-onkoproteiinin kanssa" . Veri . 99 (9): 3404-10. doi : 10.1182/blood.V99.9.3404 . PMID 11964310 . S2CID 35192406 .
- Hirasawa R, Shimizu R, Takahashi S, Osawa M, Takayanagi S, Kato Y, Onodera M, Minegishi N, Yamamoto M, Fukao K, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A (2002). "GATA -tekijöiden olennaiset ja opettavat roolit eosinofiilien kehityksessä" . J. Exp. Med . 195 (11): 1379–86. doi : 10.1084/jem.20020170 . PMC 2193540 . PMID 12045236 .
Ulkoiset linkit
- GATA2 + proteiini + ihmisen on Yhdysvaltain National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- FactorBook GATA2
- Yleiskatsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : P23769 (endoteelin transkriptiotekijä GATA-2) PDBe-KB: ssä .
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .