Ensisijainen ikään liittyvä tauopatia - Primary age-related tauopathy

Ensisijainen ikään liittyvän tauopatia ( OSA ) on neuropatologisista nimitys käyttöön vuonna 2014 kuvaamaan hermosäiekimput (NFT), joita yleisesti havaitaan aivoissa normaalisti vuotiaiden ja kognitiivisesti heikentynyt yksilöitä, jotka voivat ilmetä riippumatta Amyloidiplakkien on Alzheimerin tauti (AD ). PART -termin ja diagnostiset kriteerit kehitti suuri joukko neuropatologeja, joiden kärjessä oli Dr. John F.Crary (silloin Columbian yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa ) ja Peter T.Nelson ( Kentuckyn yliopisto ). Joistakin kiistoista huolimatta termi PART on otettu laajalti käyttöön, ja konsensuskriteerit on mainittu yli 600 kertaa Google Scholarin mukaan .

Ruumiinavauksessa, tunnusmerkki OSA on läsnä Alzheimer-tyyppinen neurofibrillikimppujen (NFT: t), joka koostuu epänormaalin tau-proteiinin in neuronit mediaalisessa ohimolohkossa , mutta ei beeta-amyloidin (Ap 42) peptidin kerääntymistä plakkeja. Tämä johtaa lopulta hermosolujen kuolemaan ja aivojen atrofiaan . 18%: lla Alzheimerin neuropatologisista muutoksista kognitiivisesti normaalissa ja 5%: lla kognitiivisesti heikentyneistä iäkkäistä tapauksista on osoitettu olevan tämä rappeutumismalli. Potilailla, joilla on vaikea PART, on tyypillisesti lievä kognitiivinen heikkeneminen tai amnestinen dementia .

Diagnostiikka

Neuropatologiset piirteet

PART-potilailla on neurofibrillaarisia sotkuja, jotka ovat olennaisesti identtisiä lievän tai kohtalaisen vaiheen Alzheimerin taudin ja muiden tauopatioiden yhteydessä esiintyvien kanssa . Amyloidipatologia on harvinainen tai puuttuu PART -potilailla. Jos havaitaan muutamia seniiliplakkeja , Thal -vaiheluokitus voidaan toteuttaa patologian erottamiseksi joko PART- tai AD -muodossa.

Kliiniset ominaisuudet

PART -potilaat voivat olla kognitiivisesti normaaleja, lievästi kognitiivisesti heikentyneitä tai dementisia . Tarkemmin sanottuna PART: n kynsitaakan korkeammat vaiheet (esim. Braak III tai IV) on havaittu liittyvän episodiseen ja semanttiseen muistiin liittyvien tehtävien nopeampaan laskuun sekä käsittelynopeuden ja huomion testaamiseen . Braak-tila 0 rajoittuu aivokuoreen, tila l-ll, jota sitoo transentorinaalinen alue, ja se voi edetä aivojen limbiseen alueeseen (vaihe lll-lV). PART voidaan luokitella edelleen oireellisiksi (kognitiiviset häiriöt ja dementia) ja oireettomiksi (ei merkkejä dementiasta). Yksi nykyinen hypoteesi viittaa siihen, että PART -liittyvä dementia saattaa olla harvinaista nuoremmissa populaatioissa, mutta voi ilmetä oireenmukaisesti vanhimmilla (yli 90 -vuotiailla). Koska ikääntyneet muodostavat nopeasti kasvavan väestönosuuden maailmanlaajuisesti, tarvitaan lisätutkimuksia ymmärtääkseen, miten PART -patologinen prosessi voi ilmetä tietyissä kliinisissä oireissa.

Lisäksi serologista testausta ei voida käyttää PART -potilaiden tunnistamiseen, ja magneettikuvaus ovat ainoat nykyiset käytettävissä olevat diagnostiset työkalut.

Suhde Alzheimerin tautiin

Ottaen huomioon samankaltaisuudet neurofibrillaaristen sotkujen rakenteessa PART: ssa, jotkut tutkijat ovat väittäneet, että ne edustavat samaa ilmiötä. Toiset ovat kuitenkin väittäneet, että on riittävästi näyttöä sen johtopäätöksen tekemiseksi, että PART edustaa patologista prosessia. Lisäksi Ap 42: n läsnäolo AD: ssä edistää tau -hyperfosforylaatiota ja siten sen kehittymistä NFT: ksi. Aβ 42 puuttuu PART: sta ja useiden mekanismien takia, jotka perustuvat tau: n muodostumiseen ja ylläpitoon, olisi välttämätöntä erottaa PART AD: sta johtuen vaikutuksista diagnostiikan ja terapian kehittämiseen.

Geenit

OSA on liittynyt mikrotubulukseen -alueella tau-proteiinin ( MAPT ) H1 haplotyypin eikä yhdistys on nähty APOE ε4, joka on geeni vahvasti sidoksissa AD. Siten toinen todiste siitä, että PART on uusi löytö. Myös transformaatio tau -mutaation seurauksena isoformiksi (3R ja 4R) kromosomissa 17 on yhdistetty Parkinsonin tautiin ja frontotemporaaliseen dementiaan . Transformaatio tau -geenissä kromosomissa 17 voidaan yhdistää PART -ryhmään johtuen siitä, että PART NFT: stä analysoitu tau -proteiini koostuu 3R- ja 4R -isomuodoista. MAPT -geeni johtaa erilaisiin tau -proteiinin isomuotoihin eksonin 10 silmukointimallien vuoksi .

Patofysiologia

MRI-, immunoblotti- ja immunofluoresenssityökalut ovat mahdollistaneet tutkijoiden tunnistaa ja tarkkailla tau -proteiinien aggregaatiota sekä intra- että solunsisäisesti sekä niiden vuorovaikutusta muiden proteiinien kanssa. PART -tapausten aivojen ruumiinavauksen immunohistokemia paljastaa, että NFT: t esiintyvät hippokampuksen alueella, joka on mukana muistinmuodostuksessa . Myös spesifisten tau -merkkiaineiden kehittäminen mahdollistaa positroniemissio -tomografian (PET) kuvantamisen, mikä mahdollistaa tau -proteiinin käyttäytymisen havaitsemisen sekä solunsisäisesti että solunulkoisesti.

Näiden kuvantamis- ja värjäyskehitysten ansiosta tau: n on havaittu liittyvän hermosolujen mikrotubuluksiin. Tau -proteiini stabiloi mikrotubuluksia ja osallistuu nopeaan dendriitin kasvuun, retrogradiseen ja antegrade -kuljetukseen solunsisäisesti ja hermosolujen ylläpitoon.

Tau-proteiini on jaettu kolmeen segmenttiin, toisin sanoen N-terminaaliseen (mikrotubulusten säännelty etäisyys), C-terminaaliseen (mikrotubulusten polymerointi), proliinipitoiseen domeeniin ( kinaasi ) ja mikrotubuluksia sitovaan domeeniin. Tau tauopatiaa sairastavien potilaiden aivoissa on hyperfosforyloitu, mikä saa tau-proteiinin dissosioitumaan mikrotubuluksesta ja sitten aggregoitumaan β-päällystettyyn levyjärjestelmään . PART -tapaukset johtuvat tau -proteiinin isoformeista (3 ja 4 mikrotubulusten sitoutumistoistoa) epänormaalista hermosolujen annoksesta, mikä johtaa niiden kokoonpanoon ja kerääntymiseen, mikä johtaa NFT: n muodostumiseen aivoissa. Taun irrottautuminen mikrotubuluksista saa neuronin menettämään kykynsä ylläpitää itseään ja siten lopulta menettää toimintansa.

Tau-proteiinin hyperfosforylaation uskottiin aluksi johtuvan Ap 42: sta, mutta koska PART-tapauksista yleensä puuttuu seniiliplakkeja, tutkittiin muita syitä. Yksi tällainen syy havaittiin minulle mikrotubulusten affiniteettia sääteleväksi kinaasiksi (MARK), koska se on mukana tau-fosforylaatiossa ja defosforylaatiossa. MARK -geenin yliekspressio johtaa liialliseen tau -fosforylaatioon ja lopulta NFT: n muodostumiseen. Epäillään, että treoniinilla (Thr 175 ) kinaasit, kuten GSK3β ja MARK, hyperfosforyloivat mutantin tau-proteiinitähteen. Tutkija on myös yhdistänyt NFT: n selviytymisen (tau -proteiinin ylläpito) lämpöshokkiproteiiniin 90 (HSP90), koska HSP90 suorittaa tällaisen tehtävän syöpäsoluissa ja sen esto johti tau -aggregaattien eliminointiin in vivo .

Tuoreet havainnot tau-säätelystä ovat paljastaneet, että pienet ei-koodaavat RNA: t sitoutuvat mRNA : iden tunnistusmotiiveihin ja vaimentavat niiden ilmentymisen kansainvälisen sääntelyn kautta . MiRNA-219 sitoutuu tau-mRNA: n ja tukahduttaa tau-proteiinin synteesiä koska lentää malli aivoissa, yli ilmentyminen miRNA-219 vähensi tau-proteiinin kertymistä.

Hoito

Näitä alla lueteltuja vaihtoehtoja ei ole vielä linkitetty tai määritelty PART -hoitoon, koska sairaanhoitaja ei ole vielä saanut hyväksyntää ainutlaatuisena poikkeavuustapauksena. Näin ollen hoidot edustavat mahdollisia tulevaisuuden vaihtoehtoja lääketieteellisen kirjallisuuden tutkimuksen ja löydösten mukaan.

HSP90 -tavoitteet

PU- DZ8 voi kulkea veri-aivoesteen ja toimia HSP90 estää se.

Pienimolekyyliset estäjät

Staurosporiini , metyleenisininen ja muut kinaasi-inhibiittorit läpäisevät veri-aivoesteen ja estävät MARK-toimintaa, mikä heikentää säätelyn tau-proteiinin hyperfosforylaatiota ja lopulta sen irrotusta mikrotubuluksista.

Viitteet

  1. ^ "Tutkijat tunnistavat uusia neurologisia häiriöitä, jotka liittyvät Alzheimerin tautiin" Medical News tänään, 14. marraskuuta 2014
  2. ^ a b c d e f g h Crary, John F .; Trojanowski, John Q .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E .; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (1.12.2014). "Ensisijainen ikään liittyvä tauopatia (PART): yleinen patologia, joka liittyy ihmisen ikääntymiseen" . Acta Neuropathologica . 128 (6): 755-766. doi : 10.1007/s00401-014-1349-0 . ISSN  0001-6322 . PMC  4257842 . PMID  25348064 .
  3. ^ Crary, John F .; Trojanowski, John Q .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E .; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (1.12.2014). "Ensisijainen ikään liittyvä tauopatia (PART): yleinen patologia, joka liittyy ihmisen ikääntymiseen" . Acta Neuropathologica . 128 (6): 755-766. doi : 10.1007/s00401-014-1349-0 . ISSN  1432-0533 . PMC  4257842 . PMID  25348064 .
  4. ^ Duyckaerts, Charles; Braak, Heiko; Brion, Jean-Pierre; Buée, Luc; Del Tredici, Kelly; Goedert, Michel; Halliday, Glenda; Neumann, Manuela; Spillantini, Maria Grazia; Tolnay, Markus; Uchihara, Toshiki (toukokuuta 2015). "PART on osa Alzheimerin tautia" . Acta Neuropathologica . 129 (5): 749–756. doi : 10.1007/s00401-015-1390-7 . ISSN  1432-0533 . PMC  4405349 . PMID  25628035 .
  5. ^ Jellinger, Kurt A .; Alafuzoff, Irina; Attems, Johannes; Ranta, Thomas G .; Cairns, Nigel J .; Crary, John F .; Dickson, Dennis W .; Hof, Patrick R .; Hyman, Bradley T .; Jack, Clifford R .; Jicha, Gregory A. (toukokuuta 2015). "PART, selvä tauopatia, erilainen kuin klassinen satunnainen Alzheimerin tauti" . Acta Neuropathologica . 129 (5): 757-762. doi : 10.1007/s00401-015-1407-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  4534004 . PMID  25778618 .
  6. ^ a b Besser, Lilah M .; Crary, John F .; Pilkka, Charles; Kukull, Walter A. (2017-10-17). "Oireisten ja oireettomien henkilöiden vertailu ensisijaiseen ikään liittyvään tauopatiaan" . Neurologia . 89 (16): 1707–1715. doi : 10.1212/WNL.0000000000004521 . ISSN  1526-632X . PMC  5644462 . PMID  28916532 .
  7. ^ a b c d e f Josephs, Keith A .; Murray, Melissa E .; Tosakulwong, Nirubol; Whitwell, Jennifer L.; Knopman, David S.; Machulda, Mary M .; Weigand, Stephen D .; Boeve, Bradley F .; Kantarci, Kejal (2017-02-03). "Tau-aggregaatio vaikuttaa kognitioon ja hippokampuksen atrofiaan beeta-amyloidin puuttuessa: kliininen kuvantamispatologinen tutkimus ensisijaisesta ikään liittyvästä tauopatiasta (PART)" . Acta Neuropathologica . 133 (5): 705–715. doi : 10.1007/s00401-017-1681-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  6091858 . PMID  28160067 .
  8. ^ a b Santa-Maria, Ismael; Haggiagi, Aya; Liu, Xinmin; Wasserscheid, Jessica; Nelson, Peter T .; Dewar, Ken; Clark, Lorraine N .; Crary, John F. (1.11.2012). "MAPT H1 -haplotyyppi liittyy tangle-hallitsevaan dementiaan" . Acta Neuropathologica . 124 (5): 693–704. doi : 10.1007/s00401-012-1017-1 . ISSN  1432-0533 . PMC  3608475 . PMID  22802095 .
  9. ^ a b Jefferson-George, Kyra S .; Wolk, David A .; Lee, Edward B .; McMillan, Corey T. (2017-03-16). "Kognitiivinen heikkeneminen, joka liittyy patologiseen rasitukseen ensisijaisessa ikään liittyvässä tauopatiassa" . Alzheimerin tauti ja dementia: The Journal of the Alzheimer's Association . 13 (9): 1048–1053. doi : 10.1016/j.jalz.2017.01.028 . ISSN  1552-5279 . PMC  5585025 . PMID  28322204 .
  10. ^ a b c Saint-Aubert, Laure; Lemoine, Laetitia; Chiotis, Konstantinos; Leuzy, Antoine; Rodriguez-Vieitez, Elena; Nordberg, Agneta (20. helmikuuta 2017). "Tau PET -kuvaus: nykyiset ja tulevat suunnat" . Molekulaarinen neurodegeneraatio . 12 (1): 19. doi : 10.1186/s13024-017-0162-3 . ISSN  1750-1326 . PMC  5319037 . PMID  28219440 .
  11. ^ Pierce, Aimee L .; Kawas, Claudia H. (21.3.2017). "Dementia vanhimmassa vanhassa: Alzheimerin taudin ulkopuolella" . PLOS -lääketiede . 14 (3): e1002263. doi : 10.1371/journal.pmed.1002263 . ISSN  1549-1676 . PMC  5360213 . PMID  28323827 .
  12. ^ a b c d e Josephs, Keith A. (2017-08-01). "Nykyinen ymmärrys Tau -proteiiniin liittyvistä neurodegeneratiivisista sairauksista" . Mayon klinikka . 92 (8): 1291–1303. doi : 10.1016/j.mayocp.2017.04.016 . PMC  5613938 . PMID  28778262 .
  13. ^ Braak, Heiko; Del Tredici, Kelly (01.02.2014). "Ovatko tapaukset, joissa tau-patologia esiintyy ilman Aβ-talletuksia, osa AD: hen liittyvää patologista prosessia?". Acta Neuropathologica . 128 (6): 767-772. doi : 10.1007/s00401-014-1356-1 . ISSN  1432-0533 . PMID  25359108 . S2CID  33681944 .
  14. ^ Duyckaerts, Charles; Braak, Heiko; Brion, Jean-Pierre; Buée, Luc; Del Tredici, Kelly; Goedert, Michel; Halliday, Glenda; Neumann, Manuela; Spillantini, Maria Grazia (2015-05-01). "PART on osa Alzheimerin tautia" . Acta Neuropathologica . 129 (5): 749–756. doi : 10.1007/s00401-015-1390-7 . ISSN  1432-0533 . PMC  4405349 . PMID  25628035 .
  15. ^ Jellinger, Kurt A .; Alafuzoff, Irina; Attems, Johannes; Ranta, Thomas G .; Cairns, Nigel J .; Crary, John F .; Dickson, Dennis W .; Hof, Patrick R .; Hyman, Bradley T. (2015-05-01). "PART, selvä tauopatia, erilainen kuin klassinen satunnainen Alzheimerin tauti" . Acta Neuropathologica . 129 (5): 757-762. doi : 10.1007/s00401-015-1407-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  4534004 . PMID  25778618 .
  16. ^ Huang, Yadong; Mucke, Lennart (16.3.2012). "Alzheimerin mekanismit ja terapeuttiset strategiat" . Solu . 148 (6): 1204–1222. doi : 10.1016/j.cell.2012.02.040 . ISSN  0092-8674 . PMC  3319071 . PMID  22424230 .
  17. ^ a b Lasagna-Reeves, Cristian A .; Castillo-Carranza, Diana L .; Guerrero-Muñoz, Marcos J ​​.; Jackson, George R .; Kayed, Rakez (2010-11-30). "Neurotoksisten Tau -oligomeerien valmistus ja karakterisointi". Biokemia . 49 (47): 10039–10041. doi : 10.1021/bi1016233 . ISSN  0006-2960 . PMID  21047142 .
  18. ^ a b c d e f g h Luo, Wenjie; Dou, Fei; Rodina, Anna; Chip, Sophorn; Kim, Joungnam; Zhao, Qi; Moulick, Kamalika; Aguirre, Julia; Wu, Nian (29.5.2007). "Lämpösokkiproteiini 90: n roolit neurodegeneratiivisen fenotyypin ylläpitämisessä ja helpottamisessa tauopatiassa" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 104 (22): 9511–9516. Bibcode : 2007PNAS..104.9511L . doi : 10.1073/pnas.0701055104 . ISSN  0027-8424 . PMC  1890525 . PMID  17517623 .
  19. ^ a b c d e Annadurai, Narendran; Agrawal, Khushboo; Džubák, Petr; Hajdúch, Marián; Das, Viswanath (marraskuu 2017). "Mikrotubulusten affiniteettia säätelevät kinaasit ovat potentiaalisia lääkekelpoisia kohteita Alzheimerin taudille". Solu- ja molekyylitieteet . 74 (22): 4159–4169. doi : 10.1007/s00018-017-2574-1 . ISSN  1420-9071 . PMID  28634681 . S2CID  10847883 .
  20. ^ a b c Moszczynski, Alexander J .; Yang, Wencheng; Hammond, Robert; Ang, Lee Cyn; Vahva, Michael J. (11.1.2017). "Threonine175, uusi patologinen fosforylaatiokohde tau -proteiinissa, joka liittyy useisiin tauopatioihin" . Acta Neuropathologica Communications . 5 (1): 6. doi : 10.1186/s40478-016-0406-4 . ISSN  2051-5960 . PMC  5225652 . PMID  28077166 .
  21. ^ a b Santa-Maria, Ismael; Alaniz, Maria E .; Renwick, Neil; Cela, Carolina; Fulga, Tudor A .; Vactor, David Van; Tuschl, Thomas; Clark, Lorraine N .; Shelanski, Michael L. (2.2.2015). "MikroRNA-219: n häiriönsäätely edistää neurodegeneraatiota säätelemällä tau: n transkription jälkeistä säätelyä" . Journal of Clinical Investigation . 125 (2): 681–686. doi : 10.1172/JCI78421 . ISSN  0021-9738 . PMC  4319412 . PMID  25574843 .