Neuromuskulaarinen salpaaja - Neuromuscular-blocking drug

Yleiskuva neuromuskulaarisen liitoksen:
1. Axon
2. Moottori päätylevy
3. Muscle fiber
4. myofibriili-

Yksityiskohtainen kuva neuromuskulaarisesta liitoksesta:
1. Presynaptinen terminaali
2. Sarkolemma
3. Synaptinen rakkula
4. Nikotiininen asetyylikoliinireseptori
5. Mitokondrio

Neuromuskulaarinen salpaava lääkkeet estävät hermolihasliitokseen on hermolihasliitoksessa , mikä aiheuttaa halvaus kärsivän luustolihakset . Tämä saavutetaan niiden vaikutuksesta post-synaptisiin asetyylikoliini (Nm) -reseptoreihin.

Kliinisessä käytössä, lihasrelaksaatiosta sitä käytetään yhdessä anestesian tuottamiseksi halvaus ensinnäkin lamaannuttaa äänihuulet, ja sallivat henkitorven intubaation ja toiseksi optimoida kirurgiselle alueelle estämällä spontaani ilmanvaihtoa ja aiheuttaa rentoutumista luustolihakset. Koska sopiva annos neuromuskulaarisia salpaajia voi halvaannuttaa hengitykseen tarvittavia lihaksia (eli palleaa), on oltava käytettävissä koneellinen ilmanvaihto riittävän hengityksen ylläpitämiseksi .

Potilaat ovat edelleen tietoisia kivusta, vaikka täydellinen johtumishäiriö on tapahtunut; Siksi yleisanestesioita ja/tai kipulääkkeitä on myös annettava anestesiatietoisuuden estämiseksi .

Nimikkeistö

Neuromuskulaariset salpaajat luokitellaan usein kahteen laajaan luokkaan:

• Pachycurares, jotka ovat suuria molekyylejä, joilla ei ole depolarisaatiota
• Leptocurares, jotka ovat ohuita ja joustavia molekyylejä, joilla on taipumus depolarisoivaan toimintaan.

On myös yleistä luokitella ne kemiallisen rakenteensa perusteella.

• Asetyylikoliini, suksametonium ja dekametonium

Suksametoniumista syntetisoitiin kytkemällä kaksi asetyylikoliinin molekyylit ja sillä on sama määrä raskaiden atomien välillä methonium päätä kuin dekametonium . Aivan kuten asetyylikoliini, suksinyylikoliini, dekametonium ja muut polymetyleeniryhmistä ketjuja, sopivan pituisia ja kaksi methonium, päällä on pieni trimetyyli oniumsuo- päätä ja joustavan linkkejä. Niissä kaikissa on depolarisaatiolohko.

• Aminosteroidit

Pancuronium , vekuronium , rokuronium , rapacuronium , dakuronium , malouètine , duador , dipyrandium , pipecuronium , chandonium (HS-310), HS-342 ja muut HS-yhdisteet ovat aminosteroidisia aineita. Heillä on yhteinen steroidirakennepohja , joka tarjoaa jäykän ja tilavan rungon. Suurin osa tämän luokan aineista luokitellaan myös ei-depolarisoiviksi.

• Tetrahydroisokinoliinijohdannaiset

Tetrahydroisokinoliiniosaan perustuvat yhdisteet , kuten atrakurium , mivakurium ja doksakurium , kuuluisivat tähän luokkaan. Niillä on pitkä ja joustava ketju oniumpäiden välissä , paitsi mivacuriumin kaksoissidos . D-tubokurariini ja dimetyylitetukurariini kuuluvat myös tähän luokkaan. Suurin osa tämän luokan aineista luokitellaan ei-depolarisoiviksi.

• Gallamiini ja muut kemikaaliluokat

Gallamiini on kolmikvaternaarinen eetteri, jossa on kolme etoniumpäätä kiinnitetty fenyylirenkaaseen eetterisidoksen kautta. Lihasrelaksanttivaikutukseltaan on käytetty monia muita rakenteita, kuten alkuroniumia (alloferiinia), anatruksonia , diadoniumia , fazadiniumia (AH8165) ja tropeiniumia .

• Uudet NMB -agentit

Viime vuosina on tutkittu paljon uutta kvaternaaristen ammoniumlihasrelaksanttien tyyppejä. Nämä ovat epäsymmetrisiä diesteri isokinolinium yhdisteitä ja bis-benzyltropinium yhdisteitä, jotka ovat bistropinium suoloja erilaisten dihappoja . Nämä luokat on kehitetty luomaan lihasrelaksantteja, jotka toimivat nopeammin ja lyhyemmin. Sekä diesteri -isokinoliniumyhdisteiden epäsymmetrinen rakenne että asyylioksyloidut bentsyyliryhmät bisbentsyylitropiineissa epävakauttavat niitä ja voivat johtaa spontaaniin hajoamiseen ja siten mahdollisesti lyhyempään vaikutuksen kestoon.

Luokitus

Nämä lääkkeet jaetaan kahteen ryhmään:

• Ei-depolarisoivat salpaajat : Nämä aineet muodostavat suurimman osan kliinisesti merkityksellisistä neuromuskulaarisista salpaajista. Ne toimivat estämällä kilpailevasti ACh: n sitoutumista reseptoreihinsa, ja joissakin tapauksissa ne myös estävät suoraan ACh -reseptorien ionotrooppisen aktiivisuuden.
• Depolarisoivien salpaajien : Nämä aineet toimivat depolarisoivalla sarcolemma luuston lihassyyn . Tämä jatkuva depolarisaatio tekee lihaskuidusta vastustuskykyisen ACh: n lisästimulaatiolle.

Ei-depolarisoivat estoaineet

Hermo-depolaroimattomia aine on muodossa, neuromuskulaarinen salpaaja , joka ei depolarisoida moottorin päätylevy .

Kvaternaariset ammoniumlihasrelaksantit kuuluvat tähän luokkaan. Kvaternäärinen ammonium lihasrelaksantit ovat kvaternaarisia ammoniumsuoloja käytetään lääkkeitä varten lihasten rentoutumista , yleisimmin anestesian . On välttämätöntä estää lihasten spontaanit liikkeet kirurgisten toimenpiteiden aikana . Lihasrelaksantit estävät hermosolujen siirtymistä lihakseen estämällä nikotiiniasetyylikoliinireseptorin . Yhteistä ja välttämätöntä niiden vaikutukselle on kvaternaaristen ammoniumryhmien, yleensä kahden, rakenteellinen läsnäolo. Jotkut niistä löytyvät luonnosta ja toiset ovat syntetisoituja molekyylejä.

Mind Map näyttää yhteenvedon neuromuskulaarisesta ei -depolarisoivasta aineesta

Alla on joitain yleisimpiä aineita, jotka toimivat kilpailevina antagonisteina asetyylikoliinia vastaan ​​postsynaptisten asetyylikoliinireseptorien kohdalla.

Tubokurariini , löytyy kuraren Etelä-Amerikan kasvi pareiran, Chondrodendron tomentosum , on prototyyppiä depolaroimattomiin neuromuskulaarinen salpaaja. Se on hidas alkaminen (> 5 min) ja pitkä vaikutuksen kesto (30 min). Sivuvaikutuksia ovat hypotensio , joka selittyy osittain sen vaikutuksella, joka lisää histamiinin vapautumista, verisuonia laajentavalla tavalla , sekä sen vaikutuksella estää autonomisia ganglioita . Se erittyy virtsaan .

Tämän lääkkeen on estettävä noin 70–80% ACh -reseptoreista, jotta neuromuskulaarinen johtuminen epäonnistuu ja näin ollen saadaan aikaan tehokas salpa. Tässä vaiheessa, päätylevy potentiaalit (EPPS) voidaan vielä havaita, mutta ne ovat liian pieniä saavuttaa kynnyksen mahdollinen tarvittava aktivointi lihaksen kuidun supistuminen.

Depolarisoivat estoaineet

Depolarisoiva neuromuskulaarinen estoaine on muoto neuromuskulaarinen salpaaja , joka depolarisoi moottorin päätylevy .

Esimerkki on sukkinyylikoliini .

Mind Map näyttää yhteenvedon neuromuskulaarisesta depolarisointiaineesta

Depolarisoivat salpaajat depolarisoivat lihaskudoksen plasmamembraanin, kuten asetyylikoliini . Nämä aineet ovat kuitenkin vastustuskykyisempiä asetyylikoliiniesteraasin , asetyylikoliinin hajoamisesta vastaavan entsyymin, hajoamiselle ja voivat siten depolarisoida lihaskuituja pysyvämmin. Tämä eroaa asetyylikoliinista, joka hajoaa nopeasti ja depolarisoi lihaksen vain ohimenevästi.

Depolarisaatiolohkossa on kaksi vaihetta. Vaiheen I ( depolarisaatiovaihe ) aikana ne aiheuttavat lihaksen kouristuksia (lihasten nykimisiä) samalla kun ne depolarisoivat lihaskuituja. Lopulta, kun riittävä depolarisaatio on tapahtunut, vaihe II ( herkistävä vaihe ) alkaa ja lihas ei enää reagoi motoneuronien vapauttamaan asetyylikoliiniin . Tässä vaiheessa täydellinen neuromuskulaarinen lohko on saavutettu.

Prototyyppinen depolarisaatiota estävä lääke on sukkinyylikoliini (suksametonium). Se on ainoa tällainen lääke, jota käytetään kliinisesti. Se alkaa nopeasti (30 sekuntia), mutta sen vaikutusaika on hyvin lyhyt (5–10 minuuttia) eri koliiniesteraasien (kuten veren butyryylikoliiniesteraasin ) hydrolyysin vuoksi . Sukkinyylikoliini tunnettiin alun perin diasetyylikoliinina, koska rakenteellisesti se koostuu kahdesta asetyylikoliinimolekyylistä, jotka on liitetty metyyliryhmään. Dekametoniumia käytetään joskus, mutta harvoin, kliinisessä käytännössä.

Huumeiden vertailu

Suurin ero on näiden kahden neuromuskulaarisen estoaineen tyypin kääntämisessä.

• Ei-depolarisoivat salpaajat kääntävät asetyylikoliiniesteraasin estäjät, koska ei-depolarisoivat salpaajat ovat kilpailevia antagonisteja ACh-reseptorilla, joten ne voidaan kumota lisäämällä ACh-arvoa.
• Depolarisoivilla salpaajilla on jo ACh: n kaltaisia ​​vaikutuksia, joten näillä aineilla on pitkäaikainen vaikutus asetyylikoliiniesteraasin estäjien vaikutuksesta. Depolarisoivien salpaajien antaminen tuottaa aluksi faskulaatioita (äkillinen nykiminen juuri ennen halvaantumista). Tämä johtuu lihaksen depolarisaatiosta. Myös leikkauksen jälkeiseen kipuun liittyy depolarisoivia salpaajia.

Tetaaninen häivyttää on epäonnistuminen lihasten ylläpitää fuusioitunut tetania riittävän korkeat taajuudet sähköstimulaation.

• Ei-depolarisoivilla salpaajilla on tämä vaikutus potilaisiin, todennäköisesti vaikutuksella presynaptisiin reseptoreihin.
• Depolarisoivat salpaajat eivät aiheuta tetanista haalistumista. Kuitenkin kliinisesti samanlainen ilmentymä, jota kutsutaan vaiheen II lohkoksi, esiintyy toistuvilla suksametoniumannoksilla.

Tämä ero on diagnostisesti hyödyllinen, jos myrkytetään tuntematon hermo-lihassalpaaja.

Toimintamekanismi

Kuva 1 Yksinkertainen esimerkki siitä, kuinka kaksi asetyylikoliinimolekyyliä sitoutuu nikotiinireseptorin vastaanottopisteisiin

Kvaternääriset lihasrelaksantit sitoutuvat asetyylikoliinin nikotiinireseptorin ja estävät tai häiritsevät sitoutumista ja vaikutus ACh sen reseptoriin . Jokaisella ACh-reseptorilla on kaksi vastaanottokohtaa ja reseptorin aktivointi vaatii sitoutumista molempiin. Kukin reseptorikohta sijaitsee yhdessä reseptorin kahdesta a-alayksiköstä. Jokaisella vastaanottavalla paikalla on kaksi alisivustoa, anioninen kohta, joka sitoutuu kationiseen ammoniumpäähän, ja kohta, joka sitoutuu estoaineeseen lahjoittamalla vetysidos .

Ei-depolarisoivat aineet Asetyylikoliinin sitoutumisen väheneminen johtaa sen vaikutuksen heikkenemiseen ja hermosolujen siirtyminen lihakseen on epätodennäköisempää. On yleisesti hyväksytty, että ei-depolarisoivat aineet estävät toimimalla palautuvina kilpailevina estäjinä . Toisin sanoen ne sitoutuvat reseptoriin antagonisteina ja jättävät vähemmän reseptoreita, joita asetyylikoliini voi sitoa.

Depolarisoivat aineet Depolarisoivat aineet tuottavat lohkonsa sitoutumalla ACh -reseptoriin ja aktivoimalla sen, aiheuttaen ensin lihasten supistumisen ja sitten halvaantumisen. Ne sitoutuvat reseptoriin ja aiheuttavat depolarisaatiota avaamalla kanavia aivan kuten asetyylikoliini. Tämä aiheuttaa toistuvia viritys, joka kestää pidempään kuin normaali asetyylikoliinin heräte ja on todennäköisesti selittää vastus depolarisoivien aineiden on entsyymin asetyylikoliiniesteraasi . Jatkuva depolarisaatio ja reseptorien laukaisu pitävät päätylevyn kestävänä asetyylikoliinin aktivoinnille. Siksi normaali hermosolujen siirto lihakseen ei voi aiheuttaa lihaksen supistumista, koska päätylevy on depolarisoitunut ja siten lihas halvaantunut.

Sitoutuminen nikotiinireseptoriin Lyhyemmät molekyylit, kuten asetyylikoliini, tarvitsevat kaksi molekyyliä reseptorin aktivoimiseksi, yhden kussakin vastaanottokohdassa. Decamethonium-yhdisteet, jotka suosivat suoraviivaisia ​​konformaatioita (alin energiatila), kattavat yleensä kaksi vastaanottavaa kohtaa yhdellä molekyylillä (sitova paikkojen välinen). Pidempien sukulaisten täytyy taipua, kun ne asentavat vastaanottavaisia ​​paikkoja.

Mitä enemmän energiaa molekyyli tarvitsee taivuttaakseen ja sovittaakseen, johtaa yleensä heikompaan tehoon.

Rakenteellinen ja mukautuva toimintasuhde

Muodostutkimus neuromuskulaarisista salpaajista on suhteellisen uusi ja kehittyvä. Perinteiset SAR -tutkimukset eivät määritä ympäristötekijöitä molekyyleille. Tietokonepohjaisissa konformaatiohakuissa oletetaan, että molekyylit ovat tyhjiössä , mikä ei pidä paikkaansa in vivo . Solvaatiomallit ottavat huomioon liuottimen vaikutuksen molekyylin konformaatioon. Mikään solvaatiojärjestelmä ei kuitenkaan voi jäljitellä kehon monimutkaisen nestekoostumuksen vaikutusta.

Lihasrelaksanttien jakaminen jäykiksi ja ei-jäykiksi on korkeintaan laadullista. Energiaa tarvitaan konformaatiomuutoksiin voi antaa tarkemman ja määrällisen kuvan. Energia, joka tarvitaan onium -pään etäisyyden vähentämiseen pidemmissä lihasrelaksanttiketjuissa, voi mitata niiden kyvyn taivuttaa ja sovittaa sen vastaanottaviin kohtiin. Tietokoneiden avulla on mahdollista laskea pienimmän energian tilan konformeri ja siten eniten asuttu ja parhaiten edustava molekyyli. Tätä tilaa kutsutaan maailmanlaajuiseksi minimiksi. Joidenkin yksinkertaisten molekyylien maailmanlaajuinen minimi voidaan löytää melko helposti varmasti. Kuten dekametoniumilla , suoraviivainen konformeri on selvästi pienin energiatila. Joillakin molekyyleillä on toisaalta monia pyöritettäviä sidoksia, ja niiden globaali minimi voidaan vain arvioida.

Molekyylipituus ja jäykkyys

Kuva 2 Yksinkertainen esimerkki siitä, miten dekametonium sitoutuu nikotiinireseptoriin. Oniumpäät sitoutuvat ionikanavan kahteen erilliseen alayksikköön

Neuromuskulaaristen salpaajien on sovittava tilaan, joka on lähellä 2 nanometriä, joka muistuttaa dekametoniumin molekyylipituutta. Jotkut dekametonium -yhdysmolekyylit voivat sitoutua vain yhteen vastaanottavaan kohtaan. Joustavilla molekyyleillä on suurempi mahdollisuus sovittaa vastaanottavia kohtia. Asutuin kokoonpano ei kuitenkaan välttämättä ole parhaiten sovitettu. Erittäin joustavat molekyylit ovat itse asiassa heikkoja neuromuskulaarisia estäjiä, joilla on tasaiset annos-vastekäyrät. Toisaalta jäykät tai jäykät molekyylit sopivat hyvin tai eivät ollenkaan. Jos pienimmän energian konformaatio sopii, yhdisteellä on korkea teho, koska molekyylien suuri pitoisuus on lähellä pienimmän energian konformaatiota. Molekyylit voivat olla ohuita, mutta silti jäykkiä. Esimerkiksi dekametonium tarvitsee suhteellisen paljon energiaa muuttaakseen N - N -etäisyyttä.

Yleensä molekyylijäykkyys lisää tehoa, kun taas koko vaikuttaa siihen, onko lihasrelaksantilla polarisoiva vai depolarisoiva vaikutus. Kationien on kyettävä virtaamaan ionikanavan kalvoputken läpi päätylevyn depolarisoimiseksi. Pienet molekyylit voivat olla jäykkiä ja voimakkaita, mutta eivät pysty ottamaan vastaan ​​tai estämään vastaanottavien kohtien välistä aluetta. Suuret molekyylit voivat sen sijaan sitoutua molempiin vastaanottokohtiin ja estää depolarisoivia kationeja riippumatta siitä, onko ionikanava auki tai kiinni alla. Ottaa lipofiilinen pinta osoittaa kohti synapsien parantaa tätä karkottamalla kationit. Tämän vaikutuksen merkitys vaihtelee eri lihasrelaksanttien välillä, ja depolarisaation luokittelu ei-depolarisoivista lohkoista on monimutkainen kysymys. Ooniumpäät pidetään yleensä pieninä ja päitä yhdistävät ketjut pitävät yleensä NN -etäisyyden 10 N tai O -atomeissa. Pidä etäisyys mielessä ketjun rakenne voi vaihdella (kaksoissidottu, sykloheksyyli, bentsyyli jne.)

Sukkinyylikoliini on 10 atomi välinen etäisyys sen N -atomia, kuten dekametonium. Silti on raportoitu, että yhden nikotiini -ionikanavan avaamiseen tarvitaan kaksi molekyyliä, kuten asetyylikoliinilla . Konformationaalinen selitys tälle on se, että kukin sukkinyylikoliinin asetyylikoliiniosa pitää parempana gauche (taivutettu, cis) -tilaa. Vetovoima N- ja O -atomien välillä on suurempi kuin onium -pään repulsio. Tässä eniten asutussa tilassa NN -etäisyys on lyhyempi kuin kymmenen hiiliatomin optimaalinen etäisyys ja liian lyhyt molempien vastaanottokohtien ottamiseen. Tämä sukkinyyli- ja asetyylikoliinin välinen samankaltaisuus selittää myös sen asetyylikoliinin kaltaiset sivuvaikutukset. Molekyylipituuksia verrattaessa pachycurares dimetyyltubukurariini ja d-tubokurariini ovat molemmat erittäin jäykkiä ja niiden kokonaispituus on lähellä 1,8 nm. Pankuronium ja vekuronium ovat 1,9 nm, kun taas pipecuronium on 2,1 nm. Näiden yhdisteiden teho noudattaa samaa järjestystä kuin niiden pituus. Samoin leptocurares suosivat samaa pituutta. Dekametonium, joka on 2 nm, on luokkansa tehokkain, kun taas C11 on hieman liian pitkä. Huolimatta vähäisestä irtotavarastaan ​​ja jäykkyydestään gallamiini on luokkansa tehokkain, ja sen mitat ovat 1,9 nm. Tämän tiedon perusteella voidaan päätellä, että neuromuskulaaristen salpaajien optimaalisen pituuden, depolarisoivan tai ei, tulisi olla 2 - 2,1 nm.

Pitkäketjuisten biskvaternaaristen tetrahydroisokinoliinien, kuten atrakuriumin, sisatrakuurin, mivakuriumin ja doksakuriumin, CAR: ta on vaikea määrittää, koska ne ovat suuria oniumpäät ja suuri määrä pyöritettäviä sidoksia ja ryhmiä . Näiden aineiden on noudatettava samaa reseptitopologiaa kuin muilla, mikä tarkoittaa, että ne eivät sovi vastaanottavien kohtien väliin taittumatta. Esimerkiksi mivakuriumin molekyylipituus on 3,6 nm venytettynä, kaukana 2 - 2,1 nm: n optimumista. Mivakuriumilla , atrakuriumilla ja doksakuriumilla on suurempi NN-etäisyys ja molekyylipituus kuin d-tubokurariinilla myös taivutettuna. Jotta ne olisivat sopivia, niillä on joustavat liitännät, jotka antavat onium -päälle mahdollisuuden sijoittaa itsensä hyödyllisesti. Tämä taivutettu NN -skenaario ei luultavasti koske laudeksia ja dekametyleenibisatropiumia , jotka mieluummin suoria rakenteita .

Olut ja Reichin laki

On tehty johtopäätös, että asetyylikoliinin ja siihen liittyvien yhdisteiden on oltava gauche -muotoisia (taivutettu), kun ne ovat sitoutuneet nikotiinireseptoriin. Olut ja Reichin kolinergisia reseptoreita koskevat tutkimukset vuonna 1970 osoittivat suhteen, joka vaikuttaa siihen, onko yhdiste muskariininen vai nikotiininen . Ne osoittivat, että etäisyys kvaternaarisen N-atomin keskustasta vastaavan O-atomin (tai vastaavan H-sidoksen hyväksyjän) van der Waals -laajennukseen on ratkaiseva tekijä. Jos etäisyys on 0,44 nm, yhdisteellä on muskariinisia ominaisuuksia - ja jos etäisyys on 0,59 nm, nikotiiniset ominaisuudet ovat hallitsevia.)

Järkevä suunnittelu

Pancuronium on edelleen yksi harvoista lihasrelaksanteista, jotka on loogisesti ja järkevästi suunniteltu rakenteen ja toiminnan / vaikutusten suhteen tiedoista. Steroidi luuranko valittiin, koska sen sopiva koko ja jäykkyys. Asetyylikoliiniosia lisättiin reseptoriaffiniteetin lisäämiseksi. Vaikka sillä oli monia ei-toivottuja sivuvaikutuksia, hidas toiminta ja palautumisnopeus, se oli suuri menestys ja tuolloin tehokkain saatavilla oleva neuromuskulaarinen lääke. Pankuronium ja jotkut muut neuromuskulaariset salpaajat estävät M2-reseptoreita ja vaikuttavat siksi vagus-hermoon , mikä johtaa hypotensioon ja takykardiaan . Tämä muskariinista estävä vaikutus liittyy aseturkoliiniosaan panuroniumin A -renkaassa. Kun A -renkaan N -atomista tulee tertiaarinen, rengas menettää asetyylikoliiniosansa ja tuloksena olevalla yhdisteellä vekuroniumilla on lähes 100 kertaa vähemmän affiniteettia muskariinireseptoreihin säilyttäen samalla sen nikotiiniaffiniteetti ja samanlainen vaikutusaika. Vecuroniumilla ei siis ole sydän- ja verisuonivaikutuksia. D -rengas osoittaa erinomaiset ominaisuudet, jotka vahvistavat oluet ja Reichin säännön erittäin tarkasti. Tämän seurauksena vekuroniumilla on suurin teho ja spesifisyys kaikista monokvaternaarisista yhdisteistä.

Voimakkuus

Kaksi funktionaalista ryhmää myötävaikuttavat merkittävästi aminosteroidien neuromuskulaariseen salpaustehoon, joiden oletetaan mahdollistavan niiden sitoutumisen reseptoriin kahdessa kohdassa. Bis-kvaternäärinen kahden pisteen järjestely A- ja D-renkaassa (sitova paikkojen välinen) tai D-renkaan asetyylikoliiniosa (sitoutuminen kahdessa kohdassa paikan sisällä) todennäköisesti onnistuvat. Kolmannella ryhmällä voi olla vaihtelevia vaikutuksia. Pipekuroniumin A- ja D-renkaan kvaternaariset ja asetyyliryhmät estävät sitä sitoutumasta paikan sisällä (sitoutuminen kahteen kohtaan samassa paikassa). Sen sijaan sen on sitottava bis-kvaternaarisena (sivustojen välinen). Nämä rakenteet ovat hyvin erilaisia ​​asetyylikoliinista ja vapaasta pipecuroniumista asetyylikoliiniosaan liittyvistä nikotiinisista tai muskariinisista sivuvaikutuksista. Lisäksi ne suojaavat molekyyliä koliiniesteraasien hydrolyysiltä, ​​mikä selittää sen luonteen munuaisten erittymisessä. Neljä metyyliryhmää kvaternaarisissa N-atomeissa tekevät siitä vähemmän lipofiilisen kuin useimmat aminosteroidit. Tämä vaikuttaa myös pipekuroni -aineenvaihduntaan vastustamalla maksan imeytymistä, aineenvaihduntaa ja erittymistä sappeen . Molekyylin pituus (2,1 nm, lähellä ideaalia) ja sen jäykkyys tekevät pipecuroniumista tehokkaimman ja puhtaimman yhden kappaleen bis-kvaternäärin. Vaikka NN-etäisyys (1,6 nm) on kaukana siitä, mitä pidetään ihanteellisena, sen oniumpäät ovat hyvin esillä ja kvaternaariset ryhmät auttavat tuomaan ooniumpäät yhteen reseptorien anionisiin keskuksiin ilman kiraalisia ongelmia.

Yli kahden onium -pään lisääminen yleensä ei lisää tehoa. Vaikka kolmas oniumpää gallamiinissa näyttää auttavan sijoittamaan kaksi ulkopäätä lähellä optimaalista molekyylipituutta, se voi häiritä epäsuotuisasti ja gallamiini osoittautuu heikoksi lihasrelaksantiksi, kuten kaikki monikvaternaariset yhdisteet. Ottaen huomioon asetyylikoliinin kvaternisoiva ryhmä, joka on suurempi kuin metyyli ja asetyyliryhmää suurempi asyyliryhmä, heikentäisi molekyylin tehoa. Varautuneet N- ja karbonyyli -O -atomit ovat etäällä rakenteista, joihin ne sitoutuvat vastaanottoalueilla ja siten heikentävät tehoa. Esimerkiksi vekuroniumissa oleva karbonyyli O työnnetään ulospäin vastaanottavan kohdan H-sidoksen luovuttajan osoittamiseksi. Tämä auttaa myös selittämään, miksi gallamiini, rokuronium ja rapacuronium ovat suhteellisen heikkoja. Yleensä metyylikvaternaatio on optimaalinen tehokkuudelle, mutta tätä sääntöä vastoin gallamiinin trimetyylijohdannaiset ovat heikompia kuin gallamiini. Syy tähän on se, että gallamiinin NN -etäisyys ei ole optimaalinen. Jos etyyliryhmät korvataan metyyliryhmillä, molekyylipituus lyhenee myös optimaalista. Tetrahydroisokinolinium -aineiden metoksylointi näyttää parantavan niiden tehoa. Miten metoksylointi parantaa tehoa, on edelleen epäselvää. Histamiinin vapautuminen on bentsyylisokinoliniumin lihasrelaksanttien yleinen ominaisuus. Tämä ongelma yleensä vähenee tehon lisääntyessä ja pienemmillä annoksilla. Suurempien annosten tarve lisää tämän sivuvaikutuksen astetta. Muodolliset tai rakenteelliset selitykset histamiinin vapautumiselle eivät ole selkeitä.

Farmakokinetiikka

Aineenvaihdunta ja Hofmannin eliminaatio

Kuva 3 Yksinkertainen esimerkki siitä, miten vekuronium sitoutuu nikotiinireseptoriin. Sen D-rengas sitoutuu reseptoriin kahdessa kohdassa ja molekyylin lipofiilinen puoli hylkii kationit virtaamasta ionikanavan läpi

Deasetyloimalla vekuroniumia asemassa 3 johtaa hyvin aktiivisen metaboliitin. Tapauksessa rapacuronium 3- deasyloidun metaboliitti on jopa tehokkaampi kuin rapacuronium. Niin kauan kuin D-renkaan asetyylikoliiniosa on muuttumaton, ne säilyttävät lihaksia rentouttavan vaikutuksensa. Mono -quaternary aminosteroids tuotetaan deasylointi asemassa 17 toisaalta ovat yleensä heikkoja lihasrelaksantit. Atrakuriumin kehittämisessä pääajatuksena oli käyttää lihasrelaksanttia poistamalla Hofmann in vivo . Työskenneltäessä bisbenzyl-isokinoliniumnitraatti tyyppisiä molekyylejä, lisäämällä asianmukainen ominaisuuksia molekyyliin, kuten sopiva elektroneja puoleensa vetävä ryhmä silloin Hofmann poistamisen pitäisi tapahtua olosuhteissa in vivo . Atrakurium, tuloksena oleva molekyyli , hajoaa spontaanisti kehossa inaktiivisiksi yhdisteiksi ja on erityisen hyödyllinen potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Cis -atrakurium on hyvin samankaltainen kuin atrakurium, paitsi että se on tehokkaampi ja sillä on heikompi taipumus aiheuttaa histamiinin vapautumista.

Rakennesuhteet alkamisaikaan

Rakenteen vaikutusta vaikutuksen alkamiseen ei tunneta kovin hyvin, paitsi että alkamisaika vaikuttaa käänteisesti suhteessa tehoon. Yleensä mono -quaternary aminosteroids ovat nopeampia kuin bis -quaternary yhdisteitä, jotka välineet ovat myös alhaisempi teho. Mahdollinen selitys tälle vaikutukselle on, että lääkkeen antaminen ja reseptoriin sitoutuminen ovat eri aikaväleillä. Heikompia lihasrelaksantteja annetaan suurempina annoksina, joten keskimmäisen osaston molekyylien on diffundoitava vaikutusosastoon , joka on kehon reseptorin suussa oleva tila. Toimituksen jälkeen vaikutusosastoon kaikki molekyylit toimivat nopeasti. Terapeuttisesti tämä suhde on erittäin hankala, koska heikko teho, joka usein tarkoittaa alhaista spesifisyyttä, voi pienentää turvamarginaalia ja lisätä sivuvaikutusten mahdollisuutta . Lisäksi, vaikka heikko teho yleensä nopeuttaa vaikutuksen alkamista , se ei takaa nopeaa alkamista. Esimerkiksi Gallamiini on heikko ja hidas. Kun nopea puhkeaminen on tarpeen, sukkinyylikoliini tai rokuronium ovat yleensä parempia.

Eliminaatio

Lihasrelaksanteilla voi olla hyvin erilaisia aineenvaihduntareittejä, ja on tärkeää, ettei lääke kerry, jos tietyt eliminaatioreitit eivät ole aktiivisia, esimerkiksi munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Haittavaikutukset

Koska nämä lääkkeet voivat aiheuttaa halvaantumisen ja kalvon mekaaninen tuuletus pitäisi olla käsillä antaa hengityksen.

Lisäksi näillä lääkkeillä voi olla sydän- ja verisuonivaikutuksia , koska ne eivät ole täysin selektiivisiä nikotiinireseptorille ja voivat siten vaikuttaa muskariinireseptoreihin . Jos autonomisen ganglionin tai lisämunuaisen ytimen nikotiinireseptorit ovat tukossa, nämä lääkkeet voivat aiheuttaa autonomisia oireita. Neuromuskulaariset salpaajat voivat myös helpottaa histamiinin vapautumista, mikä aiheuttaa hypotensiota, punoitusta ja takykardiaa.

Sukkinyylikoliini voi myös harvoin laukaista pahanlaatuisen hypertermian potilailla, jotka voivat olla alttiita.

Lihaksen depolarisaatiossa suksametonium voi laukaista ohimenevän suuren kaliummäärän vapautumisen lihaskuiduista. Tämä asettaa potilaalle hengenvaarallisten komplikaatioiden, kuten hyperkalemian ja sydämen rytmihäiriöiden riskin .

Tiettyjen lääkkeiden, kuten aminoglykosidiantibioottien ja polymyksiinin ja joidenkin fluorokinolonien, sivuvaikutuksena on myös hermo-lihassalpaaja.

Arvioiva vaikutus

Neuromuskulaarisen lohkon asteen arviointimenetelmiin kuuluu pinta-elektrodien aiheuttamien lihasten vasteen arviointi, kuten neljän junan testi, jossa neljä tällaista ärsykettä annetaan nopeasti peräkkäin. Ilman neuromuskulaarista salpaa, tuloksena olevat lihassupistukset ovat yhtä vahvoja, mutta vähenevät vähitellen neuromuskulaarisen salpauksen tapauksessa. Sitä suositellaan jatkuvan infuusion neuromuskulaaristen salpaajien käytön aikana tehohoidossa .

Käänteinen

Ei-depolarisoivien neuromuskulaaristen salpaajien vaikutus voidaan kumota asetyylikoliiniesteraasin estäjillä , neostigmiinilla ja edrofoniumilla , kuten yleisesti käytettyjä esimerkkejä. Näistä edrofoniumilla on nopeampi vaikutus kuin neostigmiinilla, mutta se on epäluotettava, kun sitä käytetään estämään syvää hermo -lihasliitosta. Asetyylikoliiniesteraasin estäjät lisäävät asetyylikoliinin määrää hermolihasliitoksessa, joten niiden vaikutuksen edellytyksenä on, että hermo -lihassalpa ei ole täydellinen, koska jos jokainen asetyylikoliinireseptori on tukossa, sillä ei ole väliä kuinka paljon asetyylikoliinia on läsnä.

Sugammadex on uudempi lääke, jolla voidaan korjata rokuroniumin ja vekuroniumin hermo -lihassalpauksia yleisanestesiassa . Se on ensimmäinen selektiivinen rentouttava sideaine (SRBA).

Historia

Kuraren on karkea ote tietyistä Etelä-Amerikan tehtailla sukujen Strychnos ja Chondrodendron , alunperin tuotu Eurooppaan tutkimusmatkailijat kuten Walter Raleigh Tiedettiin 19th century olla lamauttava vaikutus , mikä johtuu osittain tutkimuksissa tutkijoiden kuten Claude Bernard . D-tubokurariini mono -quaternary alkaloidi eristettiin Chondrodendron tomentosum vuonna 1942, ja sen osoitettiin olevan tärkeä aineosa kuraren tuottamisesta vastuussa halvaannuttavaa vaikutus. Tuolloin tiedettiin, että kurare ja siten d-tubokurariini toimivat hermolihasliitoksessa . Tubokurariinin eristäminen ja sen markkinointi lääkkeenä Intocostrin johti lisätutkimukseen neuromuskulaarisia salpaajia. Tutkijat havaitsivat, että tubokurariinin teho liittyi kahden kvaternaarisen ammoniumpäädyn väliseen etäisyyteen .

Jatkotutkimus johti sellaisten syntetisoitujen molekyylien kehittämiseen, joilla oli erilaiset curariform -vaikutukset kvaternaaristen ammoniumryhmien välisen etäisyyden mukaan . Yksi syntetisoitu bis -quaternaries oli dekametonium 10- hiilen bis -quaternary yhdiste. Dekametoniumilla tehdyn tutkimuksen jälkeen tutkijat kehittivät suksametoniumia , joka on kaksinkertainen asetyylikoliinimolekyyli, joka oli yhdistetty asetyylipäähän . Suksametoniumin löytäminen ja kehittäminen johtivat lääketieteen Nobel -palkintoon vuonna 1957. Suksametoniumilla oli erilainen estävä vaikutus, koska sen vaikutus saavutettiin nopeammin ja lisäsi lihaksen vastetta ennen lohkoa. Myös tubokurariinivaikutusten tiedettiin palautuvan asetyylikoliiniesteraasin estäjillä , kun taas dekametonium- ja suksametoniumlohko eivät olleet palautuvia.

Toinen Malouétine -yhdiste, joka oli bis -kvaternaarinen steroidi, eristettiin Malouetia bequaertiana -kasvista ja osoitti curariform -aktiivisuutta. Tämä johti synteettiseen lääkeaineeseen, pankuroniumiin , bis -kvaternaariseen steroidiin, ja myöhemmin muihin lääkkeisiin, joilla oli paremmat farmakologiset ominaisuudet. Tutkimus nämä molekyylit auttoi parantamaan ymmärrystä fysiologian sekä neuronien ja reseptoreita .

Katso myös

• Ganglioninen esto
• Kolinergiset salpaajat

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Neuromuskulaariset+estävät+aineet Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)