GNAS -kompleksilokus - GNAS complex locus
GNAS -kompleksilokus on geenilokus ihmisissä. Sen päätuote on heterotrimeerisen G-proteiinin alfa-alayksikön G: s -α , on keskeinen osa G-proteiiniin kytketty reseptori -regulated adenylyylisyklaasia signaalitransduktion reittien. Gnas tarkoittaa G uanine N nukleotidi sitova proteiini, lpha S timulating aktiivisuutta polypeptidin.
Gene
Tällä geenilokuksella on erittäin monimutkainen painettu ekspressiomalli. Siitä syntyy äitiys-, isä- ja bialleliaalisesti ilmaistuja transkripteja, jotka ovat peräisin neljästä vaihtoehtoisesta promoottorista, joilla on erilliset 5'- eksonit . Jotkut transkriptit sisältävät eri metyloidun alueen (DMR) 5' -eksoniensa sisällä; tällaisia DMR: itä esiintyy yleisesti painetuissa geeneissä ja ne korreloivat transkription ilmentymisen kanssa. Antisense- transkripti on myös olemassa, ja tämä antisense-transkriptin ja yksi sense-transkriptien isältä ilmaistaan, tuottaa ei-koodaavat RNA: t , ja ne voivat säädellä efekti tällä alueella. Lisäksi yksi transkripteistä sisältää toisen kehyksensiirtämän avoimen lukukehyksen , joka koodaa rakenteellisesti toisiinsa liittymätöntä proteiinia nimeltä ALEX.
Tuotteet ja toiminnot
GNAS -lokus on painettu ja koodaa 5 pääkirjoitusta:
- G s -α (G s -α pitkä, P63092-1), kaksialleelisten
- A / B-transkripti (G s -α lyhyt, P63092-2), kaksialleelisten: sisältää vaihtoehtoisen 5' terminaalisen eksoni (A / B tai eksoni 1A) ja käyttää alavirran aloituskodonista olevan lyhyempi aminopään alueella.
- STX16 -deleetio aiheuttaa metylaation menetyksen A/B -eksonissa, mikä johtaa PHP1B: hen.
- XLαs (erittäin pitkät alfa-koodit, Q5JWF2), isä
- ALEX (XL-eksonin koodaama vaihtoehtoinen geenituote, P84996), voi estää XLα: ita
- NESP55 (neuroendokriininen eritysproteiini 55, O95467), äidin
- antisense GNAS -transkripti (Nespas: neuroendokriininen eritysproteiini antisense)
- Sitoutuu PRC2 monimutkainen. Ekspression poistaminen aiheuttaa epänormaalia metylaatiota ja jäljen menetystä.
Vaihtoehtoinen silmukointi alavirran eksonien on myös havaittu, mikä johtaa eri G s -α, keskeinen osa klassisen signaalitransduktioreaktiotietä yhdistää reseptori-ligandi-vuorovaikutuksia aktivoinnin adenylyylisyklaasin ja erilaisia soluvasteita. Tälle geenille on löydetty useita transkriptivaihtoehtoja, mutta joidenkin varianttien täyspitkää luonnetta ja/tai biologista pätevyyttä ei ole määritetty.
Kolme Gnas geenituotteiden, G s α-pitkä, G s α-lyhyt, ja XLαs, ovat eri G: n α, ja eroavat toisistaan lähinnä N-terminaalisen alueen. Perinteinen G-proteiiniin kytketty reseptori signalointi etenee pääasiassa G s α-pitkä ja G s α-lyhyt, runsain, kaikkialla ekspressoitu proteiini tämän geenin. XLαs on "erittäin suuri" isoformi, ja sillä on erittäin pitkä N-terminaalinen alue, jossa on joitain sisäisiä toistoja, jotka eivät ole hyvin säilyneitä lajien välillä. XL -eksoni koodaa myös toisessa lukukehyksessä proteiinituotetta ALEX, joka on estävä kofaktori, joka sitoutuu ainutlaatuiseen domeeniin. GNAS: n rakenne on ratkaistu vain kanonisella P63092-1-isoformilla, ja vähän tiedetään siitä, miltä XLas- tai ALEX-alue näyttää.
NESP55 on proteiinituote, joka ei täysin liity GNAS -proteiiniin. Se käy läpi laajaa käännöksen jälkeistä käsittelyä ja on joskus ryhmitelty graniiniksi . Sen rakenteesta ei tiedetä melkein mitään; proteiinirakenteen ennustaminen ennustaa enimmäkseen häiriintynyttä proteiinia, jonka N-terminaalinen pallomainen domeeni koostuu alfa-helikseistä.
Lääketieteellinen merkitys
GNAS -tuotteiden mutaatiot liittyvät:
- Albrightin perinnöllinen osteodystrofia
- tyypin Ia ja Ib pseudohypoparatyroidismi
- pseudopseudohypoparatyreoosi
- McCune -Albrightin oireyhtymä
- Myxoma
Tämän geenin mutaatiot johtavat myös progressiiviseen luuston heteroplasiaan , luun polyostoottiseen kuitumaiseen dysplasiaan ja joihinkin aivolisäkekasvaimiin . Mutaatiot XL -eksonin toistuvalla alueella johtavat XLas: n yliaktiiviseen muotoon johtuen vähenevästä vuorovaikutuksesta ALEX: n kanssa. Koska XLas ilmaistaan verihiutaleina, verenvuotoriski on kohonnut.
Monet alleelit hiirissä on rakennettu sairauksien yhdistysten analysoimiseksi. Hiirillä, joilla on tämä geeni puoliksi tyrmättyinä ja puolimutaatituneina (tm1Jop/Oedsml), on lisääntynyt sydämen paino , lisääntynyt hätkähdysrefleksi ja poikkeavuuksia luurakenteessa ja mineralisaatiossa; jotkut muut vaihtoehdot voivat olla tappavia. Pseudohypoparatyroidismia muistuttavia metabolisia ongelmia havaitaan heterotsygoottisilla mutatoituneilla (paino/Oedsml) hiirillä. Antisense -transkription poistamisen tiedetään ainakin aiheuttavan metylaatiovikoja.
Vuorovaikutukset
G-proteiiniin kytketty reseptori , aktivoitu G s α sitoutuu entsyymin adenylaattisyklaasia , mikä lisää sen konversionopeus ATP ja syklisen AMP .
G s α on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa RIC8A .
Viitteet
Lue lisää
- Tinschert S, Gerl H, Gewies A, Jung HP, Nürnberg P (maaliskuu 1999). "McCune-Albrightin oireyhtymä: kliiniset ja molekyyliset todisteet mosaiikista epätavallisella jättiläispotilaalla". American Journal of Medical Genetics . 83 (2): 100–8. doi : 10.1002/(SICI) 1096-8628 (19990312) 83: 2 <100 :: AID-AJMG5> 3.0.CO; 2-K . PMID 10190480 .
- Faivre L, Nivelon-Chevallier A, Kottler ML, Robinet C, Khau Van Kien P, Lorcerie B, Munnich A, Maroteaux P, Cormier-Daire V, LeMerrer M (maaliskuu 2001). "Mazabraudin oireyhtymä kahdella potilaalla: kliininen päällekkäisyys McCune-Albrightin oireyhtymän kanssa". American Journal of Medical Genetics . 99 (2): 132–6. doi : 10.1002/1096-8628 (2000) 9999: 999 <00 :: AID-AJMG1135> 3.0.CO; 2-A . PMID 11241472 .
- Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, Grewal JS, Garnovskaya MN (2002). "Serotoniinireseptorin signaalinsiirron mekanismien moninaisuus". Farmakologia ja terapia . 92 (2–3): 179–212. doi : 10.1016/S0163-7258 (01) 00169-3 . PMID 11916537 .
- Weinstein LS, Chen M, Liu J (kesäkuu 2002). "Gs (alfa) mutaatiot ja jälkivirheet ihmisten sairauksissa". New Yorkin tiedeakatemian vuosikirjat . 968 (1): 173–97. Bibcode : 2002NYASA.968..173W . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04335.x . PMID 12119276 . S2CID 85149630 .
- Bastepe M, Jüppner H (2005). "GNAS -lokus ja pseudohypoparatyreoosi" . Hormonitutkimus . 63 (2): 65–74. doi : 10.1159/000083895 . PMID 15711092 .
- de Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C (toukokuu 2006). "McCune-Albrightin oireyhtymän genetiikka". Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Liite 2: 577–82. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.577 . PMID 16789620 . S2CID 33555734 .
- Aldred MA (toukokuu 2006). "Pseudohypoparatyroidismin Ia ja Ic genetiikka". Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Liite 2: 635–40. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.635 . PMID 16789628 . S2CID 26538688 .
- Jüppner H, Bastepe M (toukokuu 2006). "Erilaiset mutaatiot GNAS -lokuksen sisällä tai ylävirtaan aiheuttavat erilaisia pseudohypoparatyroidismin muotoja". Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 19 Liite 2: 641–6. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.641 . PMID 16789629 . S2CID 34302323 .
- Mantovani G, Spada A (joulukuu 2006). "Gs -alfa -geenin mutaatiot, jotka aiheuttavat hormoniresistenssiä". Paras käytäntö ja tutkimus. Kliininen endokrinologia ja aineenvaihdunta . 20 (4): 501–13. doi : 10.1016/j.beem.2006.09.001 . PMID 17161328 .
Ulkoiset linkit
- GNAS+-proteiini,+ihminen Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)
- Kirjallisuuden WikiGene -indeksi, jossa mainitaan tämä geeni: