Lasten ependymoma - Pediatric ependymoma

Pediatric ependymomas ovat luonteeltaan samanlaisia kuin aikuisten muodossa ependymoma että ne ajatellaan johtuvan radial gliasoluista vuori kammiosysteemiin . Ne eroavat kuitenkin aikuisten ependymomista, joissa geenit ja kromosomit vaikuttavat useimmiten, aivojen alue, josta ne useimmin löytyvät, ja potilaiden ennuste . Lapset, joilla on tiettyjä perinnöllisiä sairauksia , kuten tyypin II neurofibromatoosi (NF2) , on todettu useammin kärsivän tästä tuumoriluokasta, mutta kiinteä geneettinen yhteys on vielä vahvistamatta. Lasten ependymoomien kehittymiseen liittyvät oireet ovat erilaisia, aivan kuten useiden muiden lasten aivokasvainten oireet , kuten oksentelu, päänsärky, ärtyneisyys, uneliaisuus ja kävelyn muutokset . Vaikka nuoremmilla lapsilla ja lapsilla, joilla on invasiivisia kasvaintyyppejä, on yleensä huonompia tuloksia, kasvainten täydellinen poistaminen on näkyvin ennustava tekijä sekä selviytymiselle että uusiutumiselle .

Perusbiologia

Alkuperäinen solu

Ependymoomien uskotaan syntyvän säteittäisistä gliasoluista . Tumorspheres peräisin ependymomas näyttää säteittäinen-gliasolujen kuin fenotyyppi , jotka ilmentävät neuronaalisten kantasolujen merkkiaineita CD133 ja nestiinin , sekä säteittäinen glia erityisiä markkereita RC2 ja aivojen lipidien sitovan proteiinin (BLBP / FABP7 ). Kasvaimet, joilla on säteittäiset glial -ominaisuudet, muodostavat kasvaimia ortotooppisissa hiiren ksenografteissa , mikä viittaa säteittäiseen gliaan ependymoomien alkuperäsoluna .

Perintö

Useita geneettinen oireyhtymät jotka liittyvät kehittämiseen ependymooma , kuten neuro- tyypin II (NF2), Turcotin oireyhtymä B, ja MEN1 oireyhtymä. Kuitenkin geeni mutaatiot liittyvät familiaalinen oireyhtymät ovat harvoin löytyy satunnaisia tapauksia ependymoma . Esimerkiksi NF2 -mutaatioita on harvoin havaittu ependymoomissa ja MEN1 -mutaatioita on löydetty vain harvassa ependymooman uusiutumistapauksessa.

Onkogeeniset vauriot

ERBB2 , ERBB4 ja ihmisen telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin ( TERT ) geeniekspressio edistävät kasvainsolujen lisääntymistä ja edistävät tuumorin aggressiivista käyttäytymistä. Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin ( EGFR )korkea ilmentyminenkorreloi epäsuotuisan tuloksen kanssa. Kinetokoriproteiinien liiallinen ilmentyminenja metallotioneiinien alentaminenliittyvät ependymoomien uusiutumiseen. KIT reseptorityrosiinikinaasin ja fosfo - KIT havaittiin olevan läsnä lapsipotilailla ependymomas ja saattaa olla osallisena angiogeneesissä liittyy niiden kasvainten.

Kromosomaaliset muutokset

Vertailevat genomisen hybridisaation (CGH) kokeet ovat osoittaneet, että lasten ependymoomeilla on useita genomisia poikkeavuuksia, joita ei ole havaittu aikuisten ependymoomissa . Lisäksi keskushermoston eri kohdista (selkäydin, supratentorial ja infratentorial ) peräisin olevat ependymomat voidaan erottaa niiden kromosomaalisista , immunohistokemiallisista ja geeniekspressio -eroista .

Kromosomin 1q monistuminen ja 6q , 17p ja 22q menetys ovat yleisimpiä numeerisia kromosomimuutoksia lasten ependymomissa. Kromosomin 1q (1q21.1-32.1) vahvistuminen on yleisempää lapsipotilailla ja liittyy kasvaimen uusiutumiseen kallonsisäisissä ependymoomeissa. Lisäksi vahvistus kromosomin 1q25 on havaittu riippumaton prognostinen arvo uusiutumista ilmaiseksi ja elinaika. 22q: n menetys on havaittu sekä satunnaisissa että perinnöllisissä tapauksissa, mikä tukee tuumorisuppressorigeenin läsnäoloa tässä paikassa. Kuitenkin 22q: n menetys on yleisempi aikuisten muodossa kuin lasten tapaukset. Koska NF2 sijaitsee osoitteessa 22q12.2 , sen oletettiin osallistuvan ependymoman kehittämiseen. Vaikka mutaatioita NF2: ssa esiintyy harvoin muissa satunnaisissa ependymoomeissa kuin selkärangan muodossa, SCHIP1 , NF2- vuorovaikuttava geeni, on merkittävästi alisäädetty lasten ependymomissa, mikä tukee NF2- reitin roolia ependymoomien aloittamisessa.

Onkogeenit ja tuumorisuppressorigeenit

Erilaisten onkogeenien ja tuumorisuppressorigeenien on havaittu mutatoituneen tai niillä on muuttunut ilmentyminen lasten ependymoomeissa. KIT reseptorityrosiinikinaasin ja fosfori - KIT on ehdotettu olevan rooli kehityksessä lapsipotilaiden ependymomas, Notch1 mutaatioita on löydetty noin 8% pediatristen ependymomas ja MEN1 mutaatiot todetaan silloin lapsipotilaiden ependymomas. MMP2 ja MMP14 näyttävät myös vaikuttavan kasvaimen kasvuun ja etenemiseen kallonsisäisissä tapauksissa. Kaksi ehdokasgeeniä, TPR ja CHIBBY , on tunnistettu yleisesti muutetuilla kromosomialueilla lasten ependymomissa, kromosomeissa 1q25 ja kromosomissa 22q12-q13 . Ilmaus kaksi ehdokasta geenejä , S100A6 ja S100A4 on kromosomissa 1Q on myös havaittu vastaavan supratentoriaalinen kasvainten kehittymiseen ja kasvaimia esiintyy ennen ikää 3 vuotta vanha, vaikka se on epäselvää, mikä rooli näiden geenien pelata etiologiassa .

Kasvaimen eteneminen

Ependymoomien on ehdotettu johtuvan säteittäisistä gliasoluista , mikä viittaa hermosolujen kantasolujen ylläpitoreitteihin, kuten Notch , sonic hedgehog (SHH) ja p53, ovat tärkeitä ependymoomien patogeneesille .

Notch -signalointireitti ja transkriptiotekijöiden HOX -perhe ovat säänneltyjä supratentoriallisissa ja selkärangan ependymomissa. Notch- ligandien , -reseptorien ja kohdegeenien ( HES1 , HEY2 ja MYC ) liiallista ilmentymistä sekä Notch-repressorin (Fbxw7) alentumista havaitaan lasten ependymomassa. Notch -reitin estäminen heikentää kasvaimen kasvua in vitro . Lovitavoite ErbB2 on useimmissa ependymomissa ylössäädetty, mikä korreloi huonon lopputuloksen kanssa.

Vaikka p53 ( TP53 ) -mutaatioita ei usein havaita lasten ependymomassa, p53-reitin ehdotetaan olevan rooli sädehoidon resistenssissä ja kasvaimen etenemisessä, mahdollisesti MDM2: n yliekspression kautta . Lisäksi p73: n ( TP73 ), p53: n homologin , säätelyä ja p53- reittigeenin p14arf / p16 / INK4A ( CDKN2A ) deletointia on havaittu myös lasten ependymoomissa.

Yli-ilmentyminen komponenttien SHH polkuun kuten GLI1 , GLI2 , ja STK36 implikoi vapautuminen SHH väylän ependymoomat. Lisäksi SHH-kohteiden IGFBP2 , IGFBP3 ja IGFBP5 yliekspressio ependymomassa viittaa myös SHH: n ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF) signaloinnin rooliin lasten ependymoomien patogeneesissä .

Etenemisnopeus

Endoteelisolujen KIT -ilmentyminen liittyi nuoreen ikään, kun diagnosoitiin pilosyyttinen astrosytooma tai ependymoma. Telomeraasiaktiivisuutta esiintyy lapsuuden ependymomassa. Lisäksi näyttää siltä , että telomeraasin uudelleenaktivointi ja telomeerien ylläpito edellyttävät etenemistä. Telomeraasin vuorovaikutuksessa olevan proteiinin , nukleoliinin alhaisen ilmentymisen todettiin olevan tärkein yksittäinen biologinen tulosennustaja, jossa alhainen ilmentyminen korreloi suotuisamman ennusteen kanssa.

Kliininen biologia

Esitys

Oireet esiintyvät 1–36 kuukautta ennen diagnoosia ja voivat vaihdella iän, kasvaimen asteen ja sijainnin mukaan. Lisääntynyt kallonsisäinen paine voi aiheuttaa oksentelua, päänsärkyä, ärtyneisyyttä, letargiaa , kävelyn muutoksia ja alle 2 -vuotiailla lapsilla usein havaittavissa ruokintaongelmia, tahattomia silmänliikkeitä ja vesipää . Kouristuksia esiintyy noin 20%: lla lapsipotilaista. Kognitiivisen toiminnan menetys ja jopa äkillinen kuolema voivat ilmetä, jos kasvain sijaitsee keskeisessä paikassa CSF -virtauksen kannalta. Lasten ependymoomat esiintyvät useimmiten posteriorisessa kallon kuopassa , toisin kuin aikuisten ependymomat, joita yleensä esiintyy selkärankaa pitkin . Ependymomat esiintyvät pienitiheyksisinä massoina CT-skannauksissa ja ovat hyperintensiivisiä T2-painotetuissa MRI- kuvissa.

Patologia

Merkittävää keskustelua on edelleen ependymoomien luokittelusta , vaikka WHO: n vuoden 2007 luokituksessa ensisijaisina luokituksina luetellaan subependymoma ( luokka I), myxopapillary ependymoma ( luokka I ), ependymoma ( luokka II ) ja anaplastinen ependymoma ( luokka III). Tässä luokitusjärjestelmässä nimetään lisäksi neljä alatyyppiä ependymoma -ryhmässä. Kuitenkin on olemassa useita tunnettuja ependymoman alatyyppejä, joilla on erilaisia patologioita . Näitä ovat myxopapillary ependymoma (MEPN), jolla on taipumus kasvaa hitaasti ja rajoittuu conus medullaris - cauda equina - filum terminale -alueeseen selkäydin , kallonsisäinen , infratentorial ( posterior fossa ), intrakraniaalinen supratentorial ja selkärangan ependymoma ja subependymomas. Raportit ovat osoittaneet, että sijaintiin perustuva luokittelu on tärkein molekyyliominaisuuksille, mikä viittaa kudosspesifisyyden vaikutuksiin.

Ependymomas syntyvät onkogeenisille tapahtumista muuntumista normaalin ependyymasoluja osaksi syöpä soluihin. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ensisijaiset solut ovat radiaalisia glia -soluja . Geneettiset muutokset ovat melko heterogeenisia histologisesti samanlaisten ependymooma -kasvainten keskuudessa .

Diagnostiikkaominaisuudet

Vertailevat genomisen hybridisaation (CGH) kokeet ovat osoittaneet, että lapsikasvaimilla on useita genomisia poikkeavuuksia, joita ei ole havaittu aikuisten ependymomissa , ja koko kromosomitasapaino on suuri . Epiteelikalvon antigeenin on osoitettu auttavan erottamaan ependymomat muista lasten keskushermoston kasvaimista. Neuraxis MR -kuvaus ja lannerangan CSF -sytologian arviointi ovat laajalti hyväksyttyjä menetelmiä kasvaimen leviämisen määrittämiseksi.

Erilaiset diagnoosit

Kun kasvainta epäillään, medulloblastoomat , diffuusit astrosytoomat, pilosyyttiset astrosytoomat ja ependymomat pysyvät differentiaalidiagnoosissa posteriorisina fossa -kasvaimina . Kuitenkin vain pilosyyttiset astrosytoomat ja ependymomat värjäävät positiivisesti Galectin-3: lle . Ependymoman alatyyppiä voidaan myös kaventaa molekyylillä. Esimerkiksi myxopapillary ependyomasilla on havaittu olevan suurempi HOXB5- , PLA2G5- ja ITIH2 -ekspressio . Geeniekspressioprofilointitulosten kokeilu on osoittanut, että kolme jäsentä SOX perheen transkriptiotekijöiden myös hallussaan erottelukykyä välillä medulloblastoomat ja ependymoomat. Ilman histologiaa on vaikea erottaa luokan II ja asteen III anaplastiset ependymomat, koska magneettikuvauksessa ei ole anatomisia eroja .

Ennustavat ominaisuudet

Yleensä lasten ependymoomat liittyvät epäedullisempiin ennusteisiin kuin aikuisten ependymoomat , ja nuorempien pediatristen potilaiden ependymomat ovat epäedullisempia kuin vanhempien pediatristen potilaiden ependymomat (tarkasteltu artikkelissa). Myös posteriorisessa kuopassa esiintyvillä kasvaimilla on osoitettu olevan huonompi ennuste. TERT : n ilmentyminen lapsen kallonsisäisissä ependymoomeissa korreloi telomeraasiaktiivisuuden ja kasvaimen etenemisen kanssa ja korreloi negatiivisesti eloonjäämisen kanssa. Proteiinin nukleoliinin ja ilmentyminen MMP-2 ja MMP14 on havaittu käänteisesti korreloivat ilman taudin etenemistä tapauksissa lapsipotilailla ependymooma, vaikka RTK-1 -perheen jäsenten ei korreloi. Kasvaimen mikroinvasion, jopa kasvaimissa, jotka näyttivät hyvin rajatuilta käyttämällä erilaisia ​​kuvantamistapoja, havaittiin myös käänteisesti liittyvän etenemiseen ja yleiseen eloonjäämiseen. Jotkut todisteet viittaavat siihen, että kromosomin 6q 25.3 deleetio voi tarjota lisää eloonjäämisetua lasten ependymoomissa.

Hoito

Lasten ependymoomien kemoterapiaohjelmat ovat tuottaneet vain vähäistä hyötyä ja resektioaste on edelleen näkyvin tekijä toistumisessa ja selviytymisessä.

Yhdistys tert ilmentymisen huonon lopputuloksen kanssa lapsipotilailla ependymomas on ajanut jotkut tutkijat ehdottamaan, että telomeraasiaktiivisuuden inhibitio voi olla tehokas adjuvanttihoitona lapsipotilaille ependymoomat. Lisäksi tiedot in vitro -kokeista, joissa käytettiin primaarisia tuumorieristyssoluja, viittaavat siihen, että telomeraasiaktiivisuuden inhibitio voi estää solujen lisääntymistä ja lisätä solujen herkkyyttä DNA: ta vahingoittaville aineille, mikä on yhdenmukaista havainnon kanssa, että primaarikasvaimissa esiintyy suurta telomeraasiaktiivisuutta . Lisäksi, koska apuriini/apyrimidiini -endonukleaasin ( APE1 ) on havaittu antavan säteilyresistenssiä lasten ependymoomeissa, on ehdotettu, että Ap -endoaktiivisuuden estäjät voivat myös palauttaa säteilyherkkyyden .

Lasten ependymoomien infratentorial-ryhmässä sädehoidon havaittiin lisäävän merkittävästi 5 vuoden eloonjäämistä. Kuitenkin retrospektiivinen katsaus sterotaktiseen radiokirurgiaan osoitti, että siitä oli vain vähäistä hyötyä potilaille, joille oli aikaisemmin tehty resektio ja säteily. Vaikka muilla supratentorial -kasvaimilla on yleensä parempi ennuste, supratentorial -anaplastiset ependymomat ovat aggressiivisimpia ependymoomeja, eikä täydellistä leikkausta eikä leikkauksen jälkeistä säteilytystä havaittu tehokkaiksi estämään varhaista uusiutumista.

Infratentorial ependymoomien resektion jälkeen jäännöskasvain on todennäköisempi lateraalisiin verrattuna mediaalisiin kasvaimiin, jotka on luokiteltu radiologisesti ennen leikkausta. Erityisiä tekniikoita, kuten pikkuaivojen halkeamaleikkausta, on ehdotettu täydellisen resektion helpottamiseksi välttäen iatrogeenisia vaikutuksia näissä tapauksissa. Toistumisen seurannan neurokuvaus tarjoaa potilaille lisää eloonjäämistä pelkällä havainnoinnilla.

Biokemialliset markkerit

hTERT ja yH2AX ovat ratkaisevia markkereita ennusteelle ja hoitovasteelle. Korkea hTERT ja alhainen yH2AX -ilmentyminen liittyvät huonoon hoitovasteeseen. Potilaat, joilla on korkea tai matala näiden merkkiaineiden ilmentyminen, muodostavat kohtalaisen vasteen ryhmät.

Uusiutuminen

Viiden vuoden tauditon eloonjääminen yli 5-vuotiaille on 50-60%. Toisessa raportissa havaittiin samanlainen 5 vuoden eloonjääminen noin 65%: ssa ja 51% etenemättömästä eloonjäämisestä. Kymmenen vuoden tauditon elinaika on 40-50%. Nuoremmilla ikäryhmillä oli alhaisempi 5 ja 10 vuoden eloonjäämisaste. Vuoden 2006 tutkimuksessa, jossa havaittiin 133 potilasta, 31 (23,3%) sairaus uusiutui viiden vuoden aikana.

Hoidon pitkäaikaiset seuraukset

Käyttö telomeraasin estäjät, kuten Imetelstat näyttää olevan hyvin alhainen myrkyllisyys verrattuna muihin kemoterapiaa . Useimpien telomeraasin estäjien ainoa tunnettu sivuvaikutus on annoksen aiheuttama neutropenia . Neuropsykologiset vajavaisuudet voivat johtua resektiosta, kemoterapiasta ja säteilystä sekä endokrinopatiasta . Lisäksi ruoansulatuskanavan komplikaatioiden lisääntymistä on havaittu lasten syövistä selviytyneillä.

Viitteet

Ulkoiset linkit