Sirtuin 3 - Sirtuin 3
NAD-riippuvainen deasetylaasi sirtuin-3, mitokondrio, joka tunnetaan myös nimellä SIRT3, on proteiini , jota SIRT3- geeni koodaa ihmisissä [sirtuin (hiljaisen parittelutyypin informaatioasetus 2 homologi 3] (S. cerevisiae)]. SIRT3 kuuluu nisäkkäiden sirtuiini -proteiiniperheeseen, joka on homologi hiiva Sir2 -proteiinille. SIRT3 osoittaa NAD+-riippuvaista deasetylaasiaktiivisuutta .
Sirtuin -perheen jäsenille on ominaista sirtuin -ydinalue ja ne on ryhmitelty neljään luokkaan, ja tämän geenin koodaama proteiini kuuluu sirtuin -perheen luokkaan. Ihmisen sirtuineilla on erilaisia molekyylitoimintoja, ja niistä on tullut tärkeitä proteiineja ikääntymisessä, stressinkestävyydessä ja aineenvaihdunnan säätelyssä. Hiiva sirtuiiniproteiinien tiedetään säätelevän epigeneettistä geenivaimennusta ja tukahduttavan rDNA: n rekombinaation . Proteiinien deasetylaation lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisen sirtuiinit voivat toimia myös solunsisäisinä säätelyproteiineina, joilla on mono -ADP -ribosyylitransferaasiaktiivisuus .
Rakenne
SIRT3 on liukoinen proteiini, joka sijaitsee mitokondrioiden matriisissa ja sisältää mitokondrioiden käsittelypeptidin N-päässä . Joukko kiderakenteet ihmisen SIRT3 on ratkaistu, mukaan lukien apo-rakenne, jossa ei ole alustan , rakenne, jolla on peptidi, joka sisältää asetyyli- lysiini sen luonnollisen substraatin asetyyli-CoA-syntetaasin 2 , reaktiovälituote rakenne loukkuun tioasetyyli peptidin ja rakenne, jossa on detioasetyloitu peptidisidos. Nämä rakenteet osoittavat kahden reaktioon tarvittavan substraatin, asetyloidun substraattipeptidin ja NAD +: n aiheuttamat konformaatiomuutokset . Lisäksi sitoutumistutkimus isotermisellä titrauskalorimetrialla viittaa siihen, että asetyloitu peptidi on ensimmäinen substraatti, joka sitoutuu SIRT3: een ennen NAD +: ta .
Toiminto
Mitokondrio
Kolme sirtuiinia, SIRT3, SIRT4 ja SIRT5 , sijaitsevat mitokondrioissa, ja ne ovat osallistuneet aineenvaihduntaprosessien säätelyyn. Endogeeninen SIRT3 on liukoinen proteiini, joka sijaitsee mitokondrioiden matriisissa. SIRT3 : n yliekspressio viljellyissä soluissa lisää hengitystä ja vähentää reaktiivisten happilajien tuotantoa. Paasto lisää SIRT3: n ilmentymistä valkoisessa ja ruskeassa rasvakudoksessa (WAT ja BAT, vastaavasti) ja SIRT3 : n yliekspressio ruskeissa HIB1B-rasvasoluissa lisää PGC-1α: n ja UCP1: n ilmentymistä , mikä viittaa SIRT3: n rooliin adaptiivisessa termogeneesin parhaassa käytettävissä olevassa tekniikassa. BAT on erilainen kuin WAT, koska se sisältää suuria määriä mitokondrioita ja on tärkeä jyrsijöiden termogeneesin kannalta. BAT: n termogeneesiä välittää irrotettava proteiini 1 (UCP1), joka aiheuttaa protonivuodon ja tuottaa siten lämpöä ATP: n sijasta. Mekanistinen tietoa siitä, miten SIRT3 vaikuttaa lämmöntuotanto BAT puuttuu ja onko SIRT3 vaikuttaa UCP1 toiminta suoraan ei tunneta.
Sen lisäksi, että sirtuiinit hallitsevat aineenvaihduntaa transkription tasolla, ne ohjaavat myös suoraan metabolisten entsyymien toimintaa. In Salmonella enterica , bakteeri Sirtuin Cobb säätelee entsyymin aktiivisuus asetyyli-koentsyymi A ( asetyyli-CoA ) syntetaasi . Kuten edellä mainittiin, asetyyli-CoA-syntetaasin ortologeja on nisäkkäiden sytoplasmassa (AceCS1) ja mitokondrioissa (AceCS2). Sirtuiinideasetylaasi SIRT3: n läsnäolo mitokondrioiden matriisissa viittaa lysiiniasetiloitujen mitokondrioproteiinien olemassaoloon. Itse asiassa SIRT3 deasetyloi ja aktivoi nisäkkään mitokondrioiden asetyyli-coA-syntetaasin (AceCS2). Lisäksi SIRT3: n ja AceCS2: n havaitaan olevan monimutkaisia keskenään, mikä viittaa kriittiseen rooliin SIRT3: n AceCS2 -aktiivisuuden ohjaamisessa.
NMNAT2 -entsyymin aktivointi, joka katalysoi olennaisen vaiheen nikotiiniamidin adeniinidinukleotidin (NAD+) biosynteesireitillä SIRT3: lla, voi olla keino estää aksonin rappeutumista ja toimintahäiriöitä.
Ydin
Raportoidun mitokondrioiden toiminnan lisäksi jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että olemassa on hyvin pieni aktiivisen ydin SIRT3: n joukko. Tämän poolin kerrotaan koostuvan SIRT3: n pitkästä muodosta, ja sen on ehdotettu omaavan histonideasetylaasiaktiivisuutta . Havainto, että SIRT3: lla on ydinaktiivisuutta, tuli raportista, jonka mukaan SIRT3 suojaa sydänlihassoluja stressivälitteiseltä solukuolemalta ja että tämä vaikutus johtui ydintekijän Ku-70 deasetylaatiosta .
Lääketieteellinen merkitys
Ikääntyminen
SIRT3 -alleelien ja miesten pitkäikäisyyden välillä on vahva yhteys.
SIRT3: n aktivointi estää apoptoosia, joka johtaa ikään liittyvään silmänpohjan rappeutumiseen . SIRT3 aiheutti mitofagiaa , estäen solukuoleman ja siten sitä voitaisiin käyttää neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon .
Karsinogeneesi
On olemassa huomattava joukko julkaistua kirjallisuutta, joka viittaa vahvaan mekanistiseen yhteyteen mitokondrioiden toiminnan, ikääntymisen ja karsinogeneesin välillä. SIRT3 estää syöpiä, jotka ovat riippuvaisia glykolyysistä , mutta edistää syöpiä, jotka ovat riippuvaisia oksidatiivisesta fosforylaatiosta .
Sirt3 toimii mitokondrioiden tuumorisuppressoriproteiinina . Vaikka joidenkin todisteiden mukaan SIRT3 -aktiivisuus ohittaa virtsarakon karsinoomasolujen kasvun pysähtymisen säätelemällä p53: ta mitokondrioissa. Vaurioitunut ja poikkeava mitokondrioiden toiminta, samanlainen kuin geenimutaatiot, voi olla varhainen tapahtuma, joka johtaa lopulta syöpien kehittymiseen. Sirt3: n poistamiseksi geneettisesti muutetut hiiret kehittävät estrogeeni- ja progesteronireseptori (ER/PR) -positiivisia rintasyövän kasvaimia. Rintasyöpää sairastavien naisten kasvainnäytteissä SIRT3 -ilmentyminen väheni verrattuna normaaliin rintakudokseen. Siten Sirt3 knockout mallia voidaan käyttää tutkimaan ER / PR positiivinen rintasyöpäsolujen kehityksen.
Viitteet
Lue lisää
- Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, Covello G, Di Cianni F, Passarino G, Rose G, De Benedictis G (2007). "Kaksisuuntaisen promoottorin karakterisointi, joka on jaettu kahden ikääntymiseen liittyvän ihmisen geenin: SIRT3 ja PSMD13" välillä . Genomiikka . 89 (1): 143–50. doi : 10.1016/j.ygeno.2006.09.004 . PMID 17059877 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Kohti proteiinin mittakaavan karttaa ihmisen proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkostosta". Luonto . 437 (7062): 1173 - 78. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Yang YH, Chen YH, Zhang CY, Nimmakayalu MA, Ward DC, Weissman S (2001). "Kahden hiiren geenin kloonaus ja karakterisointi homologian kanssa hiiva Sir2 -geenille". Genomiikka . 69 (3): 355–69. doi : 10.1006/geno.2000.6360 . PMID 11056054 .
- Frye RA (2000). "Prokaryoottisten ja eukaryoottisten Sir2-kaltaisten proteiinien filogeeninen luokittelu". Biochem. Biophys. Res. Commun . 273 (2): 793–98. doi : 10.1006/bbrc.2000.3000 . PMID 10873683 .
- Frye RA (1999). "Viiden ihmisen cDNA: n karakterisointi hiivan SIR2-geenin kanssa: Sir2: n kaltaiset proteiinit (sirtuiinit) metaboloivat NAD: ää ja niillä voi olla proteiini-ADP-ribosyylitransferaasiaktiivisuutta". Biochem. Biophys. Res. Commun . 260 (1): 273–79. doi : 10.1006/bbrc.1999.0897 . PMID 10381378 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalisointi ja vähennys: kaksi tapaa helpottaa geenien löytämistä" . Genome Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .