Plakophilin -2 - Plakophilin-2

PKP2
Käytettävissä olevat rakenteet
ATE Ortologihaku : PDBe RCSB
Tunnisteet
Aliakset PKP2 , ARVD9, plakophilin 2
Ulkoiset tunnukset OMIM : 602861 MGI : 1914701 HomoloGene : 3364 GeneCards : PKP2
Ortologit
Laji Ihmisen Hiiri
Entrez

5318

67451
Ensembl

ENSG00000057294

ENSMUSG00000041957
UniProt

Q99959

Q9CQ73
RefSeq (mRNA)

NM_004572
NM_001005242

NM_026163
RefSeq (proteiini)

NP_001005242
NP_004563

NP_080439
Sijainti (UCSC) Aikakirja 12: 32.79 - 32.9 Mb Aikakirja 16: 16.21 - 16.27 Mb
PubMed -haku
Wikidata
Näytä/muokkaa ihmistä Näytä/muokkaa hiirtä

Plakophilin-2 on proteiini , jota PKP2- geeni koodaa ihmisissä . Plakophilin 2 ilmentyy ihon ja sydänlihaksessa , jossa se toimii linkin kadheriineja keskitason säikeet solun tukirangan . In sydänlihaksen , plakophilin-2 löytyy Desmosomi rakenteet sijaitsevat interkaloitu levyjä . PKP2: n mutaatioiden on osoitettu olevan syy -seurauksia rytmihäiriöisessä oikean kammion kardiomyopatiassa .

Rakenne

Kaksi silmukoimisvariantteja n PKP2 geenin on tunnistettu. Ensimmäisen molekyylipaino on 97,4 kDa (881 aminohappoa ) ja toisen molekyylipaino on 92,7 kDa (837 aminohappoa ). Käsitelty pseudogeeni, joka on hyvin samankaltainen tämän lokuksen kanssa, on kartoitettu kromosomiin 12p13.

Plakophilin-2 on aradillo- toisto- ja plakophilin- proteiiniperheen jäsen. Plakophilin-proteiinit sisältävät yhdeksän keskitettyä, konservoitunutta armadillo- toistotunnusta, joita reunustavat N-terminaaliset ja C-terminaaliset domeenit. Vaihtoehtoisesti silmukoidut transkriptit, jotka koodaavat proteiinin isoformia, on tunnistettu.

Plakophilin 2 lokalisoituu solujen desmosomeihin ja ytimiin ja sitoo plakoglobiinia , desmoplakinia ja desmosomaalisia kadheriineja N-pään pään alueen kautta.

Toiminto

Plakophilin 2 -toiminto yhdistää kadheriinit sytoskeletonin välifilamentteihin. In sydänlihassolujen , plakophilin-2 löytyy Desmosomi rakenteet interkaloitu levyjä , jotka yhdistävät vierekkäiset sarkolemman kalvot yhteen. Desmosomien proteiini , desmoplakin , on ydin ainesosa plakin joka ankkuroi välifilamenttejä on sarcolemma sen C-terminuksessa ja epäsuorasti sarkolemman kadheriinien sen N-päähän , helpottaa plakoglobiinin ja plakophilin-2. Plakophilin on välttämätön normaalille lokalisointi ja sisällön desmoplakin ja Desmosomien , joka voi osittain johtua rekrytointi proteiinikinaasi C alfa ja desmoplakin .

PKP2 : n ablaatio hiirissä häiritsee vakavasti sydämen normaalia morfogeneesiä. Mutanttihiiret ovat alkion tappavia ja niillä on puutteita kiinnittyvien liitosten muodostumisessa sydänlihassoluissa , mukaan lukien desmoplakinin dissosiaatio ja sytoplasmisen rakeisten aggregaattien muodostuminen alkion päivän 10.5-11 aikaan. Muita epämuodostumia olivat vähentynyt trabekulaatio , sytoskeletaalinen häiriö ja sydämen seinämän repeämä. Lisätutkimukset osoittivat, että plakophilin-2-koordinaattia E-kadheriinin kanssa tarvitaan RhoA: n paikallistamiseksi oikein aktiinin sytoskeletaalisen uudelleenjärjestelyn alkuvaiheessa, jotta adherens- risteysten kokoonpano voidaan liittää oikein desmosomiprekursorien siirtymiseen vasta muodostetuissa solusoluliitoksissa.

Plakofiliini-2 on ajan mittaan osoittautunut muutakin kuin solusoluliitosten komponenteiksi; pikemminkin plakophiliinit ovat nousemassa monipuolisiksi telineiksi erilaisille signalointireiteille, jotka moduloivat globaalimmin erilaisia ​​solutoimintoja. Plakophilin-2: n on osoitettu lokalisoituvan ytimiin sytoplasman desmosomaalisten plakkien lisäksi . Tutkimukset ovat osoittaneet, että plakkofilliini-2 löytyy nukleoplasmasta, joka on kompleksoitunut RNA-polymeraasi III -holoentsyymiin RNA-polymeraasi III: n suurimman alayksikön kanssa, jota kutsutaan RPC155: ksi .

On olemassa tietoja, jotka tukevat molekyylien ylikuulumista plakophilin-2: n ja proteiineihin, jotka osallistuvat kardiomyosyyttien mekaanisiin liitoksiin , mukaan lukien konnektiini 43 , joka on sydämen aukkojen liitosten pääkomponentti ; jänniteohjattu natriumkanava Na (V) 1.5 ja sen vuorovaikutuksessa oleva alayksikkö, ankyrin G ; ja K (ATP) . Plakophilin-2: n vähentynyt ilmentyminen siRNA: n kautta johtaa Connexin 43 -proteiinin vähenemiseen ja uudelleenjakautumiseen sekä vierekkäisten sydänlihassolujen kytkennän vähenemiseen . Tutkimukset osoittivat myös, että GJA1 ja plakophilin-2 ovat komponentteja samassa biomolekyylikompleksissa . Plakophilin-2 liittyy myös Na (V) 1.5: een , ja plakophilin-2: n kaataminen sydänlihassoluissa muuttaa natriumvirtaominaisuuksia ja toimintapotentiaalin etenemisnopeutta. On myös osoitettu, että plakophilin-2 liittyy Na (V) 1.5 -kompleksin tärkeään komponenttiin , ankyrin G: hen , ja ankyrin G : n häviäminen siRNA: n alenemisen kautta väärin lokalisoitua plakophilin-2: ta ja konneksiini 43 : aa sydänsoluissa, mikä oli koordinoitu vähentyneen kennojen sähköinen kytkentä ja heikentynyt tarttuvuus. Nämä tutkimukset tukevat edelleen tutkimuksen hiirimallissa kätkeminen PKP2 - heterotsygoottinen mutaatiota, joka osoittivat vähentynyttä Na (V) 1,5 amplitudi, sekä muutos gating ja kinetiikka; farmakologinen haaste aiheutti myös kammioiden rytmihäiriöitä . Nämä havainnot tukevat edelleen käsitystä siitä, että desmosomit risteävät sydämen natriumkanavien kanssa, ja viittaavat siihen, että rytmihäiriöiden riski potilailla, joilla on PKP2 -mutaatioita, voidaan paljastaa farmakologisen haasteen kanssa. Todisteet ovat myös osoittaneet, että plakophilin-2 sitoutuu K (ATP) -kanavan alayksikköön Kir6.2 ja että haploinsuutteisten PKP2- hiirien sydänlihassoluissa K (ATP) -kanavan virrantiheys oli noin 40% pienempi ja alueellinen heterogeenisuus K (ATP) ) kanavia muutettiin, mikä viittaa siihen, että plakophilin-2 on vuorovaikutuksessa K (ATP): n kanssa ja välittää ylikuulumista solujen välisten liitosten ja kalvon herätettävyyden välillä.

Lääketieteellinen merkitys

Mutaatiot PKP2 on yhdistetty, on osoitettu syy, ja pidetään yleisiä rytmihäiriöitä oikean kammion kardiomyopatia , joka on tunnettu siitä, fibrofatty korvaamalla sydänlihassolujen , kammiotakykardia ja äkillisen sydänkuoleman . On arvioitu, että 70% kaikista rytmihäiriöiseen oikean kammion kardiomyopatiaan liittyvistä mutaatioista on PKP2 -geenissä . Nämä mutaatiot yleensä näyttävät häiritsevän desmosomien kokoonpanoa ja vakautta . Mekaaniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt PKP2 mutaatiot johtavat epävakaus plakophilin-2-proteiinin vuoksi parannettu kalpaiinin välitteinen hajoaminen.

Spesifisen ja herkän markkereita PKP2 ja plakoglobiinin mutaation kantaja- rytmihäiriöitä oikean kammion kardiomyopatia on tunnistettu sisältävän T-aallon inversioita, oikealle kammion seinämän liikkeen poikkeavuuksia, ja kammion lisälyönnit . Lisäksi kardiomyosyyttien desmosomeja sisältävien proteiinien immunohistokemiallinen analyysi on osoittautunut erittäin herkäksi ja spesifiseksi diagnostiseksi indikaattoriksi.

Rytmihäiriöisen oikean kammion kardiomyopatian kliinistä ja geneettistä karakterisointia tutkitaan parhaillaan, jotta voidaan ymmärtää PKP2 -mutaatioihin sekä muihin desmosomaalisia proteiineja koodaaviin geeneihin liittyvä tunkeutuminen sairauden etenemiseen ja lopputulokseen.

PKP2 -mutaatioiden havaittiin myös esiintyvän samanaikaisesti natriumkanopatioiden kanssa potilailla, joilla on Brugada -oireyhtymä .

Lisäksi, plakophilin-2 havaittiin vyöliitoksiin on sydämen myxomata kasvainten analysoitiin, ja poissa potilailla, joilla on sydämeen liittymättö- myxomata , mikä viittaa siihen, että plakophilin-2 voi olla hyvä merkki on kliininen diagnoosi sydämen myxomata .

Vuorovaikutukset

PKP2: n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit